متلازمة كالمان

متلازمة كالمان ( KS ) هي اضطراب وراثي يمنع الشخص من بدء البلوغ أو إكماله بشكل كامل . تُصنف متلازمة كالمان ضمن مجموعة من الحالات تُعرف باسم قصور الغدد التناسلية الثانوي . ^{[ 1 ]} ولتمييزها عن الأشكال الأخرى لقصور الغدد التناسلية الثانوي، تتميز متلازمة كالمان بفقدان حاسة الشم كليًا (انعدام الشم) أو ضعفها . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} في حال عدم علاجها، يعاني المصابون من ضعف في الخصائص الجنسية الثانوية ، وظهور علامات قصور الغدد التناسلية ، والعقم في أغلب الأحيان ، وزيادة خطر الإصابة بهشاشة العظام . ^{[ 2 ]} كما قد تظهر مجموعة من الأعراض الجسدية الأخرى التي تؤثر على الوجه واليدين والجهاز الهيكلي. ^{[ 3 ]}

سبب

يكمن السبب الرئيسي في خلل هجرة الخلايا العصبية المُفرزة لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) من الصفيحة الشمية إلى منطقة ما تحت المهاد، مما يؤدي إلى نقص خلقي في هرمون GnRH . وينتج عن ذلك مشاكل في حاسة الشم، مثل فقدان حاسة الشم، وعيوب بصرية كعمى الألوان، واضطرابات في منطقة ما تحت المهاد مرتبطة بانخفاض مستويات الهرمون اللوتيني (LH)، مما يؤثر على هرمون التستوستيرون لدى الذكور أو ^هرموني^{الإستروجين} والبروجسترون ^لدى الإناث. ويتم التشخيص عادةً خلال سنوات المراهقة عندما لا تبدأ مرحلة البلوغ ^. [ ⁴^]

متلازمة كالمان ناتجة عن طفرات في عدة جينات تشارك في نمو منطقة ما تحت المهاد والبصلات الشمية، بما في ذلك KAL1 و FGFR1 و FGF8 و PROKR2 و PROK2 . تُعطّل هذه الطفرات هجرة الخلايا العصبية المنتجة لهرمون GnRH من الصفيحة الشمية إلى منطقة ما تحت المهاد خلال التطور الجنيني. ^{[ 5 ]}

علم الأوبئة

يُشخَّص هذا المرض لدى الذكور أكثر من الإناث. ^{[ 6 ]} وقد أظهرت دراسة أجريت عام 2011 على السكان الفنلنديين أن معدل الإصابة يُقدَّر بحالة واحدة لكل 48,000 شخص إجمالاً، مع حالة واحدة لكل 30,000 للذكور وحالة واحدة لكل 125,000 للإناث. ^{[ 7 ]}

لا يزال علم أوبئة متلازمة كالمان غير مفهوم بشكل كامل. تشمل الدراسات الفردية تقريرًا صدر عام 1986 استعرض السجلات الطبية في الجيش السرديني، ووجد أن معدل انتشارها هو حالة واحدة لكل 86000 رجل. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

يحدث متلازمة كالمان لدى الذكور بمعدل يزيد أربع مرات تقريبًا عن الإناث، ولكنها أكثر شيوعًا بين الذكور بمقدار 2.5 مرة فقط في الحالات العائلية. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

يصعب عادةً التمييز بين متلازمة كالمان/قصور الغدد التناسلية الثانوي وبين تأخر البلوغ الطبيعي . مع ذلك، إذا لم يبدأ البلوغ عند بلوغ الفتيات سن 14 عامًا أو الفتيان سن 15 عامًا، وظهرت واحدة أو أكثر من الأعراض غير التناسلية المذكورة أدناه، فقد يُنصح باستشارة طبيب متخصص في الغدد الصماء التناسلية . ^{[ 10 ]}^{[ 2 ]}^{[ 6 ]}

يمكن تقسيم خصائص متلازمة كلاينفلتر وغيرها من أشكال فرط التنسج الصبغيّ إلى فئتين مختلفتين: "التناسليّة" و"غير التناسليّة". ^{[ 4 ]}^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}^{[ 3 ]}

الخصائص التناسلية

عدم بدء البلوغ أو عدم اكتماله بشكل كامل ^{[ 2 ]}
عدم نمو الخصيتين عند الرجال (الحجم <4 مل، في حين أن النطاق الطبيعي يتراوح بين 12-25 مل) ^{[ 2 ]}
انقطاع الطمث الأولي عند النساء ^{[ 6 ]}
خصائص جنسية ثانوية غير محددة بشكل جيد ^{[ 3 ]}
صغر القضيب في حالات الذكور ^{[ 2 ]}
في الذكور، الخصية المعلقة (عدم نزول الخصيتين) عند الولادة. ^{[ 2 ]}
انخفاض مستويات الهرمونات التناسلية LH و FSH ^{[ 3 ]}
قصور الغدد التناسلية بسبب انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون عند الرجال أو هرمون الإستروجين / البروجسترون عند النساء ^{[ 3 ]}
العقم ^{[ 2 ]}

الخصائص غير التناسلية

فقدان حاسة الشم كليًا ( انعدام الشم ) أو ضعفها بشكل ملحوظ (نقص الشم). هذه هي السمة المميزة لمتلازمة كالمان؛ ولا تُلاحظ في حالات نقص حاسة الشم الأخرى. حوالي 50% من حالات نقص حاسة الشم تُصاحبها فقدان الشم، ويمكن تسميتها بمتلازمة كالمان. ^{[ 3 ]}
شق الحنك ، أو شق الشفة، أو غيرها من العيوب القحفية الوجهية في منتصف الوجه ^{[ 4 ]}
ضعف السمع العصبي ^{[ 3 ]}
غياب إحدى الكليتين (انعدام الكلية أحادي الجانب) ^{[ 3 ]}
العيوب الهيكلية بما في ذلك انشقاق اليد/القدم ( انشقاق الأصابع )، أو قصر الإصبع الأوسط (عظم المشط) ^{[ 3 ]} أو الجنف ^{[ 14 ]}
التزامن الحركي اليدوي (حركات اليد المرآوية) ^{[ 3 ]}
فقدان الأسنان (نقص الأسنان) ^{[ 3 ]}
ضعف التوازن أو التنسيق بسبب الرنح الدماغي . ^{[ 6 ]}
عيوب العين مثل الكولوبوما أو تدلي الجفن ^{[ 11 ]}
زيادة حالات عمى الألوان ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

تحدد الطبيعة الجينية الدقيقة لكل حالة من حالات متلازمة كلاينفلتر/هيدروغلوتين أيًّا من الأعراض غير التناسلية التي ستظهر، إن وُجدت. كما تختلف شدة الأعراض من حالة لأخرى، حتى أن أفراد العائلة الواحدة قد لا يُظهرون نفس نطاق الأعراض أو شدتها. ^{[ 3 ]}^{[ 6 ]}

غالبًا ما يكون متلازمة كلاينفلتر/قصور الغدد التناسلية موجودًا منذ الولادة، ولكن توجد أيضًا حالات تظهر في مرحلة البلوغ لدى كل من الذكور والإناث. في هذه الحالات، يعمل محور الغدة النخامية-الوطائية-التناسلية (محور HPG) بشكل طبيعي عند الولادة وحتى مرحلة البلوغ، مما يؤدي إلى بلوغ طبيعي ووظيفة تناسلية طبيعية. بعد ذلك، إما أن يتعطل محور HPG تمامًا أو ينخفض إفراز هرمون GnRH لديه إلى مستوى منخفض جدًا في مرحلة البلوغ دون سبب واضح (مثل ورم في الغدة النخامية). سيؤدي هذا إلى انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون أو الإستروجين والعقم. ^{[ 14 ]}^{[ 17 ]}

يُلاحظ انقطاع الطمث الوظيفي الناتج عن خلل في منطقة ما تحت المهاد لدى الإناث حيث يتم تثبيط محور الغدة النخامية-الغدد التناسلية استجابةً للإجهاد البدني أو النفسي أو سوء التغذية، ولكنه قابل للعكس بإزالة عامل الإجهاد. ^{[ 2 ]}

يبدو أن بعض حالات متلازمة كلاينفلتر/قصور الغدد التناسلية الثانوي تتعافى خلال مرحلة البلوغ، حيث يستعيد محور الغدة النخامية-الغدد التناسلية وظيفته الطبيعية، وتعود مستويات هرمونات GnRH وLH وFSH إلى مستوياتها الطبيعية. يحدث هذا في ما يُقدّر بنسبة 10-22% من الأشخاص، وخاصةً في حالات قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية (CHH) مع حاسة شم طبيعية ، وليس في حالات متلازمة كلاينفلتر، ويُلاحظ فقط لدى الأشخاص الذين خضعوا لنوع من العلاج التعويضي بالتستوستيرون. عادةً ما يتم اكتشافه فقط عند زيادة حجم الخصيتين أثناء العلاج بالتستوستيرون وحده، ثم تعود مستويات التستوستيرون إلى طبيعتها عند إيقاف العلاج. نادرًا ما يحدث هذا النوع من متلازمة كلاينفلتر/قصور الغدد التناسلية الثانوي لدى الذكور الذين لديهم تاريخ من الخصيتين غير النازلتين. ^{[ 6 ]}^{[ 4 ]}

