جسم مضاد أحادي النطاق

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة
مخطط شريطي لنطاق V H H الخاص بـ llama . حلقة CDR3 الممتدة ملونة باللون البرتقالي.

الجسم المضاد أحادي النطاق ( sdAb )، المعروف أيضًا باسم الجسم النانوي ، هو جزء من جسم مضاد يتكون من نطاق متغير أحادي الوحدة . ومثل الجسم المضاد الكامل، فهو قادر على الارتباط بشكل انتقائي بمستضد معين . وبوزن جزيئي يتراوح بين 12 و15 كيلو دالتون فقط ، تُعد الأجسام المضادة أحادية النطاق (sdAb) أصغر بكثير من الأجسام المضادة الشائعة (150-160 كيلو دالتون) التي تتكون من سلسلتين بروتينيتين ثقيلتين وسلسلتين خفيفتين ، وأصغر حتى من أجزاء Fab (حوالي 50 كيلو دالتون، سلسلة خفيفة واحدة ونصف سلسلة ثقيلة) وأجزاء السلسلة المتغيرة أحادية السلسلة (حوالي 25 كيلو دالتون، نطاقان متغيران، أحدهما من سلسلة خفيفة والآخر من سلسلة ثقيلة). [ 1 ]

تم هندسة أول أجسام مضادة أحادية النطاق من أجسام مضادة ذات سلاسل ثقيلة موجودة في الإبليات في جامعة بروكسل الحرة ؛ وتُسمى هذه الأجسام المضادة بشظايا V<sub> H</sub> H. كما تمتلك الأسماك الغضروفية أجسامًا مضادة ذات سلاسل ثقيلة (IgNAR، أي "مستقبل مستضد جديد للغلوبولين المناعي")، والتي يمكن من خلالها الحصول على أجسام مضادة أحادية النطاق تُسمى شظايا V <sub>N</sub>H. [ 2 ] يتمثل نهج بديل في فصل النطاقات المتغيرة الثنائية من الغلوبولين المناعي G (IgG) الشائع من البشر أو الفئران إلى وحدات أحادية. على الرغم من أن معظم الأبحاث المتعلقة بالأجسام المضادة أحادية النطاق تعتمد حاليًا على النطاقات المتغيرة للسلاسل الثقيلة، فقد ثبت أيضًا أن الأجسام النانوية المشتقة من السلاسل الخفيفة ترتبط بشكل خاص بمحددات المستضد المستهدفة . [ 3 ]

أظهرت الدراسات أن الأجسام النانوية المستخلصة من الإبليات تتمتع بنفس درجة التخصص التي تتمتع بها الأجسام المضادة، بل وتتفوق عليها في بعض الحالات. ويمكن عزلها بسهولة باستخدام نفس إجراء الفرز الفيروسي المستخدم للأجسام المضادة، مما يسمح بزراعتها في المختبر بتراكيز عالية. كما أن صغر حجمها واحتوائها على نطاق واحد فقط يجعلانها أسهل في التحويل إلى الخلايا البكتيرية لإنتاجها بكميات كبيرة، مما يجعلها مثالية للأغراض البحثية. [ 4 ]

تُجرى أبحاث على الأجسام المضادة أحادية النطاق لاستخدامها في تطبيقات صيدلانية متعددة، ولها إمكانات لاستخدامها في علاج متلازمة الشريان التاجي الحادة ، والسرطان ، ومرض الزهايمر ، [ 5 ] [ 6 ] وكوفيد -19 . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

