لوفاستاتين

يُعدّ دواء لوفاستاتين ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري ميفاكور وغيره، من أدوية الستاتين ، ويُستخدم لعلاج ارتفاع نسبة الكوليسترول في الدم وتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية . ^{[ 2 ]} يُنصح باستخدامه بالتزامن مع تغييرات في نمط الحياة. ^{[ 2 ]} يُؤخذ عن طريق الفم. ^{[ 2 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الإسهال، والإمساك، والصداع، وآلام العضلات، والطفح الجلدي، واضطرابات النوم. ^{[ 2 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة مشاكل في الكبد ، وتلف العضلات ، والفشل الكلوي . ^{[ 2 ]} قد يضر استخدامه أثناء الحمل بالجنين، ولا يُنصح باستخدامه أثناء الرضاعة الطبيعية . ^{[ 3 ]} يعمل هذا الدواء عن طريق تقليل قدرة الكبد على إنتاج الكوليسترول من خلال تثبيط إنزيم HMG-CoA reductase . ^{[ 2 ]}

تم تسجيل براءة اختراع دواء لوفاستاتين عام 1979، وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا عام 1987. ^{[ 4 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 5 ]} ويتوفر كدواء جنيس . ^{[ 2 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 132 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 4  ملايين وصفة طبية. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يُستخدم دواء لوفاستاتين بشكل أساسي لعلاج اضطراب شحوم الدم والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية . ^{[ 8 ]} يُنصح باستخدامه فقط بعد فشل التدابير الأخرى، مثل النظام الغذائي والتمارين الرياضية وإنقاص الوزن، في تحسين مستويات الكوليسترول. ^{[ 8 ]}

عادةً ما يتحمل الجسم دواء لوفاستاتين جيدًا، وتشمل أكثر آثاره الجانبية شيوعًا، مرتبةً تنازليًا حسب التكرار تقريبًا: ارتفاع إنزيم كرياتين فوسفوكيناز ، وانتفاخ البطن ، وآلام البطن، والإمساك، والإسهال ، وآلام العضلات ، والغثيان، وعسر الهضم ، والضعف، وتشوش الرؤية، والطفح الجلدي، والدوخة، وتشنجات العضلات. ^{[ 9 ]} وكما هو الحال مع جميع أدوية الستاتين، قد يُسبب في بعض الأحيان اعتلالًا عضليًا ، أو تسممًا كبديًا (تلفًا في الكبد)، أو التهابًا جلديًا عضليًا ، أو انحلالًا عضليًا . ^{[ 9 ]} قد تُشكل هذه الحالات خطرًا على الحياة إذا لم يتم تشخيصها وعلاجها في الوقت المناسب، لذا يجب إبلاغ الطبيب المُعالج فورًا بأي ألم عضلي أو ضعف غير مُبرر أثناء تناول لوفاستاتين. تشمل الآثار الجانبية الأخرى غير الشائعة التي يجب إبلاغ الطبيب المُعالج أو خدمة الطوارئ الطبية بها فورًا ما يلي: ^{[ 10 ]}

ينبغي الإبلاغ عن هذه الآثار الجانبية الأقل خطورة إذا استمرت أو زادت حدتها: ^{[ 10 ]}

كما هو الحال مع الأتورفاستاتين والسيمفاستاتين وأدوية الستاتين الأخرى التي تُستقلب عبر إنزيم CYP3A4 ، فإن تناول عصير الجريب فروت أثناء العلاج باللوفاستاتين قد يزيد من خطر الآثار الجانبية. تُثبّط مكونات عصير الجريب فروت، مثل الفلافونويد نارينجين أو الفورانوكومارين بيرغاموتين، إنزيم CYP3A4 في المختبر ، ^{[ 13 ]} وقد يُفسّر ذلك التأثير الحيوي لعصير الجريب فروت المركز في تقليل التصفية الأيضية للوفاستاتين، وزيادة تركيزه في البلازما. ^{[ 14 ]}

لوفاستاتين هو مثبط لإنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ (HMG-CoA reductase)، وهو إنزيم يحفز تحويل HMG-CoA إلى ميفالونات. ^{[ 15 ]} يُعد الميفالونات لبنة أساسية في عملية تصنيع الكوليسترول، ويتداخل لوفاستاتين مع إنتاجه من خلال عمله كمثبط تنافسي عكسي لـ HMG-CoA، الذي يرتبط بإنزيم HMG-CoA reductase. لوفاستاتين هو دواء أولي ، وهو لاكتون غير نشط في شكله الأصلي، وهو شكل الحلقة المغلقة غاما لاكتون الذي يُعطى به، ويتحلل مائيًا في الجسم الحي إلى شكل الحلقة المفتوحة بيتا هيدروكسي أسيد، وهو الشكل النشط.

