ميركابتوبورين

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

ميركابتوبورين ( 6-MP )، الذي يُباع تحت الاسم التجاري بورينيثول وغيره، هو دواء يُستخدم لعلاج السرطان وأمراض المناعة الذاتية . [ 2 ] ويُستخدم تحديدًا لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، وابيضاض الدم النخاعي الحاد (APL)، وداء كرون ، والتهاب القولون التقرحي . [ 2 ] [ 3 ] في حالة ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد، يُستخدم عادةً مع الميثوتريكسات . [ 2 ] ويُؤخذ عن طريق الفم. [ 2 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تثبيط نخاع العظم ، وتسمم الكبد ، والتقيؤ، وفقدان الشهية. [ 2 ] تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى زيادة خطر الإصابة بالسرطان والتهاب البنكرياس في المستقبل . [ 2 ] الأشخاص الذين يعانون من نقص وراثي في ​​إنزيم ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز أكثر عرضة لخطر الآثار الجانبية. [ 2 ] قد يضر استخدام الدواء أثناء الحمل بالجنين. [ 2 ] ينتمي ميركابتوبورين إلى عائلة الثيوبورين ومضادات الأيض . [ 4 ] [ 3 ]

تمت الموافقة على استخدام ميركابتوبورين طبياً في الولايات المتحدة عام 1953. [ 2 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 5 ]

الاستخدامات الطبية

يستخدم لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد ، ومرض كرون ، والتهاب القولون التقرحي . [ 6 ]

تأثيرات جانبية

قد تشمل بعض الآثار الجانبية لتناول الميركابتوبورين الإسهال، والغثيان، والقيء، وفقدان الشهية، والتعب، وآلام المعدة/البطن، والضعف، والطفح الجلدي ، واسمرار الجلد، وتساقط الشعر. أما الآثار الجانبية الخطيرة فتشمل تقرحات الفم، والحمى ، والتهاب الحلق ، وسهولة الإصابة بالكدمات أو النزيف، وظهور بقع حمراء صغيرة على الجلد، واصفرار العينين أو الجلد، والبول الداكن ، وصعوبة أو ألم أثناء التبول. ومن الآثار الجانبية الأكثر خطورة الأخرى البراز الأسود أو القطراني ( الميلينا )، والبراز الدموي، والبول الدموي . يتم إيقاف العلاج لدى ما يصل إلى 30% من المرضى بسبب هذه الآثار، ولكن يمكن أن يساعد رصد مستويات الدواء العلاجية للمستقلبات النشطة بيولوجيًا، أي نيوكليوتيدات الثيوبورين، في تحسين فعالية الدواء وسلامته. سريريًا، تلجأ معظم المستشفيات إلى تقنية LC-MS (الكروماتوغرافيا السائلة - مطياف الكتلة) أثناء عملية التبادل، ولكن يبدو أن النهج المطوّر حديثًا للكروماتوغرافيا القائمة على الكربون الجرافيتي المسامي والمقترنة بمطياف الكتلة متفوق فيما يتعلق برعاية المرضى في هذا الصدد. [ 7 ]

تشمل أعراض رد الفعل التحسسي تجاه الميركابتوبورين الطفح الجلدي والحكة والتورم والدوخة وصعوبة التنفس والتهاب البنكرياس .

في بعض الحالات، قد يُثبّط دواء ميركابتوبورين إنتاج خلايا الدم ، سواءً البيضاء أو الحمراء . وقد يكون سامًا لنخاع العظم . لذا، يُنصح بإجراء فحوصات دم دورية كل ثلاثة أشهر للأشخاص الذين يتناولون ميركابتوبورين. وينبغي على المرضى التوقف عن تناول الدواء مؤقتًا على الأقل، مع النظر في خيارات علاجية بديلة، في حال حدوث انخفاض غير مبرر وكبير في عدد خلايا الدم البيضاء، أو أي عدد آخر من خلايا الدم.