يولد الأفراد المصابون بمتلازمة كلاينفلتر وغيرها من أشكال قصور الغدد التناسلية الخلقي عادةً بتمايز جنسي طبيعي؛ أي أنهم ذكور أو إناث من الناحية الجسدية. ويعود ذلك إلى هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) الذي تُنتجه المشيمة في الفترة ما بين الأسبوعين الثاني عشر والعشرين من الحمل ، والذي لا يتأثر عادةً بالإصابة بمتلازمة كلاينفلتر أو قصور الغدد التناسلية الخلقي. ^{[ 18 ]}

يفتقر المصابون بمتلازمة كلاينفلتر/قصور الغدد التناسلية إلى الارتفاع المفاجئ في مستويات هرمونات GnRH وLH وFSH الذي يحدث عادةً بين الولادة وستة أشهر من العمر، والمعروف باسم البلوغ المصغر . يُعد هذا الارتفاع بالغ الأهمية لدى الرضع الذكور، إذ يُساعد على نزول الخصيتين إلى كيس الصفن. أما لدى الأطفال غير المصابين بمتلازمة كلاينفلتر/قصور الغدد التناسلية، فيُؤدي هذا الارتفاع إلى ظهور مستويات قابلة للكشف من هرمون التستوستيرون لدى الذكور، وهرموني الإستروجين والبروجسترون لدى الإناث. يُمكن أحيانًا استخدام غياب هذا الارتفاع كأداة تشخيصية في حال الاشتباه بمتلازمة كلاينفلتر/قصور الغدد التناسلية لدى حديثي الولادة الذكور، ولكنه عادةً لا يكون كافيًا لتشخيص المرض لدى الإناث. ^{[ 4 ]}

هشاشة العظام

من الآثار الجانبية المحتملة لمتلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون النمو الخلقي زيادة خطر الإصابة بهشاشة العظام الثانوية أو نقص كثافة العظام . يُعد هرمون الإستروجين (لدى الإناث) أو هرمون التستوستيرون (لدى الذكور) ضروريًا للحفاظ على كثافة العظام . ^{[ 19 ]} يمكن أن يؤدي نقص أيٍّ من هذين الهرمونين إلى زيادة معدل ارتشاف العظام ، وفي الوقت نفسه إبطاء معدل تكوينها . بشكل عام، قد يؤدي ذلك إلى عظام ضعيفة وهشة، أكثر عرضة للكسر.

حتى انخفاض مستويات هرمون الإستروجين أو التستوستيرون لفترة قصيرة، كما هو الحال في حالات تأخر تشخيص متلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون التستوستيرون الخلقي، قد يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بهشاشة العظام، ولكن عوامل خطر أخرى (مثل التدخين) تلعب دورًا أيضًا، لذا يختلف خطر الإصابة من شخص لآخر. يُنصح بإجراء فحوصات كثافة العظام لمراقبة كثافة المعادن في العظام. ^{[ 14 ]}

يُعرف فحص كثافة العظام بفحص امتصاص الأشعة السينية ثنائي الطاقة (DEXA أو فحص DXA). وهو فحص بسيط، يستغرق أقل من 15 دقيقة. يتضمن التقاط صورة أشعة سينية متخصصة للعمود الفقري والوركين، وقياس كثافة المعادن في العظام، ومقارنة النتيجة بالقيمة المتوسطة لشخص بالغ شاب سليم من عامة السكان. ^{[ 20 ]}

يُعدّ مستوى الكالسيوم الكافي ، وربما الأهم من ذلك، مستوى فيتامين د ، ضروريين لصحة كثافة العظام. يخضع بعض المصابين بمتلازمة كلاينفلتر/نقص تنسج الغضروف الخلقي لفحص مستويات الكالسيوم لديهم، وقد يُوصف لهم أقراص أو حقن إضافية من فيتامين د لمحاولة منع تفاقم الحالة. يخضع دور فيتامين د في الصحة العامة لدراسة دقيقة في الوقت الحالي، حيث يدّعي بعض الباحثين أن نقص فيتامين د شائع في العديد من المجتمعات ويمكن ربطه بأمراض أخرى. ^{[ 21 ]}

قد يصف الطبيب لبعض الأشخاص المصابين بهشاشة العظام الشديدة البايفوسفونات للحفاظ على كتلة العظام، بالإضافة إلى العلاج بالهرمونات البديلة. ^{[ 22 ]}

علم الوراثة

حتى الآن، تم ربط ما لا يقل عن 25 جينًا مختلفًا بالتسبب في متلازمة كالمان أو أشكال أخرى من قصور الغدد التناسلية الثانوي، وذلك من خلال خلل في إنتاج أو نشاط هرمون GnRH (37). وتشمل هذه الجينات جميع أنماط الوراثة ، ولم يُثبت وجود خلل جيني واحد مشترك بين جميع الحالات، مما يجعل الاختبارات الجينية والتنبؤ بالوراثة أمرًا صعبًا. ^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}

لا يزال عدد الجينات المعروفة بتسببها في حالات متلازمة كالمان/نقص تنسج القلب الخلقي في ازدياد. ^{[ 13 ]} إضافةً إلى ذلك، يُعتقد أن بعض حالات متلازمة كالمان/نقص تنسج القلب الخلقي ناتجة عن خللين جينيين منفصلين يحدثان في الوقت نفسه. ^{[ 6 ]}

قد ترتبط عيوب جينية فردية بأعراض محددة، مما يساعد في تحديد الجينات التي يجب فحصها. ^{[ 6 ]}^{[ 3 ]} ما بين 35 و45% من حالات متلازمة كلاينفلتر/نقص تنسج القلب الخلقي لها سبب وراثي غير معروف. ^{[ 25 ]}

كان خلل جين ANOS1 (المعروف سابقًا باسم KAL-1) أول خلل تم اكتشافه، وهو الأكثر شيوعًا في الفحوصات. يُسبب هذا الخلل الشكل المرتبط بالكروموسوم X من متلازمة كالمان، ويرتبط بأعراض إضافية تشمل فقدان حاسة الشم ، وتزامن حركي ثنائي اليدين ، وانعدام الكلية . يُعتقد أن هذا الخلل مسؤول عن ما بين 5 و10% من جميع حالات متلازمة كالمان/نقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي. ^{[ 6 ]}^{[ 3 ]}

الفيزيولوجيا المرضية

السبب الرئيسي لمتلازمة كالمان أو غيرها من أشكال قصور الغدد التناسلية الثانوي هو خلل في عمل هرمون GnRH الذي يُفرز من منطقة ما تحت المهاد . وقد شاع استخدام مصطلح نقص GnRH المعزول (IGD) لوصف هذه المجموعة من الحالات، إذ يُسلط الضوء على السبب الرئيسي لها، ويُميزها عن حالات أخرى مثل متلازمة كلاينفلتر أو متلازمة تيرنر ، التي تشترك معها في بعض الأعراض، ولكنها تختلف في أسبابها. ^{[ 26 ]} يُشير مصطلح قصور الغدد التناسلية إلى انخفاض مستوى الهرمونات الجنسية في الدم ؛ التستوستيرون لدى الذكور، والإستروجين والبروجسترون لدى الإناث. ويمكن أن يحدث قصور الغدد التناسلية عبر عدد من الآليات المختلفة. ويرتبط استخدام مصطلح "الثانوي" بحقيقة أن قصور الغدد التناسلية الموجود في قصور الغدد التناسلية الثانوي (HH) ينتج عن خلل في إنتاج هرمونات الغدد التناسلية التي تُفرزها الغدة النخامية الأمامية عادةً ، والمعروفة باسم الهرمون اللوتيني (LH) والهرمون المنبه للجريب (FSH). ^[¹³^]^[²⁵^] قد يعود قصور نشاط هرمون GnRH إلى غياب الخلايا العصبية المُفرزة له في منطقة ما تحت المهاد. ويمكن أن يحدث قصور الغدد التناسلية كحالة معزولة تتأثر فيها فقط مستويات هرموني LH وFSH، أو قد يحدث في حالات قصور الغدة النخامية المُجتمعة.