ملكيات

الأجسام المضادة أحادية النطاق هي سلسلة ببتيدية يبلغ طولها حوالي 110 أحماض أمينية ، وتتألف من نطاق متغير واحد (V<sub> H</sub> ) من جسم مضاد ذي سلسلة ثقيلة، أو من IgG شائع. تتمتع هذه الببتيدات بتقارب مماثل للمستضدات كالأجسام المضادة الكاملة، ولكنها أكثر مقاومة للحرارة وأكثر استقرارًا تجاه المنظفات والتركيزات العالية من اليوريا . أما تلك المشتقة من أجسام مضادة الإبليات والأسماك فهي أقل محبة للدهون وأكثر ذوبانًا في الماء، وذلك بفضل منطقة تحديد التكامل 3 (CDR3) التي تشكل حلقة ممتدة (باللون البرتقالي في الرسم التخطيطي أعلاه) تغطي الموقع المحب للدهون الذي يرتبط عادةً بالسلسلة الخفيفة. [ 10 ] [ 11 ] على عكس الأجسام المضادة الشائعة، نجا اثنان من أصل ستة أجسام مضادة أحادية النطاق من درجة حرارة 90  درجة مئوية (194  درجة فهرنهايت) دون أن يفقدا قدرتهما على الارتباط بالمستضدات في دراسة أجريت عام 1999. [ 12 ] يعتمد استقرارها تجاه حمض المعدة والبروتيازات على تسلسل الأحماض الأمينية. وقد ثبت أن بعض الأنواع نشطة في الأمعاء بعد تناولها عن طريق الفم، [ 13 ] [ 14 ] ولكن امتصاصها المنخفض من الأمعاء يعيق تكوين أجسام مضادة أحادية النطاق فعالة جهازياً عند تناولها عن طريق الفم.

يكشف معقد الجسم المضاد أحادي النطاق ومستضد البروتين عن موقع ارتباط مدفون. [ 15 ] ( يسار ) الجسم المضاد أحادي النطاق V NAR لسمكة القرش الممرضة مرتبط بالليزوزيم (PDB 1T6V). ( يمين ) الجسم المضاد البشري HyHEL-10 Fv مرتبط بالليزوزيم (PDB 2EIZ).

تؤدي الكتلة الجزيئية المنخفضة نسبيًا إلى نفاذية أفضل في الأنسجة، وإلى عمر نصف قصير في البلازما نظرًا لطرحها عن طريق الكلى . [ 1 ] على عكس الأجسام المضادة الكاملة، لا تُظهر هذه الأجسام المضادة سمية خلوية ناتجة عن نظام المتممة لافتقارها إلى منطقة Fc . تتميز الأجسام المضادة أحادية النطاق المشتقة من الإبليات والأسماك بقدرتها على الارتباط بمستضدات مخفية لا يمكن للأجسام المضادة الكاملة الوصول إليها، مثل المواقع النشطة للإنزيمات . [ 15 ] وقد ثبت أن هذه الخاصية ناتجة عن حلقة CDR3 الممتدة، القادرة على اختراق هذه المواقع المخفية. [ 11 ] [ 16 ] [ 15 ]

إنتاج

مقارنة بين جسم مضاد ذي سلسلة ثقيلة من سمكة قرش (يسار) وجسم مضاد من فصيلة الجمليات (وسط) وجسم مضاد شائع (يمين). تظهر السلاسل الثقيلة بلون أغمق، والسلاسل الخفيفة بلون أفتح. V<sub> H</sub> وV<sub> L</sub> هما النطاقان المتغيران.

من الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة

يمكن الحصول على أجسام مضادة أحادية النطاق عن طريق تحصين الجمال العربية ، أو الإبل ، أو اللاما ، أو الألبكة ، أو أسماك القرش بالمستضد المطلوب، ثم عزل الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) المشفر للمنطقة المتغيرة ( VNAR و VHH ) للأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة. وقد تم إنشاء مكتبات كبيرة من الأجسام المضادة أحادية النطاق VNAR و VHH المعروضة على العاثيات من أسماك القرش الممرضة [ 17 ] والإبل العربية. [ 9 ] [ 18 ] تساعد تقنيات الفحص، مثل عرض العاثيات وعرض الريبوسومات، في تحديد المستنسخات التي ترتبط بالمستضد. [ 19 ] [ 17 ] [ 20 ] [ 9 ] [ 21 ] [ 8 ] [ 18 ] ويمكن تحويل الأجسام المضادة أحادية النطاق، بما في ذلك VNAR ، إلى أجسام مضادة بشرية للاستخدامات السريرية. [ 22 ]