قد ترتبط سمية الميركابتوبورين بتعدد الأشكال الجينية في إنزيمات ثيوبورين إس -ميثيل ترانسفيراز (TPMT) ونودكس هيدرولاز 15 (NUDT15) [ 8 ] [ 9 ] وإينوزين ثلاثي الفوسفات بيروفوسفاتاز (ITPA). يحتاج الأشخاص الذين يحملون متغيرات أليلية محددة إلى تعديل الجرعة، خاصةً أولئك الذين يحملون النمط الجيني المتماثل للمتغير. ينبغي مراعاة الاختلافات الكبيرة في تردد الأليل المتغير لإنزيمي TPMT وNUDT15 بين الأعراق المختلفة في الممارسة السريرية [ 10 ] . يعاني الأشخاص ذوو البشرة البيضاء الذين يحملون أليلاً متغيراً من جين ITPA من معدلات أعلى من نقص الأعصاب الحموي مقارنةً بالأشخاص من المجموعات العرقية الأخرى، وذلك بسبب الاختلافات في ترددات الأليلات بين الأعراق [ 11 ] .

احتياطات

قد يُضعف دواء ميركابتوبورين قدرة الجسم على مقاومة العدوى. لذا، ينبغي على من يتناولونه الحصول على موافقة الطبيب قبل تلقي أي تطعيمات أو لقاحات . كما يُنصح بتجنب الأشخاص الذين تلقوا مؤخرًا لقاح شلل الأطفال الفموي أثناء تناول هذا الدواء .

لم يكن يُنصح سابقًا باستخدام هذا الدواء أثناء الحمل، وأشارت الأدلة المبكرة إلى أن النساء الحوامل اللواتي تناولن هذا الدواء (أو دواء أزاثيوبرين ذي الصلة ) أظهرن زيادة سبعة أضعاف في نسبة تشوهات الأجنة، بالإضافة إلى زيادة عشرين ضعفًا في حالات الإجهاض. [ 12 ] كما وردت تقارير غير موثقة تربط بين ميركابتوبورين والإجهاض التلقائي، مما دفع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إلى تصنيف كل من أزاثيوبرين وميركابتوبورين ضمن الفئة D من الأدوية. ومع ذلك، وجد ديفيس وآخرون (1999) أن ميركابتوبورين، مقارنةً بالميثوتريكسات ، كان غير فعال كعامل إجهاض وحيد ؛ إذ لوحظ نشاط قلبي للجنين لدى جميع النساء في مجموعة ميركابتوبورين في الدراسة عند المتابعة (بعد أسبوعين)، وخضعن لعملية إجهاض بالشفط . [ 13 ] مع ذلك، أشارت دراسة أحدث وأوسع نطاقًا، أجرتها جمعية السرطانات والمخاطر المرتبطة بأمراض الأمعاء الالتهابية في فرنسا (CESAME)، إلى أن المعدل الإجمالي للتشوهات الخلقية لا يزيد بشكل ملحوظ عن المعدل في عموم سكان فرنسا. [ 14 ] وخلصت المنظمة الأوروبية لداء كرون والتهاب القولون التقرحي (ECCO) في ورقة إجماع عام 2010 إلى أنه على الرغم من أن عقاري الآزاثيوبرين والميركابتوبورين حاصلان على تصنيف D من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، فإن الأبحاث الجديدة التي أُجريت على الحيوانات والبشر تشير إلى أن "الثيوبورينات آمنة ويتحملها الجسم جيدًا أثناء الحمل". [ 15 ]

يُسبب الميركابتوبورين تغيرات في الكروموسومات لدى الحيوانات والبشر، على الرغم من أن دراسة أجريت عام 1990 [ 16 ] وجدت أنه "على الرغم من أنه لا يمكن استبعاد احتمالية تسبب 6-ميركابتوبورين بالسرطان، إلا أنها قد تكون ضعيفة للغاية أو هامشية". وأشارت دراسة أخرى أجريت عام 1999 [ 17 ] إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان الدم عند تناول جرعات كبيرة من 6-ميركابتوبورين مع أدوية أخرى سامة للخلايا .

التفاعلات الدوائية

يُثبّط الألوبيورينول إنزيم زانثين أوكسيداز ، المسؤول عن تكسير المركابتوبورين. ويُعدّ الأشخاص الذين يتناولون الألوبيورينول (الذي يُستخدم غالبًا للوقاية من النقرس) مُعرّضين لخطر التسمم بالمركابتوبورين. لذا، ينبغي تقليل الجرعة أو إيقاف تناول الألوبيورينول. وقد أظهرت العديد من الدراسات المنشورة أن استخدام الألوبيورينول مع جرعة منخفضة من 6-ميركابتوبورين يُساعد على خفض مستويات 6-ميركابتوبورين، التي تُعدّ سامة لأنسجة الكبد، مع زيادة مستوياته العلاجية في بعض الحالات الالتهابية.