خلال الأسابيع العشرة الأولى من التطور الجنيني الطبيعي، تهاجر الخلايا العصبية المُفرزة لهرمون GnRH من منشئها الأصلي في منطقة الأنف لتصل إلى منطقة ما تحت المهاد. تنشأ هذه الخلايا في منطقة من الرأس النامي تُسمى الصفيحة الشمية ، والتي ستُكوّن الظهارة الشمية؛ ثم تمر عبر الصفيحة الغربالية ، برفقة ألياف الأعصاب الشمية، إلى الدماغ الأمامي . ومن هناك، تهاجر إلى ما سيُصبح منطقة ما تحت المهاد. أي خلل في نمو ألياف العصب الشمي سيمنع تقدم الخلايا العصبية المُفرزة لهرمون GnRH نحو الدماغ. ^{[ 27 ]}

تشخبص

يعتمد تشخيص متلازمة كالمان على التقييم السريري، وفحوصات الغدد الصماء، والتحليل الجيني. تُظهر مستويات الهرمونات عادةً انخفاضًا في مستويات الهرمونات الجنسية والهرمونات التناسلية. ^{[ 28 ]} يُعد تشخيص متلازمة كالمان وغيرها من أشكال قصور الغدد التناسلية الخلقي معقدًا نظرًا لصعوبة التمييز بين تأخر البلوغ الطبيعي وحالة متلازمة كالمان/قصور الغدد التناسلية الخلقي. ^{[ 29 ]}^{[ 12 ]}^{[ 30 ]} غالبًا ما يكون التشخيص استبعاديًا، ويُكتشف أثناء تقييم تأخر البلوغ . ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}

في الذكور، يُمكن أن يُساعد استخدام مستويات التستوستيرون المناسبة للعمر في التمييز بين حالة متلازمة كلاينفلتر/قصور الغدد التناسلية الخلقي وحالة تأخر البلوغ. إذا لم تظهر علامات البلوغ، وخاصةً عدم نمو الخصيتين، فقد يكون من المناسب مراجعة طبيب متخصص في الغدد الصماء التناسلية. إذا لم تظهر علامات البلوغ بحلول سن 16 عامًا، فيجب إحالة الشخص إلى طبيب متخصص في الغدد الصماء. ^{[ 34 ]} يُمكن أحيانًا تشخيص متلازمة كلاينفلتر/قصور الغدد التناسلية الخلقي بعد الولادة قبل سن 6 أشهر، حيث يغيب الارتفاع الهرموني الطبيعي بعد الولادة للهرمونات التناسلية، بالإضافة إلى التستوستيرون أو الإستروجين، لدى الأطفال المصابين بهذه المتلازمة. يُمكن استخدام هذا النقص في الهرمونات القابلة للكشف في الدم كمؤشر تشخيصي، خاصةً لدى الرضع الذكور. ^{[ 35 ]}

في الإناث، قد يتأخر التشخيص أحيانًا أكثر، حيث يجب عادةً التحقق من الأسباب الأخرى لانقطاع الطمث أولاً قبل النظر في حالة متلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون النمو الخلقي. ^{[ 36 ]}

يتضمن تشخيص متلازمة كالمان/فرط تنسج الغدة الكظرية الخلقي مجموعة من الاختبارات السريرية والكيميائية الحيوية والإشعاعية لاستبعاد الحالات الأخرى التي يمكن أن تسبب أعراضًا مماثلة.

الاختبارات السريرية

مقارنة الطول بمخططات النمو القياسية
تحديد مرحلة تانر للتطور الجنسي. (عادةً ما يكون الذكور المصابون بمتلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون النمو في المرحلة الأولى أو الثانية مع ظهور الأعضاء التناسلية، والإناث في المرحلة الأولى مع نمو الثدي، وكلا الجنسين في المرحلة الثالثة مع نمو شعر العانة) ^{[ 3 ]}
فحص صغر القضيب والخصيتين المعلقة ( الخصية المعلقة ) عند الذكور
قياس حجم الخصيتين
فحص نمو الثدي وسن البلوغ عند الإناث
فحص حاسة الشم باستخدام لوحة الروائح أو اختبار تحديد الروائح بجامعة بنسلفانيا (UPSIT).
فحص ضعف السمع
فحص الأسنان المفقودة أو وجود شفة مشقوقة و/أو حنك مشقوق
فحص تصبغ الجلد والشعر
فحص حركات اليد المرآوية أو علامات التأخر في النمو العصبي ^{[ 4 ]}^{[ 3 ]}

الفحوصات المخبرية

اختبارات هرمونية صباحية مبكرة تشمل هرمون FSH ، وهرمون LH ، والتستوستيرون ، والإستروجين ، والبرولاكتين
اختبار تحفيز GnRH و/أو hCG لتحديد نشاط منطقة ما تحت المهاد والغدة النخامية
اختبار الحيوانات المنوية
اختبار وظائف الكبد ، ووظائف الكلى ، وعلامات الالتهاب
النمط النووي للتحقق من التشوهات الكروموسومية ^{[ 4 ]}^{[ 3 ]}

التصوير الطبي

إجراء تصوير بالأشعة السينية للمعصم لتحديد عمر العظام
التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ لاستبعاد أي تشوهات هيكلية في منطقة ما تحت المهاد أو الغدة النخامية وللتحقق من وجود البصلات الشمية
التصوير بالموجات فوق الصوتية للكليتين لاستبعاد انعدام الكلية أحادي الجانب
فحص كثافة العظام ( DXA ) للتحقق من هشاشة العظام أو نقص كثافة العظام ^{[ 4 ]}^{[ 3 ]}

علاج

عادةً ما يتطلب الأمر علاجًا مدى الحياة لكلا الجنسين. يُعد العلاج بالهرمونات البديلة (HRT) الشكل الرئيسي للعلاج، ويهدف إلى تعويض نقص هرمون التستوستيرون أو هرموني الإستروجين والبروجسترون. كما تتوفر علاجات متخصصة للخصوبة. ^{[ 12 ]} يُستخدم العلاج بالهرمونات البديلة لتحفيز ظهور الخصائص الجنسية الثانوية والحفاظ عليها، بالإضافة إلى الحفاظ على الخصوبة. ^{[ 37 ]} بالنسبة للذكور والإناث، يتمثل الهدف الأولي للعلاج في تطوير الخصائص الجنسية الثانوية التي تظهر عادةً في سن البلوغ. ^{[ 3 ]}^{[ 38 ]}^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}^{[ 39 ]} بمجرد تحقيق ذلك، يصبح العلاج بالهرمونات البديلة ضروريًا لكلا الجنسين للحفاظ على الوظيفة الجنسية، وصحة العظام، والرغبة الجنسية ، والصحة العامة. ^{[ 4 ]} بالنسبة للذكور، يُعد العلاج بتعويض هرمون التستوستيرون ضروريًا للحفاظ على كتلة العضلات الطبيعية. ^{[ 3 ]}

قد يتطلب الأمر أحيانًا علاجًا مبكرًا للرضع الذكور المشتبه بإصابتهم بمتلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون النمو الخلقي، وذلك لتصحيح الخصيتين المعلقة والقضيب الصغير ، إن وُجدا، باستخدام الجراحة أو العلاج بالجونادوتروبين أو ثنائي هيدروتستوستيرون . أما الإناث المصابات بهذه المتلازمة، فلا يحتجن عادةً إلى أي علاج قبل سن البلوغ. ولا توجد حاليًا علاجات لفقدان حاسة الشم، أو حركة اليدين المرآوية، أو غياب إحدى الكليتين. ^{[ 4 ]}

يتألف علاج كل من الذكور والإناث المصابين بمتلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون النمو عادةً من أحد الخيارات الثلاثة التي يمكن استخدامها للعلاج بالهرمونات البديلة و/أو علاج الخصوبة. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

العلاج الهرموني البديل (التستوستيرون أو الإستروجين والبروجسترون)
العلاج بالجونادوتروبين (أدوية تحاكي نشاط هرمون FSH و LH)
العلاج النبضي بهرمون GnRH

العلاج بالهرمونات البديلة

تختلف طريقة العلاج وجرعته باختلاف الشخص المُعالَج. عادةً ما يُجرى العلاج الأولي بجرعات أقل للمرضى الأصغر سنًا بهدف تطوير الخصائص الجنسية الثانوية قبل الوصول إلى جرعات البالغين. ^{[ 3 ]}

بالنسبة للرجال المصابين بمتلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون التستوستيرون الخلقي ، تشمل طرق إعطاء التستوستيرون: اللصقات اليومية، والجل اليومي، والكبسولات اليومية، والحقن تحت الجلد أو في العضل، أو الزرع كل ستة أشهر. تُستخدم تركيبات مختلفة من التستوستيرون لضمان تحقيق كلٍ من التأثيرات البنائية والهرمونية . ^[⁴^]^[¹²^] وقد طُوّرت طرق إعطاء التستوستيرون عن طريق الأنف، ولكن لم يُقيّم استخدامها رسميًا في علاج متلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون التستوستيرون الخلقي. ^[³^]

