ميبروبامات

الميبروبامات - الذي تسوّقه شركة والاس لابوراتوريز تحت اسم ميلتاون ، وشركة وايث تحت اسم إيكوانيل ، من بين شركات أخرى - هو مشتق من الكربامات يُستخدم كدواء مضاد للقلق . كان لفترة من الزمن أكثر المهدئات الخفيفة مبيعًا، ولكن تم استبداله إلى حد كبير بالبنزوديازيبينات نظرًا لنطاقها العلاجي الأوسع (انخفاض خطر السمية عند الجرعات الموصوفة علاجيًا) وانخفاض معدل حدوث الآثار الجانبية الخطيرة.

كان فرانك بيرغر يعمل في مختبر تابع لشركة أدوية بريطانية، باحثًا عن مادة حافظة للبنسلين، عندما لاحظ أن مركبًا يُسمى ميفينيسين (أو ميانسين) يُهدئ قوارض المختبر دون تخديرها فعليًا. ^{[ 2 ]} أشار بيرغر لاحقًا إلى هذا التأثير "المهدئ" في مقال تاريخي نُشر في المجلة البريطانية لعلم الأدوية عام 1946. ^{[ 3 ] [ 4 ]} مع ذلك، كانت هناك ثلاثة عيوب رئيسية لاستخدام الميفينيسين كمهدئ: مدة تأثير قصيرة جدًا، وتأثير أكبر على الحبل الشوكي منه على الدماغ (مما ينتج عنه مؤشر علاجي منخفض جدًا )، وضعف فعاليته. ^{[ 5 ]}

في مايو 1950، وبعد انتقاله إلى شركة كارتر برودكتس في نيوجيرسي، قام بيرغر، بالتعاون مع الكيميائي برنارد جون لودفيغ، بتخليق مركب مهدئ ذي صلة كيميائيًا، وهو مبروبامات، الذي تغلب على هذه العيوب الثلاثة. ^{[ 6 ]} اشترت شركة والاس لابوراتوريز، وهي شركة تابعة لشركة كارتر برودكتس، الترخيص وأطلقت على منتجها الجديد اسم "ميلتاون" نسبةً إلى بلدة ميلتاون في نيوجيرسي. وبعد إطلاقه في عام 1955، سرعان ما أصبح أول دواء نفسي يحقق مبيعات ضخمة في التاريخ الأمريكي، واكتسب شعبية في هوليوود وشهرة واسعة بفضل تأثيراته التي بدت أشبه بالمعجزة. ^{[ 7 ]} ومنذ ذلك الحين، تم تسويقه تحت أكثر من 100 اسم تجاري، بدءًا من أميبرومات مرورًا بكويفيت وصولًا إلى زيربون. ^{[ 8 ]}

أظهرت دراسة أجريت في ديسمبر 1955 على 101 مريض في مستشفى ولاية ميسيسيبي في ويتفيلد، مقاطعة رانكين، ميسيسيبي ، أن دواء مبروبامات مفيد في تخفيف "الأعراض النفسية": تعافى 3% من المرضى تمامًا، وتحسنت حالة 29% منهم بشكل كبير، وتحسنت حالة 50% منهم بشكل طفيف، بينما لم يطرأ تغيير يُذكر على 18% منهم. أصبح المرضى الذين يعانون من سلوكيات إيذاء الذات أكثر تعاونًا وهدوءًا، واستعادوا قدرتهم على التفكير المنطقي. وفي 50% من الحالات، أدى الاسترخاء إلى تحسين عادات النوم. بعد انتهاء التجربة، تم إيقاف العلاج المائي وجميع أنواع العلاج بالصدمات الكهربائية. ^{[ 9 ]} وبحلول عام 1956، وُجد أن مبروبامات يساعد في علاج مدمني الكحول. ^{[ 10 ]} وبحلول عام 1957، تم صرف أكثر من 36 مليون وصفة طبية لمبروبامات في الولايات المتحدة وحدها، وتم تصنيع مليار حبة، وشكّلت ثلث إجمالي الوصفات الطبية المكتوبة. ^{[ 11 ]} وصف بيرغر، المدير السريري لمختبرات والاس، الميبروبامات بأنه مرخي للجهاز العصبي المركزي ، بينما تعمل المهدئات الأخرى على تثبيطه. ووجدت دراسة أجرتها جامعة ميشيغان أن الميبروبامات يؤثر على مهارات القيادة. ورغم أن المرضى أفادوا بقدرتهم على الاسترخاء بسهولة أكبر، إلا أن الميبروبامات لم يخفف تمامًا من مشاعر التوتر لديهم. وجاءت هذه الاكتشافات في اجتماع علمي خاص عُقد في فندق باربيزون بلازا بمدينة نيويورك ، حيث ألقى ألدوس هكسلي كلمة في جلسة مسائية. وتوقع هكسلي تطوير العديد من المواد الكيميائية "القادرة على تغيير طبيعة الوعي البشري" في السنوات القليلة المقبلة. ^{[ 12 ]}