آليات العمل

المعلومات الرسمية من النشرة الداخلية للعبوة الخاصة بالبيورينيثول: [ 18 ]

  • الميركابتوبورين هو مضاد استقلابي مضاد للأورام؛ إذ يتداخل مع العمليات الأيضية الطبيعية داخل الخلايا، عادةً عن طريق الارتباط بالإنزيمات، مما يعطل تخليق الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA (خاصةً بمرحلة S من دورة الخلية) ويؤدي إلى موت الخلايا سريعة التكاثر، وخاصةً الخلايا الخبيثة. وبالتحديد، يُعد الميركابتوبورين مضادًا لاستقلاب البيورينات، وبالتالي يثبط تخليق الحمض النووي DNA عن طريق تثبيط إنتاج النيوكليوتيدات المحتوية على البيورين، الأدينين والجوانين، مما يوقف تخليق الحمض النووي DNA. [ 19 ] كما يعمل الميركابتوبورين كمعدل مناعي عن طريق تثبيط العديد من المسارات في التخليق الحيوي للأحماض النووية، مما يمنع تكاثر الخلايا المشاركة في تحديد وتضخيم الاستجابة المناعية. [ 20 ]
  • يتنافس ميركابتوبورين (6-MP) مع مشتقات البيورين هيبوكسانثين وجوانين على إنزيم HGPRT ويتم تحويله هو نفسه إلى ثيوإينوزين أحادي الفوسفات (TIMP).
    • يثبط TIMP العديد من التفاعلات الكيميائية التي تشمل حمض الإينوزينيك (IMP)، بما في ذلك تحويل IMP إلى حمض الزانثيليك (XMP) وتحويل IMP إلى حمض الأدينيل (AMP) عبر أدينيلوسكسينات (SAMP).
    • بالإضافة إلى ذلك، يتم تكوين 6-ميثيل ثيوإينوزينات (MTIMP) عن طريق مثيلة TIMP.
      • أُفيد أن كلاً من مثبطات الميتوكوندريا النسيجية (TIMP) ومثبطات الميتوكوندريا النسيجية (MTIMP) تثبط إنزيم ناقل أميد الغلوتامين-5-فوسفوريبوزيل بيروفوسفات، وهو أول إنزيم خاص بمسار التخليق الحيوي للبيورين ريبونوكليوتيد. وتشير التجارب إلى إمكانية استخلاص المركابتوبورين الموسوم إشعاعيًا من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) على شكل ديوكسي ثيوغوانوزين.
  • يتم تحويل بعض المركابتوبورين إلى مشتقات النيوكليوتيد من 6-ثيوغوانين (6-TG) عن طريق الإجراءات المتسلسلة لـ إينوزينات (IMP) ديهيدروجينيز وزانثيلات (XMP) أميناز، مما يحول TIMP إلى حمض ثيوغوانيل (TGMP).
  • غالباً ما تفقد الأورام الحيوانية المقاومة للمركابتوبورين قدرتها على تحويل المركابتوبورين إلى مثبطات الأنسجة للمركابتوبورين (TIMP). ومع ذلك، من الواضح أن مقاومة المركابتوبورين قد تُكتسب بوسائل أخرى أيضاً، لا سيما في حالات سرطان الدم لدى البشر.
  • ليس من المعروف على وجه التحديد أي من التأثيرات البيوكيميائية للمركابتوبورين ومستقلباته مسؤولة بشكل مباشر أو رئيسي عن موت الخلايا.

يُثبّط ريبونوكليوتيد 6-MP تخليق واستقلاب نيوكليوتيدات البيورين عن طريق تثبيط إنزيم يُسمى فوسفوريبوزيل بيروفوسفات أميدوترانسفيراز (PRPP أميدوترانسفيراز). وبما أن هذا الإنزيم هو العامل المحدد لمعدل تخليق البيورين، [ 21 ] فإن ذلك يُغيّر من تخليق ووظيفة الحمض النووي الريبي (RNA ) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين ( DNA) . ويتداخل مركابتوبورين مع تحويل النيوكليوتيدات المتبادل وتخليق البروتينات السكرية.