يمكن أيضاً استخدام العلاج بالجونادوتروبين، على شكل حقن موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG)، مع أو بدون استخدام FSH، لدى المرضى الذكور لتحفيز نمو الصفات الجنسية الثانوية إلى جانب إمكانية تحفيز الخصوبة. ^{[ 4 ]}

بالنسبة للإناث، يتضمن العلاج الهرموني البديل استخدام هرموني الإستروجين والبروجسترون. في البداية، يُستخدم الإستروجين على شكل أقراص أو جل لتعزيز نمو الثدي، ثم يُستخدم مزيج من الإستروجين والبروجسترون. ^{[ 4 ]}^{[ 3 ]} عادةً ما يكون البروجسترون الدوري ضروريًا للمساعدة في الحفاظ على ^صحة بطانة الرحم . [ ^{3 ]}

في الذكور، تتطلب مراقبة العلاج عادةً قياس مستوى هرمون التستوستيرون في الدم، وهرمون الإنهيبين ب ، والهيماتوكريت ، ومستضد البروستات النوعي (PSA). في حال استخدام الحقن، تُقاس أدنى مستويات الهرمونات لضمان الوصول إلى مستوى كافٍ من التستوستيرون طوال فترة الحقن. ^{[ 4 ]}

تتضمن المراقبة لدى الإناث عادةً قياس هرمون الإستروجين، والهرمون المنبه للجريب (FSH)، والهرمون اللوتيني (LH)، والإنهيبين ب، والهرمون المضاد للمولر (AMH). ^{[ 4 ]}

لا يُحفز العلاج الهرموني التعويضي التقليدي الخصوبة عادةً لدى الذكور أو الإناث، ولا يحدث نمو للخصيتين لدى الذكور. ويمكن أن يُساعد العلاج المبكر في سن المراهقة على تحسين الصحة النفسية للأشخاص المصابين بمتلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون النمو الخلقي. ^{[ 4 ]}

علاجات الخصوبة

يمكن استخدام العلاج بالجونادوتروبين لدى كل من المرضى الذكور والإناث لتحقيق الخصوبة لدى بعض الأشخاص. ^{[ 4 ]}^{[ 3 ]}

يمكن أيضاً استخدام العلاج النبضي بهرمون GnRH لتحفيز الخصوبة، وخاصة عند الإناث، ولكن استخدامه يقتصر على عدد قليل من مراكز العلاج المتخصصة. ^{[ 3 ]}

في الذكور المصابين بمتلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون النمو الخلقي، يعود العقم في المقام الأول إلى نقص إنتاج الحيوانات المنوية في الخصيتين . ويمكن تحفيز إنتاج الحيوانات المنوية إما باستخدام هرمون GnRH عبر مضخة حقن دقيقة، أو باستخدام حقن موجهات الغدد التناسلية ( hCG ، FSH، hMG ). ويختلف الوقت اللازم لتحقيق إنتاج كافٍ من الحيوانات المنوية للحمل الطبيعي من شخص لآخر. فإذا كانت الخصيتان صغيرتين جدًا قبل العلاج، وكان هناك تاريخ من الخصية المعلقة، فقد يستغرق الأمر وقتًا أطول لتحقيق إنتاج الحيوانات المنوية. في هذه الحالات، قد يلزم اللجوء إلى تقنيات الإنجاب المساعدة ، مثل استخراج الحيوانات المنوية من الخصية (TESE) و/أو الحقن المجهري للبويضة (ICSI). ^{[ 40 ]}

في الإناث المصابات بمتلازمة كلاينفلتر/نقص هرمون النمو الخلقي، يعود العقم في المقام الأول إلى عدم نضوج البويضات الموجودة في المبيضين . ويمكن تحفيز الإباضة إما عن طريق العلاج النبضي بهرمون GnRH أو بدلاً من ذلك عن طريق حقن الغونادوتروبين (hCG، FSH، hMG) التي تُعطى على فترات محددة لتحفيز نضوج البويضة وإطلاقها من أجل الحمل الطبيعي. ^{[ 40 ]}

التكهن

وقد تم الإبلاغ عن تحسن الأعراض في ما بين 10% و22% من الحالات. ^{[ 41 ]}^{[ 3 ]}

لوحظت حالات انعكاس في كل من متلازمة كلاينفلتر ونقص حاسة الشم الخلقي الطبيعي، ولكنها تبدو أقل شيوعًا في حالات متلازمة كلاينفلتر (حيث تتأثر حاسة الشم أيضًا). ولا يكون الانعكاس دائمًا، ولم تُفهم الأسباب الجينية الدقيقة بشكل كامل بعد. ^{[ 42 ]}

تاريخ

وُصفت متلازمة كالمان لأول مرة بهذا الاسم في ورقة بحثية نُشرت عام 1944 بقلم فرانز جوزيف كالمان ، عالم الوراثة الألماني الأمريكي . ^[⁴³^]^[⁴⁴^] وكان الطبيب الإسباني أوريليانو مايستري دي سان خوان قد لاحظ العلاقة بين فقدان حاسة الشم وقصور الغدد التناسلية عام 1856، ^[⁴⁵^]^[¹¹^] حيث وصف حالة رجل يبلغ من العمر 40 عامًا، أظهر تشريح جثته غياب البصلتين الشميتين، وعدم اكتمال نمو الخصيتين، وصغر حجم القضيب، وانعدام شعر العانة. ^[⁴⁴^]

أشار تقرير حالة نُشر عام ١٩٦١ من قِبل عالم الأمراض النمساوي ريتشارد لاديسلاوس هيشل ^{[ ٤٤ ]} إلى وجود ارتباط بين قصور الغدد التناسلية لدى الذكور (بما في ذلك عدم تذكير الحنجرة، ^{[ ٤٦ ]} وقلة شعر الجسم والعانة ^{[ ٤٤ ]} ) والغياب التشريحي للأعصاب الشمية والبصلة الشمية والسبيل الشمي. وقد استشهد ريتشارد فون كرافت-إيبينغ بهذه الحالة لاحقًا في كتابه الرائد " الاعتلال النفسي الجنسي" أثناء مناقشة دور حاسة الشم في فسيولوجيا الاستجابة الجنسية: ^{[ ٤٦ ]}

تُعدّ الحالة التي ذكرها هيشل [...] حالةً لافتةً للنظر، حيث ترافق غياب الفصين الشميين مع نموّ غير مكتمل للأعضاء التناسلية. كانت هذه الحالة لرجل يبلغ من العمر 45 عامًا، مكتمل النموّ من جميع النواحي، باستثناء الخصيتين اللتين لم تكونا أكبر من حبة الفاصولياء ولم تحتويا على قنوات منوية، والحنجرة التي بدت ذات أبعاد أنثوية. كان كل أثر للأعصاب الشمية غائبًا، كما غاب المثلث الشمي والأخدود الموجود على السطح السفلي للفصوص الأمامية. كانت ثقوب الصفيحة الغربالية موجودة بشكل متفرق، ومغطاة بنتوءات من الأم الجافية عديمة الأعصاب بدلًا من الأعصاب. كما لوحظ غياب الأعصاب في الغشاء المخاطي للأنف.

— ريتشارد فون كرافت إيبينج ، تشارلز جيلبرت تشادوك (مترجم)، الاعتلال النفسي الجنسي

في عام 1914، أجرى فرانز وايدنرايش عمليات تشريح لجثث 10 أشخاص كانوا يعانون من فقدان حاسة الشم، وكشف عن قصور الغدد التناسلية لدى ثلاثة منهم، وافترض وجود ارتباط متلازمي. ^{[ 44 ]}

سُميت المتلازمة نسبةً إلى فرانز جوزيف كالمان ، عالم الوراثة الألماني الأمريكي ، الذي وصف، مع زملائه، ثلاث مجموعات عائلية مصابة بالمتلازمة في بحث نُشر عام ١٩٤٤، مؤكدًا بذلك وجود أساس وراثي للمتلازمة. كما أظهرت الحالات التي وصفها كالمان وزملاؤه عمى الألوان، بالإضافة إلى إعاقة ذهنية لدى بعضهم. ^[^٤٣^]^[^٤٤^]

في عام 1954، أبلغ دي مورسييه وغوتييه عن الغياب الجزئي أو الكامل للبصلة الشمية في أدمغة الرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية، ^{[ 47 ]}^{[ 11 ]} مما يثبت أن فقدان حاسة الشم ناتج عن عدم تكوّن البصلة الشمية. ^{[ 44 ]}

مصطلحات

تختلف المصطلحات المستخدمة عند وصف حالات فرط تنسج الظهارة الشعرية، ويمكن أن تشمل ما يلي:

نقص هرمون GnRH
قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية (CHH) ^{[ 48 ]}
قصور الغدد التناسلية مجهول السبب/ المعزول (IHH)
قصور الغدد التناسلية ناقصة الهرمونات مع حاسة شم طبيعية (nHH)
قصور الغدد التناسلية تحت المهاد
متلازمة الشم التناسلي

بحث

الكيسبيبتين بروتين ينظم إفراز هرمون GnRH من منطقة ما تحت المهاد، والذي بدوره ينظم إفراز هرمون LH، وبدرجة أقل، هرمون FSH من الغدة النخامية الأمامية. من المعروف أن الكيسبيبتين ومستقبله المرتبط به KISS1R يشاركان في تنظيم البلوغ. وقد أظهرت الدراسات إمكانية استخدام الكيسبيبتين في تشخيص وعلاج بعض حالات متلازمة كالمان وقصور الغدة النخامية الخلقي. ^{[ 49 ]}^{[ 50 ]}

مراجع

↑ انظر اختلافات التهجئة الإنجليزية

↑ يونغ، ج. (1 أغسطس 1999). "الهرمون المضاد للمولر لدى مرضى قصور الغدد التناسلية الثانوي" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 84 (8): 2696-2699 . doi : 10.1210/jcem.84.8.5972 . ISSN 0021-972X . PMID 10443662 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 "متلازمة كالمان" . مرجع علم الوراثة المنزلي. مكتبة الطب الأمريكية . المعاهد الوطنية للصحة. معلومات الأمراض الوراثية والنادرة. 26 يونيو 2016. تم الاطلاع عليه في 17 ديسمبر 2017 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 بالاسوبرامانيان ر، كراولي دبليو إف جونيور (2017). "نقص هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) المعزول". المصدر: GeneReviews . PMID 20301509 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Boehm U , Bouloux PM , Dattani MT , de Roux N, Dodé C, Dunkel L, Dwyer AA, Giacobini P, Hardelin JP, Juul A, Maghnie M, Pitteloud N, Prevot V, Raivio T, Tena-Sempere M, Quinton R, Young J (سبتمبر 2015). "وثيقة توافق آراء الخبراء: بيان التوافق الأوروبي حول قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية - التسبب في المرض والتشخيص والعلاج" . Nature Reviews. Endocrinology . 11 (9): 547–64 . doi : 10.1038/nrendo.2015.112 . hdl : 11567/821921 . PMID 26194704 .
^ دودي، سي. هارديلين، J.-P. (مايو 2010). “علم الوراثة السريرية لمتلازمة كالمان”. حوليات الغدد الصماء . 71 (3): 149-157 . دوى : 10.1016/j.ando.2010.02.005 . ISSN 0003-4266 . بميد 20362962 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 ليما أماتو إل جي، لاترونيكو إيه سي، غونتيو سيلفيرا إل إف (يونيو 2017). "الجوانب الجزيئية والوراثية لقصور الغدد التناسلية الخلقي المعزول". عيادات الغدد الصماء والتمثيل الغذائي في أمريكا الشمالية . 46 (2): 283-303 . doi : 10.1016/j.ecl.2017.01.010 . PMID 28476224 .
^ Laitinen EM، Vaaralahti K، Tommiska J، Eklund E، Tervaniemi M، Valanne L، Raivio T (يونيو 2011). "الإصابة والسمات المظهرية وعلم الوراثة الجزيئي لمتلازمة كالمان في فنلندا" . مجلة اليتيم للأمراض النادرة . 6 (17 يونيو) 41. دوى : 10.1186/1750-1172-6-41 . بمك 3143089 . بميد 21682876 .
1 2 تريتوس، نيكولاس أ (10 أكتوبر 2016). "متلازمة كالمان وقصور الغدد التناسلية مجهول السبب: الخلفية، الفيزيولوجيا المرضية، علم الأوبئة" . الطب الإلكتروني.
1 2 بالاسوبرامانيان ر، كراولي دبليو إف (2 مارس 2017). "نقص هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) المعزول" . GeneReviews . جامعة واشنطن، سياتل. PMID 20301509 .
↑ مكابي إم جيه، بانكالاري آر إي، داتاني إم تي (فبراير 2014). "تشخيص وتقييم قصور الغدد التناسلية". مراجعات طب الغدد الصماء للأطفال . 11 ملحق 2 (فبراير): 214-229 . PMID 24683946 .
1 2 3 4 كيم إس إتش (ديسمبر 2015). "قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية ومتلازمة كالمان: الماضي والحاضر والمستقبل" . علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 30 (4): 456-466 . doi : 10.3803/EnM.2015.30.4.456 . PMC 4722398. PMID 26790381 .
1 2 3 4 دانكل إل، كوينتون آر (يونيو 2014). "الانتقال في علم الغدد الصماء: تحفيز البلوغ" . المجلة الأوروبية لعلم الغدد الصماء . 170 (6): R229–39. doi : 10.1530/EJE-13-0894 . PMID 24836550 .
1 2 3 ميتشل إيه إل، دوير إيه، بيتيلود إن، كوينتون آر (يوليو 2011). "الأساس الجيني والتعبير الظاهري المتغير لمتلازمة كالمان: نحو نظرية موحدة". اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 22 (7): 249-258 . doi : 10.1016/j.tem.2011.03.002 . PMID 21511493. S2CID 23578201 .
1 2 3 "متلازمة كالمان" . الأمراض النادرة . المنظمة الوطنية للأمراض النادرة (NORD). 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 ديسمبر 2017 .
↑ تشوبرا ر، تشاندير أ، جاكوب جيه جيه (مايو 2012). "العين كنافذة على اضطرابات الغدد الصماء النادرة" . المجلة الهندية للغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 16 (3): 331-338 . doi : 10.4103/2230-8210.95659 . PMC 3354836. PMID 22629495 .
^ جافي إم جيه، شيرينز آر جيه، دي موناستيريو إف (1989). قصور رؤية الألوان تاسعا . سلسلة إجراءات Documenta Ophthalmologica. دوردريخت: سبرينغر. ص 201 – 207. دوى : 10.1007 / 978-94-009-2695-0_24 . رقم ISBN 978-94-010-7715-6.
↑ "متلازمة كالمان" . المعاهد الوطنية للصحة. مكتبة الطب الأمريكية. المرجع المنزلي لعلم الوراثة . ديسمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 ديسمبر 2017 .
↑ سبيرلينغ، مارك (2014). كتاب إلكتروني في طب الغدد الصماء للأطفال . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 136. ISBN 978-1-4557-5973-6.
↑ غو سي واي، جونز تي إتش، إيستيل آر (فبراير 1997). "تأثير علاج قصور الغدد التناسلية الثانوي المعزول على كثافة المعادن في العظام وتجديدها" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 82 (2): 658-665 . doi : 10.1210/jcem.82.2.3758 . PMID 9024272 .
↑ لايتينين إي إم، هيرو إم، فارالاهتي كيه، توميسكا جيه، رايفيو تي (أغسطس 2012). "كثافة المعادن في العظام، وتكوين الجسم، وتجديد العظام لدى مرضى قصور الغدد التناسلية الخلقي" . المجلة الدولية لعلم الذكورة . 35 (4): 534-540 . doi : 10.1111/j.1365-2605.2011.01237.x . PMID 22248317 .
↑ ويمالاوانسا إس جيه، رزاق دي إم، الدغري إن إم (ديسمبر 2017). "الكالسيوم وفيتامين د في صحة الإنسان: ضجة أم حقيقة؟". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 16 ديسمبر: 4-14 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2017.12.009 . PMID 29258769. S2CID 11467429 .
↑ غولدز جي، هوديك دي، أرناسون تي (2017). "قصور الغدد التناسلية عند الذكور وهشاشة العظام: الآثار والنتائج السريرية وعلاج نقص هرمون التستوستيرون على صحة العظام" . المجلة الدولية للغدد الصماء . 2017 4602129. doi : 10.1155/2017/4602129 . PMC 5376477. PMID 28408926 .
↑ لايمان إل سي (مايو 2013). "الاختبارات الجينية السريرية لمتلازمة كالمان" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 98 (5): 1860-1862 . doi : 10.1210/jc.2013-1624 . PMC 3644595. PMID 23650337 .