من الأجسام المضادة التقليدية

بدلاً من ذلك، يمكن إنتاج الأجسام المضادة أحادية النطاق من الغلوبولين المناعي IgG الشائع للفئران [ 23 ] ، أو الأرانب [ 24 ]، أو البشر [ 25 ] ، والذي يتكون من أربع سلاسل. [ 26 ] وتتشابه العملية، إذ تشمل مكتبات جينية من متبرعين مُحصَّنين أو غير مُحصَّنين، وتقنيات عرض لتحديد المستضدات الأكثر تخصصًا. تكمن إحدى مشكلات هذا النهج في أن منطقة الارتباط في الغلوبولين المناعي IgG الشائع تتكون من نطاقين (VH و VL ) ، واللذان يميلان إلى التكتل أو التجمع بسبب طبيعتهما المحبة للدهون. عادةً ما يتم تحقيق التكتل الأحادي باستبدال الأحماض الأمينية المحبة للدهون بأحماض أمينية محبة للماء، ولكن غالبًا ما يؤدي ذلك إلى فقدان الألفة للمستضد. [ 27 ] إذا أمكن الحفاظ على الألفة، فيمكن إنتاج الأجسام المضادة أحادية النطاق بالمثل في بكتيريا الإشريكية القولونية [ 24 ] [ 25 ] [ 28 ] ، أو الخميرة الجعوية، أو كائنات حية أخرى.

من الأجسام المضادة أحادية النطاق البشري

ينتج البشر أحيانًا أجسامًا مضادة أحادية النطاق نتيجةً لتكوين كودون توقف عشوائي في السلسلة الخفيفة. وقد تم عزل أجسام مضادة بشرية أحادية النطاق تستهدف مستضدات ورمية مختلفة، بما في ذلك الميزوثيلين [ 28 ] ، و GPC2 [ 29 ] ، وGPC3 [ 25 ] [ 30 ] ، باستخدام تقنية عرض العاثيات. استُخدمت الأجسام المضادة البشرية أحادية النطاق HN3 لإنتاج سموم مناعية [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] وخلايا T ذات مستقبلات المستضد الخيمرية (CAR) [ 33 ] لعلاج سرطان الكبد. ويؤدي حجب نطاق ارتباط Wnt الخاص بـ GPC3 بواسطة الجسم المضاد البشري أحادي النطاق HN3 إلى تثبيط تنشيط Wnt في خلايا سرطان الكبد [ 34 ] .

التطبيقات المحتملة

تتيح الأجسام المضادة أحادية النطاق نطاقًا واسعًا من التطبيقات في مجال التقنية الحيوية، فضلًا عن الاستخدامات العلاجية، نظرًا لصغر حجمها وسهولة إنتاجها وقوة ارتباطها العالية. [ 35 ] [ 36 ] [ 15 ]

التكنولوجيا الحيوية والتشخيص

يؤدي دمج بروتين فلوري مع جسم نانوي إلى تكوين ما يُسمى بالجسم الكرومي . يمكن استخدام الأجسام الكرومية للتعرف على الأهداف وتتبعها في مختلف أجزاء الخلايا الحية. وبالتالي، يمكنها تعزيز إمكانيات المجهر الضوئي للخلايا الحية، وتمكين إجراء دراسات وظيفية جديدة. [ 37 ] يسمح ربط جسم نانوي مضاد لبروتين GFP بمصفوفة أحادية التكافؤ، تُسمى مصيدة نانوية لبروتين GFP، بعزل بروتينات GFP المدمجة وشركائها المتفاعلين لإجراء المزيد من التحليلات الكيميائية الحيوية. [ 38 ] يتطلب تحديد موقع الجزيء المفرد باستخدام تقنيات التصوير فائقة الدقة توصيلًا دقيقًا للفلوروفورات إلى منطقة قريبة من البروتين المستهدف. نظرًا لكبر حجمها، قد يؤدي استخدام الأجسام المضادة المرتبطة بالأصباغ العضوية في كثير من الأحيان إلى إشارة مضللة بسبب المسافة بين الفلوروفور والبروتين المستهدف. يتيح دمج الأصباغ العضوية مع الأجسام النانوية المضادة لبروتين GFP، والتي تستهدف البروتينات الموسومة ببروتين GFP، دقة مكانية نانومترية وخطأ ربط ضئيلًا نظرًا لصغر حجمها وقوة ارتباطها العالية. [ 39 ] يُفيد صغر حجم الأجسام النانوية أيضًا في دراسة المجهر الضوئي الإلكتروني الترابطي . فبدون أي عامل نفاذية، يصبح سيتوبلازم الخلايا المثبتة كيميائيًا متاحًا بسهولة للأجسام النانوية الموسومة بالفلوروفور. كما يسمح لها صغر حجمها باختراق العينات الحجمية بشكل أعمق من الأجسام المضادة التقليدية. ويتم الحفاظ على جودة البنية الدقيقة العالية في الأنسجة التي يتم تصويرها بواسطة المجهر الفلوري ثم المجهر الإلكتروني. وهذا مفيد بشكل خاص لأبحاث علم الأعصاب التي تتطلب كلًا من الوسم الجزيئي والتصوير المجهري الإلكتروني. [ 40 ]