علم الصيدلة الجينية

يُعد إنزيم ثيوبورين إس- ميثيل ترانسفيراز (TPMT) مسؤولاً جزئياً عن تعطيل 6-ميركابتوبورين. يحفز TPMT عملية مثيلة 6-ميركابتوبورين إلى المستقلب غير النشط 6-ميثيل ميركابتوبورين، وتمنع هذه المثيلة تحول الميركابتوبورين إلى مستقلبات ثيوغوانين نيوكليوتيد (TGN) النشطة والسامة للخلايا. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] قد تؤدي بعض الاختلافات الجينية في جين TPMT إلى انخفاض أو غياب نشاط إنزيم TPMT، وقد يعاني الأفراد المتماثلون أو غير المتماثلون لهذه الأنواع من الاختلافات الجينية من ارتفاع مستويات مستقلبات TGN وزيادة خطر الإصابة بكبت نخاع العظم الشديد ( كبت النخاع ) عند تلقيهم الميركابتوبورين. [ 25 ] في العديد من المجموعات العرقية، تحدث تعددات أشكال جين TPMT التي تؤدي إلى انخفاض أو غياب نشاط هذا الجين بنسبة تقارب 5%، مما يعني أن حوالي 0.25% من الأشخاص متماثلو الزيجوت لهذه المتغيرات. [ 25 ] [ 26 ] ومع ذلك، يمكن لفحص نشاط TPMT في خلايا الدم الحمراء أو الاختبار الجيني لـ TPMT تحديد الأشخاص الذين يعانون من انخفاض نشاط هذا الجين، مما يسمح بتعديل جرعة الميركابتوبورين أو تجنب الدواء تمامًا. [ 25 ] [ 27 ] توصي نشرة دواء الميركابتوبورين المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بإجراء اختبار نشاط TPMT لتحديد الأشخاص المعرضين لخطر سمية نخاع العظم . [ 28 ] [ 29 ] يُعد اختبار نشاط TPMT مثالًا على تطبيق علم الصيدلة الجينية في الرعاية السريرية الروتينية. [ 30 ]

تاريخ

اكتُشف مركب 6-MP على يد العالمين الحائزين على جائزة نوبل، جيرترود ب. إليون وجورج هـ. هيتشينغز، في شركة بوروز ويلكوم في توكاهو، نيويورك ، [ 31 ] وطُوّر سريريًا بالتعاون مع باحثين في مستشفى ميموريال ( مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان حاليًا في مدينة نيويورك). [ 32 ] بدأ هذا التعاون كورنيليوس ب. رودز ، الذي أدار برامج الأسلحة الكيميائية للجيش الأمريكي، وشارك في العمل الذي أدى إلى اكتشاف إمكانية استخدام غازات الخردل النيتروجينية كأدوية لعلاج السرطان، وأصبح مديرًا لمستشفى ميموريال عام 1948. [ 32 ]