دُرست فعالية لوفاستاتين وغيره من الستاتينات في الوقاية والعلاج الكيميائي . لم تُلاحظ هذه التأثيرات في الدراسات المبكرة. ^{[ 16 ]} وكشفت دراسات أحدث عن بعض التأثيرات الوقائية والعلاجية لأنواع معينة من السرطان، لا سيما عند استخدام الستاتينات مع أدوية أخرى مضادة للسرطان. ^{[ 17 ]} يُرجح أن هذه التأثيرات ناتجة عن قدرة الستاتينات على تقليل نشاط البروتيازوم ، مما يؤدي إلى تراكم مثبطات كينازات السيكلين المعتمدة p21 و p27 ، وبالتالي توقف دورة الخلية في المرحلة G1 _، كما هو الحال في خلايا أنواع مختلفة من السرطان. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

تم اكتشاف الكومباكتين واللوفاستاتين، وهما منتجان طبيعيان لهما تأثير مثبط قوي على إنزيم HMG-CoA reductase ، في سبعينيات القرن الماضي، ودخلا حيز التطوير السريري كأدوية محتملة لخفض مستوى الكوليسترول الضار (LDL) . ^{[ 21 ] [ 22 ]}

في عام ١٩٨٢، أُجريت بعض الدراسات السريرية الصغيرة على دواء لوفاستاتين، وهو منتج طبيعي مشتق من متعدد الكيتيدات ومعزول من فطر الرشاشية الأرضية ، على مرضى معرضين لمخاطر عالية للغاية، حيث لوحظ انخفاض ملحوظ في مستويات الكوليسترول الضار (LDL)، مع آثار جانبية قليلة جدًا. وبعد أن كشفت دراسات السلامة الإضافية التي أُجريت على الحيوانات باستخدام لوفاستاتين عن عدم وجود سمية من النوع الذي يُعتقد أنه مرتبط بالكومباكتين، استمرت الدراسات السريرية.

أكدت التجارب واسعة النطاق فعالية دواء لوفاستاتين. واستمرت درجة تحمله الممتازة، وحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 1987. ^{[ 23 ]} وكان أول دواء ستاتين يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء. ^{[ 24 ]}

يُنتَج دواء لوفاستاتين طبيعيًا أيضًا بواسطة بعض الفطريات الراقية ، مثل فطر المحار ( Pleurotus ostreatus ) وأنواع فطر المحار الأخرى وثيقة الصلة به . ^{[ 25 ]} وقد أُجريت أبحاثٌ واسعة النطاق حول تأثير فطر المحار ومستخلصاته على مستويات الكوليسترول لدى حيوانات المختبر، ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 25 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] على الرغم من أن هذا التأثير قد ثبت في عدد محدود جدًا من} البشر. ^{[ 37 ]}

في عام ١٩٩٨، حظرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بيع المكملات الغذائية المشتقة من أرز الخميرة الحمراء ، الذي يحتوي بشكل طبيعي على مادة لوفاستاتين، بحجة أن المنتجات التي تحتوي على أدوية بوصفة طبية تتطلب موافقة طبية. ^{[ ٣٨ ]} وقد وافق القاضي ديل أ. كيمبال ، من محكمة الولايات المتحدة الجزئية لمنطقة يوتا ، على طلب شركة فارمانكس، الشركة المصنعة لمنتج كوليستين، بأن حظر الإدارة غير قانوني بموجب قانون المكملات الغذائية والصحة والتعليم لعام ١٩٩٤، لأن المنتج يُسوَّق كمكمل غذائي وليس كدواء. ^{[ ٣٩ ]}