^ فالديس-سوسين إتش، روبيو ألمانزا إم، تومي فرنانديز-لادريدا إم، ديبراي إف جي، بورس في، بيكرز أ (2014). "التكاثر والرائحة واضطرابات النمو العصبي: العيوب الوراثية في متلازمات قصور الغدد التناسلية المختلفة" . الحدود في الغدد الصماء . 5 (109): 109. دوى : 10.3389/fendo.2014.00109 . بمك 4088923 . بميد 25071724 .
1 2 فيزولي في، دومينوكو بي، باسي آي، جيزاردي إف، بيرساني إل، بونومي إم (يونيو 2016). “الأساس الوراثي المعقد لقصور الغدد التناسلية الخلقي”. مينيرفا الغدد الصماء . 41 (2): 223– 39. بميد 26934720 .
↑ أو إم جي، كراولي دبليو إف، باك سي إل (أكتوبر 2011). "الاستشارة الوراثية لنقص هرمون GnRH المعزول" . علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 346 ( 1-2 ): 102-109 . doi : 10.1016/j.mce.2011.05.041 . PMC 3185214. PMID 21664415 .
↑ تيكسيرا إل، غيميوت إف، دوديه سي، فاليه-بيانكو سي، ميلار آر بي، ديليزويد إيه إل، هارديلين جيه بي (أكتوبر 2010). " خلل في هجرة خلايا GnRH العصبية الصماء في حالات انعدام الدماغ البشري" . مجلة التحقيقات السريرية . 120 (10): 3668-72 . doi : 10.1172/JCI43699 . PMC 2947242. PMID 20940512 .
^ جاروسا، م. (2024). "الذكرى المئوية الثانية لرئيس قسم الأنسجة الأول في إسبانيا. أوريليانو مايستر من سان خوان" . Actualidad Medica . 109 (818): 7– 8. دوى : 10.15568/am.2024.818.ed01 . ISSN 2605-2083 .
↑ بيتيلود ن (ديسمبر 2012). " إدارة تأخر أو اضطراب البلوغ لدى الأولاد". المجلة الطبية البريطانية . 345 (3 ديسمبر) e7913. doi : 10.1136/bmj.e7913 . PMID 23207503. S2CID 5159169 .
↑ يونغ ج (مارس 2012). "التعامل مع المريض الذكر المصاب بقصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 97 (3): 707-18 . doi : 10.1210/jc.2011-1664 . PMID 22392951 .
↑ لي بي إيه، هوك سي بي (13 أغسطس 2012). "أصغر طفل في المدرسة: تقييم تأخر البلوغ" . ميدسكيب لطب الأطفال .
1 2 جونز هـ، محرر. (2008). "الفصل 9: البلوغ والخصوبة". نقص هرمون التستوستيرون عند الرجال . مكتبة أكسفورد للغدد الصماء. ISBN 978-0-19-954513-1.
1 2 جوكينهوفيل ف (2004). "الفصل 3: التقييم التشخيصي لقصور الغدد التناسلية". قصور الغدد التناسلية عند الذكور . علوم يونيميد. ISBN 978-3-89599-748-8.
↑ كوينتون ر (أبريل 2005). "نمو المراهقين: النصائح الواردة في كتاب أبجديات المراهقة قد تكون مضللة" . المجلة الطبية البريطانية . 330 (7494): 789، رد المؤلف 789. doi : 10.1136/bmj.330.7494.789 . PMC 555895. PMID 15802728 .
↑ دوير إيه إيه، جاياسينا سي إن، كوينتون آر (يونيو 2016). "قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية: دلالات غياب البلوغ المصغر". مينيرفا إندوكرينولوجيكا . 41 (2): 188-195 . PMID 27213784 .
^ براي جويار إتش، ترابادو إس، بوليجاند جيه، سارفاتي جيه، فرانكو بي، ساليناف إس، تشانسون بي، برايلي تابارد إس، جيوتشون مانتيل إيه، يونج جي (مايو 2010). “قصور الغدد التناسلية الخلقي في الإناث: الطيف السريري والتقييم وعلم الوراثة”. حوليات الغدد الصماء . 71 (3): 158-62 . دوى : 10.1016/j.ando.2010.02.024 . بميد 20363464 .
↑ كريستيانسن، بيتر؛ سكاكيباك، نيلز إي. (2002). "العلاج النبضي بهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية للرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية مجهول السبب". أبحاث الهرمونات في طب الأطفال . 57 ( 1-2 ): 32-36 . doi : 10.1159/000057944 . ISSN 1663-2818 . PMID 12006717 .
^ Bouvattier C، Maione L، Bouligand J، Dodé C، Guiochon-Mantel A، Young J (أكتوبر 2011). “علاج الغدد التناسلية الوليدية في قصور الغدد التناسلية الخلقي عند الذكور”. مراجعات الطبيعة. الغدد الصماء . 8 (3): 172– 82. دوى : 10.1038/nrendo.2011.164 . بميد 22009162 . S2CID 4564169 .
↑ هان تي إس، بولو بي إم (يونيو 2010). "ما هو العلاج الأمثل للشباب الذكور المصابين بقصور الغدد التناسلية الثانوي؟" . علم الغدد الصماء السريري . 72 (6): 731-737 . doi : 10.1111/j.1365-2265.2009.03746.x . PMID 19912242 .
1 2 مايون إل، دوير إيه إيه، فرانكو بي، غيوشون-مانتيل إيه، بينارت إن، بوليغاند جيه، يونغ جيه (مارس 2018). "علم الوراثة في الغدد الصماء: الاستشارة الوراثية لقصور الغدد التناسلية الخلقي ومتلازمة كالمان: تحديات جديدة في عصر قلة الجينات وتسلسل الجيل التالي" . المجلة الأوروبية للغدد الصماء . 178 (3): R55– R80. doi : 10.1530/EJE-17-0749 . PMID 29330225 .
↑ سيدهوم، ف. ف.، تشان، ي. م.، ليبينكوت، م. ف.، بالاسوبرامانيان، ر.، كوينتون، ر.، بلامر، ل.، دوير، أ.، بيتيلود، ن.، هايز، ف. ج.، هول، ج. إ.، مارتن، ك. أ.، بوبل، ب. أ.، سيمينارا، س. ب. (مارس 2014). "انعكاس وانتكاس قصور الغدد التناسلية الثانوي: مرونة وهشاشة الجهاز العصبي الصماوي التناسلي" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 99 (3): 861-870 . doi : 10.1210/jc.2013-2809 . PMC 3942233. PMID 24423288 .
↑ دوير، أ.أ.، رايفيو، ت.، بيتيلود، ن. (يونيو 2016). "إدارة أمراض الغدد الصماء: قصور الغدد التناسلية القابل للعكس" . المجلة الأوروبية لعلم الغدد الصماء . 174 (6): R267–74. doi : 10.1530/EJE-15-1033 . PMID 26792935 .
1 2 كالمان إف جيه، شونفيلد دبليو إيه، باريرا إس إي (1943-1944). "الجوانب الوراثية للخصاء الأولي". المجلة الأمريكية للتخلف العقلي . 48 : 203-236 .
1 2 3 4 5 6 7 Synd/2549 في Whonamedit؟
^ مايستر دي سان خوان، أوريليانو (1856). "المسخ: فشل كامل للأعصاب الشمية مع فقدان الشم لدى فرد يعاني من ضمور خلقي في الخصية والعضو الذكري". إل سيجلو ميديكو . 3 : 211 - 221.
1 2 كرافت-إيبينغ، ر. فون (ريتشارد)؛ تشادوك، تشارلز جيلبرت (1893). اعتلال نفسي جنسي: مع إشارة خاصة إلى الغريزة الجنسية المتناقضة: دراسة طبية قانونية .
^ دي مورسييه جي، غوتييه جي (نوفمبر 1963). "[خلل التنسج الشمي التناسلي]". علم الأمراض وعلم الأحياء . 11 : 1267– 72. بميد 14099201 .
^ فالديس-سوسين إتش، روبيو ألمانزا إم، تومي فرنانديز-لادريدا إم، ديبراي إف جي، بورس في، بيكرز أ (2014). "التكاثر والرائحة واضطرابات النمو العصبي: العيوب الوراثية في متلازمات قصور الغدد التناسلية المختلفة" . الحدود في الغدد الصماء . 5 : 109. دوى : 10.3389/fendo.2014.00109 . بمك 4088923 . بميد 25071724 .
↑ سكوربسكايت ك، جورج جيه تي، أندرسون آر إيه (2014). "مسار الكيسبيبتين-GnRH في الصحة الإنجابية البشرية والأمراض" . تحديث التكاثر البشري . 20 (4): 485-500 . doi : 10.1093/humupd/dmu009 . PMC 4063702. PMID 24615662 .
↑ جورج جيه تي، سيمينارا إس بي (نوفمبر 2012). "كيسبيبتين والتحكم الوطائي في التكاثر: دروس من الإنسان" . علم الغدد الصماء . 153 (11): 5130-6 . doi : 10.1210/en.2012-1429 . PMC 3473216. PMID 23015291 .

روابط خارجية

صفحة المنظمة الوطنية للأمراض النادرة حول متلازمة كالمان

[5] انظر اختلافات التهجئة الإنجليزية

[1] يونغ، ج. (1 أغسطس 1999). "الهرمون المضاد للمولر لدى مرضى قصور الغدد التناسلية الثانوي" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 84 (8): 2696-2699 . doi : 10.1210/jcem.84.8.5972 . ISSN 0021-972X . PMID 10443662 .