مراجع

  1. ↑ "زالوبرين إيبار" . وكالة الأدوية الأوروبية . 30 أبريل 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يونيو 2024 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 "ميركابتوبورين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 20 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 8 ديسمبر 2016 .
  3. 1 2 الدليل الوطني البريطاني للأدوية: BNF 69 ( الطبعة 69). الجمعية الطبية البريطانية. 2015. ص 590. ISBN   978-0-85711-156-2.
  4. ↑ ساهسرانامان إس، هوارد دي، روي إس (أغسطس 2008). " علم الصيدلة السريرية وعلم الوراثة الدوائية للثيوبورينات". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 64 (8): 753-767 . doi : 10.1007/s00228-008-0478-6 . PMID 18506437. S2CID 27475772 .  
  5. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2019. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06.
  6. ↑ "ميركابتوبورين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 6 سبتمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 28 أغسطس 2015 .
  7. ↑ بيشر د، زيلينكوفا ز، لوسينيكوفا ج، بيبيلنبوش م، دوكوبيلوفا س، ميكوسوفا ف، وآخرون . (نوفمبر 2020). "الكروماتوغرافيا القائمة على الكربون الجرافيتي المسامي المقترنة بقياس الطيف الكتلي: استراتيجية جديدة لتحليل نيوكليوتيدات الثيوبورين لدى مرضى التهاب الأمعاء". مجلة Analytica Chimica Acta . 1137 (1137): 64-73 . Bibcode : 2020AcAC.1137...64P . doi : 10.1016/j.aca.2020.08.064 . PMID 33153610. S2CID 225287631 .   
  8. ↑ يانغ جيه جيه، لانديير دبليو، يانغ دبليو، ليو سي، هاجمان إل، تشينغ سي، وآخرون . (أبريل 2015). "متغير NUDT15 الموروث هو محدد وراثي لعدم تحمل الميركابتوبورين لدى الأطفال المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد" . مجلة علم الأورام السريري . 33 (11): 1235-1242 . doi : 10.1200/jco.2014.59.4671 . PMC 4375304. PMID 25624441 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  9. ^ مورياما تي، نيشي آر، بيريز أندرو الخامس، يانغ دبليو، كلوسمان فا، تشاو إكس، وآخرون . (أبريل 2016). "تعدد أشكال NUDT15 يغير استقلاب الثيوبورين وسمية المكونة للدم" . علم الوراثة الطبيعة . 48 (4): 367-73 . دوى : 10.1038 / ng.3508 . بمك 5029084 . بميد 26878724 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  10. ↑ ين د، شيا إكس، تشانغ جيه، تشانغ إس، لياو إف، تشانغ جي، وآخرون . (فبراير 2017). "تأثير تعدد أشكال جين NUDT15 على سمية النخاع العظمي الناجمة عن الثيوبورينات وجرعة تحمل الثيوبورينات" . أونكوتارجت . 8 ( 8): 13575-13585 . doi : 10.18632/oncotarget.14594 . PMC 5355121. PMID 28088792 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  11. ↑ إسي إس آي، مورلي تي بي (فبراير 1983). "التهاب العنكبوتية النخاعي" . المجلة الكندية للعلوم العصبية . 10 (1): 2-10 . doi : 10.1017/s0317167100044486 . PMID 6404543 . 
  12. ↑ نورغارد ب، بيدرسن ل، فوناجر ك، راسموسن س ن، سورنسن ه ت (مارس 2003). "الأزاثيوبرين، والميركابتوبورين، ونتائج الولادة: دراسة جماعية سكانية" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 17 (6): 827-34 . doi : 10.1046/j.1365-2036.2003.01537.x . PMID 12641505. S2CID 25314258 .  
  13. ↑ ديفيس إيه آر، ميلر إل، تميمي إتش، غاون إيه (يونيو 1999). "مقارنة الميثوتريكسات بالميركابتوبورين للإجهاض المبكر المُستحث" . طب التوليد وأمراض النساء . 93 (6): 904-909 . doi : 10.1016/S0029-7844(98)00569-9 . PMID 10362152. مؤرشف من الأصل في 19 يونيو 2006 . 
  14. ↑ كويلو ج، بوجيري ل، كولومبيل ج ف، هيبوتيرن إكس، ليريبور إي، ليمان م، وآخرون . (فبراير 2011). "نتائج الحمل لدى المرضى المصابين بداء الأمعاء الالتهابي المعالجين بالثيوبورينات: مجموعة من دراسة CESAME". Gut . 60 (2): 198-203 . doi : 10.1136/gut.2010.222893 . PMID 21115547. S2CID 25614617 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  15. ^ Van Assche G، Dignass A، Reinisch W، van der Woude CJ، Sturm A، De Vos M، et al. (فبراير 2010). "الإجماع الأوروبي الثاني المبني على الأدلة حول تشخيص مرض كرون وإدارته: حالات خاصة" . مجلة كرون والتهاب القولون . 4 (1): 63-101 . دوى : 10.1016/j.crohns.2009.09.009 . بميد 21122490 .  {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  16. ↑ مايكاوا أ، ناغاوكا ت، أونوديرا هـ، ماتسوشيما ي، تودات أ، شيبوتاني م، وآخرون . (مايو 1990). " دراسة لمدة عامين حول تأثير 6-ميركابتوبورين المسرطن على فئران F344" . مجلة أبحاث السرطان وعلم الأورام السريري . 