في تطبيقات أجهزة الاستشعار الحيوية التشخيصية ، يمكن استخدام الأجسام النانوية كأداة واعدة. نظرًا لصغر حجمها، يمكن تثبيتها بكثافة أكبر على أسطح أجهزة الاستشعار الحيوية. إضافةً إلى ميزتها في استهداف المواقع المستضدية الأقل سهولة، فإن استقرارها البنيوي يؤدي أيضًا إلى مقاومة أعلى لظروف تجديد السطح. بعد تثبيت أجسام مضادة أحادية النطاق على أسطح أجهزة الاستشعار، تم اختبارها للكشف عن مستضد البروستات النوعي البشري (hPSA). تفوقت الأجسام النانوية على الأجسام المضادة التقليدية في الكشف عن تراكيز ذات دلالة سريرية من hPSA. [ 41 ]

لزيادة احتمالية تبلور جزيء مستهدف، يمكن استخدام الأجسام النانوية كبروتينات مساعدة للتبلور . وبصفتها بروتينات مساعدة، يمكنها تقليل عدم تجانس البنية الفراغية عن طريق الارتباط بمجموعة فرعية فقط من الحالات الفراغية وتثبيتها. كما يمكنها حجب الأسطح التي تعيق التبلور مع توسيع المناطق التي تُشكّل روابط بلورية. [ 42 ] [ 36 ]

علاجي

الأجسام النانوية للعلاج الضوئي الحراري. ترتبط الأجسام النانوية، التي يمكنها الارتباط بمستضدات الورم مثل HER2 ، بجزيئات الذهب النانوية المتفرعة التي تمتص طاقة الضوء وتولد حرارة لقتل الخلايا السرطانية.

تم اختبار الأجسام المضادة أحادية النطاق كأداة علاجية جديدة ضد أهداف متعددة. في الفئران المصابة بفيروس الإنفلونزا A من النمط الفرعي H5N1 ، أدت الأجسام النانوية الموجهة ضد الهيماغلوتينين إلى تثبيط تكاثر فيروس H5N1 في الجسم الحي ، وخفض معدلات الإصابة والوفيات. [ 43 ] كما أظهرت الأجسام النانوية التي تستهدف نطاق ارتباط مستقبلات الخلايا لعوامل الضراوة ، السم A والسم B، لبكتيريا المطثية العسيرة، قدرتها على تحييد التأثيرات المرضية للخلايا في الخلايا الليفية في المختبر . [ 44 ] وقد استُخدمت بنجاح مركبات الأجسام النانوية التي تتعرف على الخلايا العارضة للمستضدات في الكشف عن الأورام [ 45 ] أو في توصيل المستضدات الموجهة لتوليد استجابة مناعية قوية. [ 46 ]

تم تطوير أجسام مضادة أحادية النطاق تُعطى عن طريق الفم، وتُستخدم لعلاج الإسهال الناجم عن بكتيريا الإشريكية القولونية في الخنازير الصغيرة، وقد تم اختبارها بنجاح. [ 14 ] كما تُعد أمراض أخرى في الجهاز الهضمي ، مثل داء الأمعاء الالتهابي وسرطان القولون ، أهدافًا محتملة للأجسام المضادة أحادية النطاق التي تُعطى عن طريق الفم. [ 47 ]

تم هندسة أنواع مستقرة في المنظفات تستهدف بروتينًا سطحيًا من فطر الملاسيزية فورفور لاستخدامها في شامبوهات مضادة للقشرة . [ 10 ]