الهدف هو خفض مستويات الكوليسترول الزائدة إلى مستوى يسمح بالحفاظ على وظائف الجسم الطبيعية. يُصنّع الكوليسترول حيويًا عبر سلسلة من أكثر من 25 تفاعلًا إنزيميًا منفصلًا، تبدأ بثلاث عمليات تكثيف متتالية لوحدات أسيتيل-CoA لتكوين مركب سداسي الكربون، وهو 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم A (HMG CoA). يُختزل هذا المركب إلى ميفالونات، ثم يُحوّل عبر سلسلة من التفاعلات إلى إيزوبرينات، وهي اللبنات الأساسية للسكوالين ، وهو المركب الأولي المباشر للستيرولات، الذي يتحلق بدوره إلى لانستيرول (ستيرول مثيل)، ثم يُستقلب إلى كوليسترول. وقد أسفرت العديد من المحاولات المبكرة لتثبيط تخليق الكوليسترول عن عوامل تثبط المراحل المتأخرة من مسار التخليق الحيوي بين لانستيرول والكوليسترول. تُعدّ الخطوة الرئيسية المحددة لمعدل التفاعل في هذا المسار هي تلك التي تحدث على مستوى الإنزيم الميكروسومي الذي يحفز تحويل HMG CoA إلى حمض الميفالونيك، والذي يُعتبر هدفًا رئيسيًا للتدخل الدوائي منذ عدة سنوات. ^{[ 15 ]}

يحدث إنزيم مختزلة HMG CoA في المراحل المبكرة من مسار التخليق الحيوي، ويُعدّ من أولى الخطوات الأساسية في تكوين الكوليسترول. قد يؤدي تثبيط هذا الإنزيم إلى تراكم HMG CoA، وهو مركب وسيط قابل للذوبان في الماء، والذي يمكن استقلابه بسهولة إلى جزيئات أبسط. يؤدي تثبيط المختزلة إلى تراكم مركبات وسيطة محبة للدهون تحتوي على حلقة ستيرول.

كان دواء لوفاستاتين أول مثبط نوعي لإنزيم HMG CoA reductase يحصل على الموافقة لعلاج فرط كوليسترول الدم. وقد تحقق أول إنجاز في الجهود المبذولة لإيجاد مثبط قوي ونوعي وتنافسي لإنزيم HMG CoA reductase في عام 1976، عندما أبلغ إندو وزملاؤه عن اكتشاف ميفاستاتين ، وهو مستقلب فطري عالي الوظائف، تم عزله من مزارع فطر البنسيليوم سيتريوم . ^{[ 40 ]}

التخليق الحيوي

تتم عملية التخليق الحيوي للوفاستاتين عبر مسار متكرر من نوع بولي كيتيد سينثاز (PKS). الجينات الستة التي تشفر الإنزيمات الضرورية للتخليق الحيوي للوفاستاتين هي: lovB، وlovC، وlovA، وlovD، وlovG، وlovF. ^{[ 41 ] [ 42 ]} يتطلب تخليق ثنائي هيدروموناكولين L كمية إجمالية من 9-مالونيل كوإنزيم أ. ^{[ 41 ]} يستمر مسار PKS حتى يصل إلى (E) هيكساكيتيد، حيث يخضع لتفاعل إضافة حلقية من نوع ديلز-ألدر لتكوين الحلقات المندمجة. بعد التكوير الحلقي، يستمر مسار PKS حتى يصل إلى (I) نوناكيتيد، والذي يتم تحريره بعد ذلك من LovB بواسطة إنزيم ثيوإستراز المشفر بواسطة LovG. ثم يخضع ثنائي هيدروموناكولين L، (J)، للأكسدة والتجفيف عبر أوكسيجيناز السيتوكروم P450 المشفر بواسطة LovA للحصول على موناكولين J، (L) .

يُعد نطاق MT من lovB نشطًا في تحويل المركب ( B) إلى المركب ( C) عند نقله مجموعة ميثيل من S-أدينوزيل-L-ميثيونين (SAM) إلى رباعي الكيتيد (C) . ^{[ 41 ]} ولأن LovB يحتوي على نطاق ER غير نشط، فإن LovC ضروري في خطوات محددة للحصول على نواتج مختزلة بالكامل. يوضح الشكل 2 تنظيم نطاقات LovB وLovC وLovG وLovF. يُشار إلى نطاق ER غير النشط في lovB بشكل بيضاوي، بينما يُشار إلى موضع عمل LovC بشكل عكسي بالنسبة لـ LovB بمربع أحمر.

في مسارٍ موازٍ، يتم تصنيع السلسلة الجانبية ثنائية الكيتيد للوفاستاتين بواسطة إنزيم آخر من نوع بولي كيتيد سينثاز عالي الاختزال من النوع الأول، والذي يُشفّر بواسطة جين LovF. وأخيرًا، ترتبط السلسلة الجانبية، 2-ميثيل بوتيرات (M) ، تساهميًا بمجموعة الهيدروكسيل C-8 للموناكولين J (L) بواسطة إنزيم ترانس إستراز يُشفّر بواسطة جين LovD لتكوين اللوفاستاتين.