116 (3): 245-250 . doi : 10.1007/BF01612898 . PMC 12200346. PMID 2370249. S2CID 21675626 .    {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  17. ↑ بو جيه، شرودر إتش، كريستينسون جيه، مادسن بي، شوملانسكي سي، وينشيلبوم آر، وآخرون (سبتمبر 1999). "التأثير المسرطن المحتمل لـ 6-ميركابتوبورين على الخلايا الجذعية لنخاع العظم: علاقته باستقلاب الثيوبورين" . مجلة السرطان . 86 (6): 1080-1086 . doi : 10.1002/(SICI)1097-0142(19990915)86:6 < 1080::AID - CNCR26 > 3.0.CO ; 2-5 . PMID 10491537. S2CID 45441636 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  18. ↑ "أقراص بيورينيثول (ميركابتوبورين) [ شركة غيت للأدوية ] " . ديلي ميد . شركة غيت للأدوية. أغسطس 2012. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 1 يناير 2014. تم الاطلاع عليه في 31 ديسمبر 2013 .
  19. ↑ "العلاج الكيميائي" .
  20. ↑ نيلسن أو إتش، فاينر بي، راسك-مادسون جيه. مقالة مراجعة: علاج داء الأمعاء الالتهابي باستخدام 6-ميركابتوبورين أو أزاثيوبرين. مجلة علم الأدوية والعلاج الغذائي. نوفمبر 2001؛ 15(11): 1699-1708. doi: 10.1046/j.1365-2036.2001.01102.x. PMID 11683683.
  21. ↑ هانسن، باربرا. "استقلاب البيورينات والبيريميدينات". ملاحظات محاضرات USMLE STEP 1 في الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة الطبية. طبعة 2010. الناشر: كابلان، 2010. 288-290. مطبوع.
  22. ↑ زازا ج، تشيوك م، كرينيتسكايا ن، ثورن س، ستوكو ج، هيبرت ج م، وآخرون . (سبتمبر 2010). " مسار الثيوبورين" . علم الصيدلة الجينية وعلم الجينوم . 20 (9): 573-574 . doi : 10.1097/FPC.0b013e328334338f . PMC 3098750. PMID 19952870 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  23. ^ ستوكو جي، بيلين إم، فرانكا آر، دي إيوديسيبوس إس، كوزوني إي، فافريتو د، وآخرون . (أبريل 2014). "الصيدلة الجينية للآزوثيوبرين في مرض التهاب الأمعاء: دور الجلوتاثيون-S-ترانسفيراز؟" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 20 (13): 3534–41 . دوى : 10.3748/wjg.v20.i13.3534 . بمك 3974520 . بميد 24707136 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  24. ↑ فوجيتا ك، ساساكي ي (أغسطس 2007). "علم الصيدلة الجينية في الإنزيمات المُستقلِبة للأدوية التي تُحفِّز أدوية السرطان للعلاج الكيميائي المُخصَّص للسرطان" . مجلة استقلاب الأدوية الحالية . 8 (6): 554-62 . doi : 10.2174/138920007781368890 . PMID 17691917 . {{cite journal}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  25. 1 2 3 ريلينغ إم في، غاردنر إي إي، ساندبورن دبليو جيه، شميجيلو كيه، بوي سي إتش، يي إس دبليو، وآخرون . (مارس 2011). " إرشادات اتحاد تطبيق علم الصيدلة الجينية السريرية لنمط جين ميثيل ترانسفيراز الثيوبورين وجرعات الثيوبورين" . علم الصيدلة السريرية والعلاجات . 89 (3): 387-91 . doi : 10.1038/clpt.2010.320 . PMC 3098761. PMID 21270794 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  26. ^ موتشلر إي، شيفر-كورتينج إم (2001). Arzneimittelwirkungen (في المانيا) ( الطبعة الثامنة). شتوتغارت: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ص 107، 936. ردمك   978-3-8047-1763-3.
  27. ↑ باين ك، نيومان و، فارغر إي، تريكر ك، بروس آي إن، أولييه دبليو إي (مايو 2007). "اختبار TPMT في أمراض الروماتيزم: هل هو أفضل من المراقبة الروتينية؟" . علم الروماتيزم . 46 (5): 727-729 . doi : 10.1093/rheumatology/kel427 . PMID 17255139 . 
  28. ↑ "العنوان: ميركابتوبورين - أقراص ميركابتوبورين" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 6 أكتوبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 مارس 2015 .
  29. ↑ "إيقاف دواء بوريكسان" . ديلي ميد . 9 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 9 أبريل 2020 .
  30. ↑ وانغ إل، بيليمونتر إل، وينشيلبوم آر، جونسون جيه إيه، هيبرت جيه إم، ألتمان آر بي، وآخرون . (يونيو 2010). " ملخص مهم جدًا لجين دوائي: ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز" . علم الوراثة الدوائية وعلم الجينوم . 20 (6): 401-405 . doi : 10.1097/FPC.0b013e3283352860 . PMC 3086840. PMID 20154640 .   
  31. ↑ بوتون ك (29 يناير 1989). "الزوجان الحائزان على جائزة نوبل" . مجلة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 7 أكتوبر 2016.
  32. 1 2 موخرجي س (2010). إمبراطور جميع الأمراض: سيرة السرطان . نيويورك: سكريبنر. ص 91-92 . ISBN  978-1-4391-7091-5.

للمزيد من القراءة