[US_Library_of_Medicine_Genetics_Home_Reference-2] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 "متلازمة كالمان" . مرجع علم الوراثة المنزلي. مكتبة الطب الأمريكية . المعاهد الوطنية للصحة. معلومات الأمراض الوراثية والنادرة. 26 يونيو 2016. تم الاطلاع عليه في 17 ديسمبر 2017 .

[pmid:20301509-3] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 بالاسوبرامانيان ر، كراولي دبليو إف جونيور (2017). "نقص هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) المعزول". المصدر: GeneReviews . PMID 20301509 .

[pmid:26194704-4] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Boehm U , Bouloux PM , Dattani MT , de Roux N, Dodé C, Dunkel L, Dwyer AA, Giacobini P, Hardelin JP, Juul A, Maghnie M, Pitteloud N, Prevot V, Raivio T, Tena-Sempere M, Quinton R, Young J (سبتمبر 2015). "وثيقة توافق آراء الخبراء: بيان التوافق الأوروبي حول قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية - التسبب في المرض والتشخيص والعلاج" . Nature Reviews. Endocrinology . 11 (9): 547–64 . doi : 10.1038/nrendo.2015.112 . hdl : 11567/821921 . PMID 26194704 .

[6] دودي، سي. هارديلين، J.-P. (مايو 2010). “علم الوراثة السريرية لمتلازمة كالمان”. حوليات الغدد الصماء . 71 (3): 149-157 . دوى : 10.1016/j.ando.2010.02.005 . ISSN 0003-4266 . بميد 20362962 .

[pmid:28476224-7] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ليما أماتو إل جي، لاترونيكو إيه سي، غونتيو سيلفيرا إل إف (يونيو 2017). "الجوانب الجزيئية والوراثية لقصور الغدد التناسلية الخلقي المعزول". عيادات الغدد الصماء والتمثيل الغذائي في أمريكا الشمالية . 46 (2): 283-303 . doi : 10.1016/j.ecl.2017.01.010 . PMID 28476224 .

[pmid:_21682876-8] Laitinen EM، Vaaralahti K، Tommiska J، Eklund E، Tervaniemi M، Valanne L، Raivio T (يونيو 2011). "الإصابة والسمات المظهرية وعلم الوراثة الجزيئي لمتلازمة كالمان في فنلندا" . مجلة اليتيم للأمراض النادرة . 6 (17 يونيو) 41. دوى : 10.1186/1750-1172-6-41 . بمك 3143089 . بميد 21682876 .

[Tritos-9] 1 2 تريتوس، نيكولاس أ (10 أكتوبر 2016). "متلازمة كالمان وقصور الغدد التناسلية مجهول السبب: الخلفية، الفيزيولوجيا المرضية، علم الأوبئة" . الطب الإلكتروني.

[GeneReviews-10] 1 2 بالاسوبرامانيان ر، كراولي دبليو إف (2 مارس 2017). "نقص هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) المعزول" . GeneReviews . جامعة واشنطن، سياتل. PMID 20301509 .

[pmid:24683946-11] مكابي إم جيه، بانكالاري آر إي، داتاني إم تي (فبراير 2014). "تشخيص وتقييم قصور الغدد التناسلية". مراجعات طب الغدد الصماء للأطفال . 11 ملحق 2 (فبراير): 214-229 . PMID 24683946 .

[Kim_2005-12] 1 2 3 4 كيم إس إتش (ديسمبر 2015). "قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص موجهات الغدد التناسلية ومتلازمة كالمان: الماضي والحاضر والمستقبل" . علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 30 (4): 456-466 . doi : 10.3803/EnM.2015.30.4.456 . PMC 4722398. PMID 26790381 .

[pmid:24836550-13] 1 2 3 4 دانكل إل، كوينتون آر (يونيو 2014). "الانتقال في علم الغدد الصماء: تحفيز البلوغ" . المجلة الأوروبية لعلم الغدد الصماء . 170 (6): R229–39. doi : 10.1530/EJE-13-0894 . PMID 24836550 .

[pmid21511493-14] 1 2 3 ميتشل إيه إل، دوير إيه، بيتيلود إن، كوينتون آر (يوليو 2011). "الأساس الجيني والتعبير الظاهري المتغير لمتلازمة كالمان: نحو نظرية موحدة". اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 22 (7): 249-258 . doi : 10.1016/j.tem.2011.03.002 . PMID 21511493. S2CID 23578201 .

[National_Organisation_for_Rare_Disorders_(NORD)-15] 1 2 3 "متلازمة كالمان" . الأمراض النادرة . المنظمة الوطنية للأمراض النادرة (NORD). 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 ديسمبر 2017 .

[16] تشوبرا ر، تشاندير أ، جاكوب جيه جيه (مايو 2012). "العين كنافذة على اضطرابات الغدد الصماء النادرة" . المجلة الهندية للغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 16 (3): 331-338 . doi : 10.4103/2230-8210.95659 . PMC 3354836. PMID 22629495 .

[17] جافي إم جيه، شيرينز آر جيه، دي موناستيريو إف (1989). قصور رؤية الألوان تاسعا . سلسلة إجراءات Documenta Ophthalmologica. دوردريخت: سبرينغر. ص 201 – 207. دوى : 10.1007 / 978-94-009-2695-0_24 . رقم ISBN 978-94-010-7715-6.

[NIH_Genetics_Home_Reference-18] "متلازمة كالمان" . المعاهد الوطنية للصحة. مكتبة الطب الأمريكية. المرجع المنزلي لعلم الوراثة . ديسمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 ديسمبر 2017 .

[19] سبيرلينغ، مارك (2014). كتاب إلكتروني في طب الغدد الصماء للأطفال . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 136. ISBN 978-1-4557-5973-6.

[pmid9024272-20] غو سي واي، جونز تي إتش، إيستيل آر (فبراير 1997). "تأثير علاج قصور الغدد التناسلية الثانوي المعزول على كثافة المعادن في العظام وتجديدها" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 82 (2): 658-665 . doi : 10.1210/jcem.82.2.3758 . PMID 9024272 .

[pmid22248317-21] لايتينين إي إم، هيرو إم، فارالاهتي كيه، توميسكا جيه، رايفيو تي (أغسطس 2012). "كثافة المعادن في العظام، وتكوين الجسم، وتجديد العظام لدى مرضى قصور الغدد التناسلية الخلقي" . المجلة الدولية لعلم الذكورة . 35 (4): 534-540 . doi : 10.1111/j.1365-2605.2011.01237.x . PMID 22248317 .

[pmid:29258769-22] ويمالاوانسا إس جيه، رزاق دي إم، الدغري إن إم (ديسمبر 2017). "الكالسيوم وفيتامين د في صحة الإنسان: ضجة أم حقيقة؟". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 16 ديسمبر: 4-14 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2017.12.009 . PMID 29258769. S2CID 11467429 .

[pmid:28408926-23] غولدز جي، هوديك دي، أرناسون تي (2017). "قصور الغدد التناسلية عند الذكور وهشاشة العظام: الآثار والنتائج السريرية وعلاج نقص هرمون التستوستيرون على صحة العظام" . المجلة الدولية للغدد الصماء . 2017 4602129. doi : 10.1155/2017/4602129 . PMC 5376477. PMID 28408926 .

[pmid:23650337-24] لايمان إل سي (مايو 2013). "الاختبارات الجينية السريرية لمتلازمة كالمان" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 98 (5): 1860-1862 . doi : 10.1210/jc.2013-1624 . PMC 3644595. PMID 23650337 .

[pmid:25071724-25] فالديس-سوسين إتش، روبيو ألمانزا إم، تومي فرنانديز-لادريدا إم، ديبراي إف جي، بورس في، بيكرز أ (2014). "التكاثر والرائحة واضطرابات النمو العصبي: العيوب الوراثية في متلازمات قصور الغدد التناسلية المختلفة" . الحدود في الغدد الصماء . 5 (109): 109. دوى : 10.3389/fendo.2014.00109 . بمك 4088923 . بميد 25071724 .

[pmid:26934720-26] 1 2 فيزولي في، دومينوكو بي، باسي آي، جيزاردي إف، بيرساني إل، بونومي إم (يونيو 2016). “الأساس الوراثي المعقد لقصور الغدد التناسلية الخلقي”. مينيرفا الغدد الصماء . 41 (2): 223– 39. بميد 26934720 .

[pmid:21664415-27] أو إم جي، كراولي دبليو إف، باك سي إل (أكتوبر 2011). "الاستشارة الوراثية لنقص هرمون GnRH المعزول" . علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 346 ( 1-2 ): 102-109 . doi : 10.1016/j.mce.2011.05.041 . PMC 3185214. PMID 21664415 .