كان الميبروبامات من أوائل الأدوية التي تم الترويج لها على نطاق واسع للجمهور، حيث روّج له المستخدم ميلتون بيرل بكثافة في برنامجه التلفزيوني، مُطلقًا على نفسه لقب "العم ميلتاون". ^{[ 13 ]} وسرعان ما أصبح "ميلتاون" شائعًا في الحياة الأمريكية في خمسينيات القرن العشرين، حيث استخدمه واحد من كل عشرين أمريكيًا بحلول أواخر عام 1956، ^{[ 14 ]} وكان الكوميديون المشهورون يُطلقون نكاتًا عن هذا الدواء بقدر ما كانوا يُطلقونها عن إلفيس بريسلي . ^{[ 15 ]}

في يناير 1960، وُجهت اتهامات إلى شركتي كارتر برودكتس وأمريكان هوم برودكتس (التي سوّقت دواء الميبروبامات تحت اسم إيكوانيل) بالتآمر لاحتكار سوق المهدئات الخفيفة. وكُشف أن مبيعات الميبروبامات حققت للمتهمين أرباحًا بلغت 40 مليون دولار أمريكي. استحوذت أمريكان هوم برودكتس على نحو ثلثي هذا المبلغ، بينما استحوذت كارتر على نحو الثلث. وسعت الحكومة الأمريكية إلى استصدار أمر قضائي يُلزم كارتر بإتاحة براءة اختراع الميبروبامات مجانًا لأي شركة ترغب في استخدامها. ^{[ 16 ]}

في أبريل 1965، أُزيل دواء مبروبامات من قائمة المهدئات بعد أن خلص الخبراء إلى أنه مُسكن . ونشرت دستور الأدوية الأمريكي هذا القرار. في الوقت نفسه، كشفت الرسالة الطبية أن مبروبامات قد يُسبب الإدمان بجرعات لا تتجاوز الجرعات الموصى بها بكثير. ^{[ 17 ]} في ديسمبر 1967، أُخضع مبروبامات لتعديلات مكافحة إساءة الاستخدام في قانون الغذاء والدواء ومستحضرات التجميل . وأُلزم القانون بالاحتفاظ بسجلات الإنتاج والتوزيع، وفرض قيودًا على مدة الوصفة الطبية وعدد مرات صرفها. ^{[ 18 ]}

في 19 يناير/كانون الثاني 2012، سحبت وكالة الأدوية الأوروبية ترخيص تسويق جميع الأدوية التي تحتوي على مادة الميبروبامات في الاتحاد الأوروبي ، "بسبب الآثار الجانبية الخطيرة التي لوحظت مع هذا الدواء". وخلصت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري التابعة للوكالة إلى أن "فوائد الميبروبامات لا تفوق مخاطره". ^{[ 19 ]} وفي أكتوبر/تشرين الأول 2013، سحبت كندا أيضاً ترخيص التسويق. ^{[ 20 ]}

على الرغم من تسويقه على أنه أكثر أمانًا، إلا أن الميبروبامات يمتلك معظم التأثيرات الدوائية ومخاطر الباربيتورات ، ويعمل على موقع ارتباط الباربيتورات (مع أنه أقل تخديرًا عند الجرعات الفعالة). وقد وردت تقارير تفيد بأن له بعض الخصائص المضادة للاختلاج ضد نوبات الغياب ، ولكنه قد يؤدي إلى تفاقم النوبات التوترية الرمعية المعممة .

آلية عمل الميبروبامات غير معروفة تمامًا. وقد أظهرت الدراسات على الحيوانات تأثيراته في مواقع متعددة من الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك المهاد والجهاز الحوفي . يرتبط الميبروبامات بمستقبلات GABA _A ^{[ 21 ] [ 22 ]} ، مما يعطل التواصل العصبي في التكوين الشبكي والحبل الشوكي ، مسببًا التخدير وتغيرًا في إدراك الألم. يتميز الميبروبامات بقدرته على تنشيط التيارات العصبية حتى في غياب GABA ^{[ 21 ]} . هذه الخاصية الفريدة تجعل الميبروبامات شديد الخطورة عند استخدامه مع أدوية أخرى تعتمد على GABA (بما في ذلك الكحول ). كما أنه مثبط قوي لإعادة امتصاص الأدينوزين ^{[ 23 ] [ 24 ]} . تشمل الأدوية ذات الصلة: كاريسوبرودول وتيبامات ( أدوية أولية للميبروبامات )، وفينبيروبامات ، وفيلبامات ، وميبوتامات ، وميثوكاربامول .

يُستخدم دواء مبروبامات لتخفيف القلق على المدى القصير، مع أنّه من غير المعروف ما إذا كانت تأثيراته المضادة للقلق قابلة للفصل عن تأثيراته المهدئة. لم تُثبت فعاليته كعامل انتقائي لعلاج القلق لدى البشر، ^{[ 25 ]} ولا يُستخدم لهذا الغرض بنفس شيوع استخدام البنزوديازيبينات.

