إيبيليموماب

إيبيليموماب ، الذي يباع تحت الاسم التجاري يرفوي ، هو دواء من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة يعمل على تنشيط الجهاز المناعي عن طريق استهداف CTLA-4 ، وهو مستقبل بروتيني يعمل على تنظيم الجهاز المناعي.

تستطيع الخلايا اللمفاوية التائية السامة (CTLs) التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها. مع ذلك، توجد آلية تثبيطية تعيق هذا التدمير. ^{[ 7 ]} يعمل إيبيليموماب على تعطيل هذه الآلية التثبيطية، مما يعزز استجابة الجسم المناعية ضد الخلايا السرطانية. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء إيبيليموماب في مارس 2011 لعلاج سرطان الجلد ، وسرطان الخلايا الكلوية ، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان الخلايا الكبدية، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، وورم الظهارة المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب، وسرطان المريء. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} ويخضع حاليًا لتجارب سريرية لعلاج سرطان المثانة ^{[ 13 ]} وسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للهرمونات . ^{[ 14 ]}

طُوِّر مفهوم استخدام الأجسام المضادة لـ CTLA4 لعلاج السرطان لأول مرة على يد جيمس ب. أليسون، عندما كان مديرًا لمختبر أبحاث السرطان في جامعة كاليفورنيا، بيركلي . ^{[ 15 ] [ 16 ]} بدأت شركة ميداركس ، التي استحوذت عليها لاحقًا شركة بريستول-مايرز سكويب ، التطوير السريري للأجسام المضادة لـ CTLA4. مُنح أليسون جائزة لاسكر عام 2015 تقديرًا لجهوده في تطوير إيبيليموماب. ^{[ 17 ]} وفي وقت لاحق ، شارك أليسون في الفوز بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2018. ^{[ 18 ]}

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء إيبيليموماب في مارس 2011 لعلاج مرضى سرطان الجلد الميلانيني في مراحله المتأخرة، والذي انتشر أو لا يمكن استئصاله جراحيًا. ^{[ 7 ] [ 10 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} ثم وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أكتوبر 2015 كعلاج مساعد لمرضى المرحلة الثالثة . ^{[ 22 ]} وفي 1 فبراير 2012، وافقت وزارة الصحة الكندية على استخدام إيبيليموماب لعلاج سرطان الجلد الميلانيني غير القابل للاستئصال أو المنتشر لدى المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاجات الجهازية الأخرى أو لا يتحملونها في حالات المرض المتقدم. ^{[ 23 ]} وفي نوفمبر 2012، تم ترخيص إيبيليموماب في الاتحاد الأوروبي كعلاج من الخط الثاني لسرطان الجلد الميلانيني المنتشر. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

يُستخدم دواء نيفولوماب ، بالاشتراك مع إيبيليموماب، لعلاج الحالات التالية:

• سرطان الخلايا الكلوية المتقدم غير المعالج سابقًا ذو المخاطر المتوسطة أو السيئة ^{[ 5 ] [ 26 ]}

• الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فأكثر والذين يعانون من سرطان ^{القولون} والمستقيم النقيلي ذي عدم استقرار الميكروساتلايت العالي أو نقص إصلاح عدم التطابق والذي تفاقم بعد العلاج بالفلوروبيريميدين والأوكساليبلاتين والإيرينوتيكان . ^{[ 5 ] [} 27 ^]

• الأشخاص المصابون بسرطان الخلايا الكبدية الذين سبق علاجهم بالسورافينيب . ^{[ 5 ] [ 28 ]}

• يُعد هذا العلاج خطًا أوليًا لعلاج البالغين المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المنتشر (NSCLC) والذين تُظهر أورامهم تعبيرًا عن PD-L1 (≥1%) وفقًا لاختبار معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ^{[ 5 ] [ 29 ] [ 30 ]}

في أكتوبر 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام مزيج نيفولوماب وإيبيليموماب كعلاج أولي للبالغين المصابين بورم المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب الذي لا يمكن استئصاله جراحيًا. ^{[ 31 ]} يُعد هذا أول نظام دوائي يُعتمد لعلاج ورم المتوسطة منذ 16 عامًا، وثاني علاج جهازي معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لهذا المرض. ^{[ 31 ]}

في أبريل 2025، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام نيفولوماب مع إيبيليموماب لعلاج المرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فأكثر والمصابين بسرطان القولون والمستقيم غير القابل للاستئصال أو المنتشر ذي عدم استقرار الميكروساتلايت العالي أو نقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي. ^{[ 32 ]} كما حوّلت إدارة الغذاء والدواء الموافقة المعجلة إلى موافقة عادية لاستخدام نيفولوماب كعلاج وحيد للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فأكثر والمصابين بسرطان القولون والمستقيم المنتشر ذي عدم استقرار الميكروساتلايت العالي أو نقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، والذي تفاقم بعد العلاج بالفلوروبيريميدين والأوكساليبلاتين والإيرينوتيكان. ^{[ 32 ]}

من أبرز عيوب علاج إيبيليموماب ارتباطه بآثار جانبية مناعية خطيرة، قد تكون مميتة، نتيجة لتنشيط وتكاثر الخلايا التائية ، والتي تحدث لدى 10% إلى 20% من المرضى. ^{[ 33 ]} تشمل الآثار الجانبية الخطيرة ألم المعدة، والانتفاخ، والإمساك، والإسهال، والحمى، وصعوبة التنفس، ومشاكل التبول. وتُزوّد ​​"استراتيجية تقييم المخاطر وتخفيفها" الأطباء بمعلومات حول المخاطر المحتملة. ^{[ 21 ] [ 34 ]}