[pmid:20940512-28] تيكسيرا إل، غيميوت إف، دوديه سي، فاليه-بيانكو سي، ميلار آر بي، ديليزويد إيه إل، هارديلين جيه بي (أكتوبر 2010). " خلل في هجرة خلايا GnRH العصبية الصماء في حالات انعدام الدماغ البشري" . مجلة التحقيقات السريرية . 120 (10): 3668-72 . doi : 10.1172/JCI43699 . PMC 2947242. PMID 20940512 .

[29] جاروسا، م. (2024). "الذكرى المئوية الثانية لرئيس قسم الأنسجة الأول في إسبانيا. أوريليانو مايستر من سان خوان" . Actualidad Medica . 109 (818): 7– 8. دوى : 10.15568/am.2024.818.ed01 . ISSN 2605-2083 .

[pmid:23207503-30] بيتيلود ن (ديسمبر 2012). " إدارة تأخر أو اضطراب البلوغ لدى الأولاد". المجلة الطبية البريطانية . 345 (3 ديسمبر) e7913. doi : 10.1136/bmj.e7913 . PMID 23207503. S2CID 5159169 .

[pmid22392951-31] يونغ ج (مارس 2012). "التعامل مع المريض الذكر المصاب بقصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 97 (3): 707-18 . doi : 10.1210/jc.2011-1664 . PMID 22392951 .

[Peter_A._Lee_2012-32] لي بي إيه، هوك سي بي (13 أغسطس 2012). "أصغر طفل في المدرسة: تقييم تأخر البلوغ" . ميدسكيب لطب الأطفال .

[Oxford_Endocrinology_Library_2008-33] 1 2 جونز هـ، محرر. (2008). "الفصل 9: البلوغ والخصوبة". نقص هرمون التستوستيرون عند الرجال . مكتبة أكسفورد للغدد الصماء. ISBN 978-0-19-954513-1.

[Male_Hypogonadism_2004-34] 1 2 جوكينهوفيل ف (2004). "الفصل 3: التقييم التشخيصي لقصور الغدد التناسلية". قصور الغدد التناسلية عند الذكور . علوم يونيميد. ISBN 978-3-89599-748-8.

[pmid:15802728-35] كوينتون ر (أبريل 2005). "نمو المراهقين: النصائح الواردة في كتاب أبجديات المراهقة قد تكون مضللة" . المجلة الطبية البريطانية . 330 (7494): 789، رد المؤلف 789. doi : 10.1136/bmj.330.7494.789 . PMC 555895. PMID 15802728 .

[pmid:27213784-36] دوير إيه إيه، جاياسينا سي إن، كوينتون آر (يونيو 2016). "قصور الغدد التناسلية الخلقي ناقص الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية: دلالات غياب البلوغ المصغر". مينيرفا إندوكرينولوجيكا . 41 (2): 188-195 . PMID 27213784 .

[pmid20363464-37] براي جويار إتش، ترابادو إس، بوليجاند جيه، سارفاتي جيه، فرانكو بي، ساليناف إس، تشانسون بي، برايلي تابارد إس، جيوتشون مانتيل إيه، يونج جي (مايو 2010). “قصور الغدد التناسلية الخلقي في الإناث: الطيف السريري والتقييم وعلم الوراثة”. حوليات الغدد الصماء . 71 (3): 158-62 . دوى : 10.1016/j.ando.2010.02.024 . بميد 20363464 .

[38] كريستيانسن، بيتر؛ سكاكيباك، نيلز إي. (2002). "العلاج النبضي بهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية للرجال المصابين بقصور الغدد التناسلية مجهول السبب". أبحاث الهرمونات في طب الأطفال . 57 ( 1-2 ): 32-36 . doi : 10.1159/000057944 . ISSN 1663-2818 . PMID 12006717 .

[pmid22009162-39] Bouvattier C، Maione L، Bouligand J، Dodé C، Guiochon-Mantel A، Young J (أكتوبر 2011). “علاج الغدد التناسلية الوليدية في قصور الغدد التناسلية الخلقي عند الذكور”. مراجعات الطبيعة. الغدد الصماء . 8 (3): 172– 82. دوى : 10.1038/nrendo.2011.164 . بميد 22009162 . S2CID 4564169 .

[pmid19912242-40] هان تي إس، بولو بي إم (يونيو 2010). "ما هو العلاج الأمثل للشباب الذكور المصابين بقصور الغدد التناسلية الثانوي؟" . علم الغدد الصماء السريري . 72 (6): 731-737 . doi : 10.1111/j.1365-2265.2009.03746.x . PMID 19912242 .

[pmid:29330225-41] 1 2 مايون إل، دوير إيه إيه، فرانكو بي، غيوشون-مانتيل إيه، بينارت إن، بوليغاند جيه، يونغ جيه (مارس 2018). "علم الوراثة في الغدد الصماء: الاستشارة الوراثية لقصور الغدد التناسلية الخلقي ومتلازمة كالمان: تحديات جديدة في عصر قلة الجينات وتسلسل الجيل التالي" . المجلة الأوروبية للغدد الصماء . 178 (3): R55– R80. doi : 10.1530/EJE-17-0749 . PMID 29330225 .

[pmid-42] سيدهوم، ف. ف.، تشان، ي. م.، ليبينكوت، م. ف.، بالاسوبرامانيان، ر.، كوينتون، ر.، بلامر، ل.، دوير، أ.، بيتيلود، ن.، هايز، ف. ج.، هول، ج. إ.، مارتن، ك. أ.، بوبل، ب. أ.، سيمينارا، س. ب. (مارس 2014). "انعكاس وانتكاس قصور الغدد التناسلية الثانوي: مرونة وهشاشة الجهاز العصبي الصماوي التناسلي" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 99 (3): 861-870 . doi : 10.1210/jc.2013-2809 . PMC 3942233. PMID 24423288 .

[pmid:26792935-43] دوير، أ.أ.، رايفيو، ت.، بيتيلود، ن. (يونيو 2016). "إدارة أمراض الغدد الصماء: قصور الغدد التناسلية القابل للعكس" . المجلة الأوروبية لعلم الغدد الصماء . 174 (6): R267–74. doi : 10.1530/EJE-15-1033 . PMID 26792935 .

[ReferenceA-44] 1 2 كالمان إف جيه، شونفيلد دبليو إيه، باريرا إس إي (1943-1944). "الجوانب الوراثية للخصاء الأولي". المجلة الأمريكية للتخلف العقلي . 48 : 203-236 .

[WhoNamedIt|synd|2549-45] 1 2 3 4 5 6 7 Synd/2549 في Whonamedit؟

[Maestre-46] مايستر دي سان خوان، أوريليانو (1856). "المسخ: فشل كامل للأعصاب الشمية مع فقدان الشم لدى فرد يعاني من ضمور خلقي في الخصية والعضو الذكري". إل سيجلو ميديكو . 3 : 211 - 221.

[:0-47] 1 2 كرافت-إيبينغ، ر. فون (ريتشارد)؛ تشادوك، تشارلز جيلبرت (1893). اعتلال نفسي جنسي: مع إشارة خاصة إلى الغريزة الجنسية المتناقضة: دراسة طبية قانونية .

[pmid:14099201-48] دي مورسييه جي، غوتييه جي (نوفمبر 1963). "[خلل التنسج الشمي التناسلي]". علم الأمراض وعلم الأحياء . 11 : 1267– 72. بميد 14099201 .

[49] فالديس-سوسين إتش، روبيو ألمانزا إم، تومي فرنانديز-لادريدا إم، ديبراي إف جي، بورس في، بيكرز أ (2014). "التكاثر والرائحة واضطرابات النمو العصبي: العيوب الوراثية في متلازمات قصور الغدد التناسلية المختلفة" . الحدود في الغدد الصماء . 5 : 109. دوى : 10.3389/fendo.2014.00109 . بمك 4088923 . بميد 25071724 .

[pmid:24615662-50] سكوربسكايت ك، جورج جيه تي، أندرسون آر إيه (2014). "مسار الكيسبيبتين-GnRH في الصحة الإنجابية البشرية والأمراض" . تحديث التكاثر البشري . 20 (4): 485-500 . doi : 10.1093/humupd/dmu009 . PMC 4063702. PMID 24615662 .

[PMC3473216-51] جورج جيه تي، سيمينارا إس بي (نوفمبر 2012). "كيسبيبتين والتحكم الوطائي في التكاثر: دروس من الإنسان" . علم الغدد الصماء . 153 (11): 5130-6 . doi : 10.1210/en.2012-1429 . PMC 3473216. PMID 23015291 .

[ 1 ]

[ 2 ]

هرموني

[ 5 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 11 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 28 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 41 ]

[

[

[

[ 48 ]

[ 50 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