يتوفر دواء مبروبامات على شكل أقراص بتركيز 200 و400 ملغ للإعطاء عن طريق الفم. وهو أيضاً أحد مكونات دواء إيكواجيسيك المركب (الذي توقف استخدامه في المملكة المتحدة عام 2002)، والذي يعمل كمرخي للعضلات .

يمتلك الميبروبامات، مثل الباربيتورات، خصائص مسكنة ومخدرة. كما أنه يوجد كمكون في كبسولات ستوباين المسكنة المركبة [إلى جانب الباراسيتامول (أسيتامينوفين) والكافيين وفوسفات الكودايين ].

تشمل أعراض جرعة زائدة من الميبروبامات النعاس، والصداع، والخمول، وعدم الاستجابة، أو الغيبوبة؛ وفقدان السيطرة على العضلات؛ وضعف شديد في التنفس أو توقفه؛ أو الصدمة. ^{[ 26 ]} وقد سُجلت حالات وفاة نتيجة تناول جرعة لا تتجاوز 12 غرامًا من الميبروبامات، وحالات نجاة نتيجة تناول جرعة تصل إلى 40 غرامًا. في حالة الجرعة الزائدة، قد تُشكل أقراص الميبروبامات كتلة صلبة في المعدة ، مما يستدعي إزالة الكتلة غير الذائبة من الأقراص جراحيًا باستخدام المنظار؛ لذلك، ينبغي النظر في إعطاء الفحم المنشط حتى بعد مرور 4 ساعات أو أكثر، أو إذا كانت مستوياته في ازدياد. ^{[ 27 ]}

يُصنّف الميبروبامات ضمن الجدول الرابع للأدوية (الجدول S5 في جنوب أفريقيا) ^{[ 28 ]} بموجب اتفاقية المؤثرات العقلية . مع الاستخدام المطوّل، قد يُسبب الاعتماد الجسدي ومتلازمة انسحاب خطيرة قد تُهدد الحياة، تُشبه تلك التي تحدث مع الباربيتورات والكحول ( الهذيان الارتعاشي ) . لهذا السبب، غالبًا ما يتم التوقف عن استخدامه تدريجيًا من خلال نظام علاجي مُطوّل يتضمن خفض الجرعات ببطء على مدى أسابيع أو حتى أشهر. بدلاً من ذلك، يُمكن تحويل المريض إلى دواء غابيرجي طويل المفعول ، مثل الديازيبام (بطريقة مشابهة لاستخدام الميثادون في علاج إدمان المواد الأفيونية)، قبل محاولة خفض الجرعة تدريجيًا.

في حين يُعتقد على نطاق واسع أن الوذمة الدماغية الحادة هي السبب الأولي لوفاة الممثل وفنان الدفاع عن النفس بروس لي عام 1973، إلا أن هناك عاملاً آخر ربما يكون قد فاقم الوضع وساهم بالتالي في وفاة لي، وهو قراره بتناول دواء إيكواجيسيك (وهو علامة تجارية تجمع بين ميبروبامات وأسبرين). ^{[ 29 ]}

في عدد يناير 2008 من مجلة "تحديث سلامة الأدوية"، نُشر خبر عاجل يُعلن عن المراجعة الأوروبية الأخيرة لدواء كاريسوبرودول، والتي خلصت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري إلى أن مخاطر العلاج تفوق فوائده. وقد أُجريت هذه المراجعة بناءً على مخاوف من الوكالة الطبية النرويجية من أن دواء كاريسوبرودول (الذي يتحول إلى مبروبامات بعد تناوله) يرتبط بزيادة خطر إساءة استخدامه والإدمان عليه والتسمم به وضعف القدرات الحركية النفسية. فبراير 2008. ^{[ 30 ]}

أوصت وكالة الأدوية الأوروبية بتعليق تراخيص التسويق للأدوية التي تحتوي على مادة الميبروبامات في الاتحاد الأوروبي في يناير 2012.

يتم تصنيع ميبوبرومات، 2-ميثيل-2-بروبيل-1،3-بروبانيديول ثنائي الكربامات عن طريق تفاعل 2-ميثيل فاليرالدهيد مع جزيئين من الفورمالديهايد والتحويل اللاحق لـ 2-ميثيل-2-بروبيل بروبان-1،3-ديول الناتج إلى ثنائي الكربامات من خلال تفاعلات متتالية مع الفوسجين والأمونيا .

• 2-ميثيل-2-بروبيل-1،3-بروبانيديول
• كاريسوبرودول
• لوربامات
• بنتابامات
• فينبروبات

• قائمة المواد المؤثرة على العقل الخاضعة للرقابة الدولية .
• قاعدة بيانات علم السموم المقارن: ميبوبرومات .
• RxList.com - ميبروبامات