تتراوح نسبة الإصابة بالتهاب القولون الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية بين 5.7% و 9.1% لدى الأفراد الذين عولجوا بدواء إيبيليموماب . ^{[ 35 ]}

لوحظت حالات فردية من الاضطرابات العصبية الشديدة بعد استخدام إيبيليموماب، بما في ذلك اعتلال الأعصاب الالتهابي الحاد المزيل للميالين والشلل الحركي الصاعد ، والوهن العضلي الوبيل . ^{[ 36 ]}

قد يؤدي الجمع بين إيبيليموماب وليفلونوميد أو فيمورافينيب إلى زيادة سمية الكبد . ^{[ 5 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

تستطيع الخلايا اللمفاوية التائية التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها. إلا أن آلية تثبيطية تعيق هذا التدمير. يعمل دواء إيبيليموماب على تعطيل هذه الآلية التثبيطية، مما يسمح للخلايا اللمفاوية بمواصلة تدمير الخلايا السرطانية. ^{[ 8 ]}

تُنتج الخلايا السرطانية مستضداتٍ يستخدمها الجهاز المناعي للتعرف عليها. تتعرف الخلايا المتغصنة على هذه المستضدات ، ثم تعرضها على الخلايا اللمفاوية التائية السامة (CTLs) في العقد اللمفاوية . تتعرف الخلايا اللمفاوية التائية السامة على الخلايا السرطانية من خلال هذه المستضدات، فتدمرها. ومع ذلك، تُقدم الخلايا المتغصنة، إلى جانب المستضدات، إشارةً مثبطة. ترتبط هذه الإشارة بمستقبلٍ على سطح الخلايا اللمفاوية التائية السامة، وهو المستضد 4 المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة ( CTLA-4 )، مما يُوقف التفاعل السام للخلايا. وهذا يسمح للخلايا السرطانية بالبقاء. ^{[ 8 ]}

يرتبط إيبيليموماب بـ CTLA-4، مما يمنع الإشارة المثبطة، ويسمح للخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) بتدمير الخلايا السرطانية. ^{[ 8 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} في عام 2014، أشارت دراسة إلى أن هذا الجسم المضاد يعمل عن طريق تمكين الخلايا التائية لدى المرضى من استهداف مجموعة أكبر من المستضدات، بدلاً من زيادة عدد الخلايا التي تهاجم مستضداً واحداً. ^{[ 46 ]}

يبلغ نصف عمر التخلص من إيبيليموماب حوالي 15  يومًا. ^{[ 5 ]}

بعد استنساخ جين CTLA-4 في الفئران عام 1987، ^{[ 47 ]} لوحظ سريعًا وجوده في البشر وتشابهه مع CD28 . ^{[ 48 ]} كان CD28 آنذاك جزيئًا مُحفزًا للخلايا التائية، تم تحديده حديثًا، وهو مهم لتنشيط الخلايا التائية. [49] وقد ابتكر أليسون وكروميل ^{تقنية حجب CTLA} - 4 ، التي أدت إلى ظهور إيبيليموماب، بالتزامن مع دراسة دور CTLA-4 المثبط لتنشيط الخلايا التائية. ^{[ 50 ]} تمكنا من إثبات أن إشارات CTLA-4 في الخلايا التائية تثبط استجاباتها. ^{[ 51 ]} ثم حقنوا أجسامًا مضادة سليمة، وأثبتوا أن حجب CTLA-4 يعزز استجابات الخلايا التائية في الفئران التي تستجيب للقاحات والمستضدات الفائقة . ^{[ 52 ]} كلف أليسون ليتش، وهو باحث ما بعد الدكتوراه حديث العهد، بتطبيق هذه النتائج على نماذج الأورام. أظهرت الفئران المعالجة بالأجسام المضادة نموًا أقل بكثير للسرطان مقارنةً بالفئران الضابطة. ^{[ 15 ]}

درس كل من بلوستون ولينسلي بشكل منفصل أوجه التشابه بين CD28 وCTLA-4. ونشر مختبر بلوستون دراسات، إحداها بالاشتراك مع كروميل وأليسون، حول دراسات مخبرية لوظيفة CTLA-4. ^{[ 53 ] [ 54 ]} وبالتعاون مع مارك جينكينز، تمكنوا من رصد تأثيرات الأجسام المضادة لـCTLA-4 في الجسم الحي في سياق التحصين، ^{[ 55 ]} لكنهم لم يطبقوا ذلك بفعالية على بيولوجيا الأورام. وكان لينسلي وزملاؤه قد طوروا أجسامًا مضادة ضد CTLA-4 قبل ثلاث سنوات من كروميل/أليسون أو والوناس/بلوستون. وخلصوا إلى أن الجزيء يعمل بشكل مشابه لـCD28 وأنه "محفز مساعد إيجابي". ^{[ 56 ]} ويبدو أنهم لم يسعوا إلى استهداف CTLA-4 للأورام، على الرغم من أن شركة BMS حصلت على ترخيص براءة اختراع أليسون/ليتش/كروميل من خلال استحواذها على شركة Medarex والجسم المضاد المؤنسن بالكامل MDX010، الذي أصبح فيما بعد إيبيليموماب.

• "إيبيليموماب" . قاموس أدوية المعهد الوطني للسرطان . المعهد الوطني للسرطان.
• "إيبيليموماب" . المعهد الوطني للسرطان . 21 أبريل 2011.