كنهج للعلاج الضوئي الحراري، تم ربط الأجسام النانوية المرتبطة بمستضد HER2 ، الذي يُفرط في التعبير عنه في خلايا سرطان الثدي والمبيض، بجزيئات نانوية ذهبية متفرعة (انظر الشكل). تم تدمير الخلايا السرطانية ضوئيًا حراريًا باستخدام الليزر في بيئة اختبار. [ 48 ]

يخضع دواء كابلاسيزوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النطاق يستهدف عامل فون ويلبراند، لتجارب سريرية للوقاية من التخثر لدى مرضى متلازمة الشريان التاجي الحادة. [ 49 ] وقد بدأت دراسة المرحلة الثانية التي تبحث في فعالية دواء ALX-0081 في التدخل التاجي عن طريق الجلد عالي الخطورة في سبتمبر 2009. [ 50 ]

تتوقع شركة أبليكس أن تتمكن الأجسام النانوية الخاصة بها من عبور الحاجز الدموي الدماغي والتغلغل في الأورام الصلبة الكبيرة بسهولة أكبر من الأجسام المضادة الكاملة، مما يسمح بتطوير أدوية لعلاج سرطانات الدماغ . [ 47 ]

تم مؤخرًا تحديد الأجسام النانوية التي ترتبط بإحكام بمجال RBD لبروتين السنبلة لفيروسات بيتا كورونا (بما في ذلك SARS-CoV-2 الذي يسبب COVID-19 ) وتمنع تفاعلات السنبلة مع مستقبل الخلية ACE2 [ 51 ] [ 9 ].

تم الإبلاغ عن استخدام العديد من الأجسام المضادة أحادية النطاق للوقاية من العدوى بفيروسات كورونا البشرية شديدة الإمراض (HPhCoVs) وعلاجها. وقد سُلِّط الضوء مؤخرًا على آفاق وفعالية وتحديات استخدام الأجسام النانوية للارتباط بفيروس SARS-CoV-2 وما شابهه وتحييده. [ 52 ]

يُعدّ طفيل التريبانوسوما البروسية البروسية أحد أكثر مسببات داء الناجان شيوعًا ، ويمكن استهدافه بالأجسام المضادة أحادية النطاق. وقد نجح ستيجلمانز وزملاؤه عام ٢٠٠٤ في تحفيز إنتاج أجسام مضادة أحادية النطاق فعّالة من الأرانب والجمل العربي عن طريق عرض مستضد بروتيني سكري سطحي متغير على الجهاز المناعي للفقاريات باستخدام عاثية. وفي المستقبل، ستتفوق هذه العلاجات على الأجسام المضادة الطبيعية بوصولها إلى مواقع يصعب الوصول إليها حاليًا نظرًا لكبر حجم الأجسام المضادة الطبيعية. [ ٥٣ ]

مراجع

  1. 1 2 هارمسن إم إم، دي هارد إتش جيه (نوفمبر 2007). "خصائص وإنتاج وتطبيقات أجزاء الأجسام المضادة أحادية النطاق من الإبليات" . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 77 (1): 13-22 . doi : 10.1007/s00253-007-1142-2 . PMC 2039825. PMID 17704915 .  
  2. ↑ إنجلش إتش، هونغ جيه، هو إم (يناير 2020). "الأنواع القديمة تقدم علاجات معاصرة: تحديث حول تسلسلات الأجسام المضادة أحادية النطاق V NAR لأسماك القرش ، ومكتبات العاثيات، والتطبيقات السريرية المحتملة" . علاجات الأجسام المضادة . 3 (1): 1-9 . doi : 10.1093/abt/tbaa001 . PMC 7034638. PMID 32118195 .  
  3. ↑ مولر أ، بيون إي، نارايان ف، بول كيه إل (ديسمبر 2010). "التنشيط داخل الخلايا لعامل تنظيم الإنترفيرون-1 بواسطة الأجسام النانوية للنطاق متعدد الوظائف (Mf1)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (49): 38348-38361 . doi : 10.1074/jbc.M110.149476 . PMC 2992268. PMID 20817723 .  
  4. ↑ غنام أ، كوماري س، مويلدرمانز س، عبادي أ.ق (مارس 2015). "أجسام نانوية من الإبل ذات ألفة عالية لفيروس تبرقش الفول العريض: أداة واعدة محتملة لتعديل مناعة مقاومة النبات للفيروسات". بيولوجيا النبات الجزيئية . 87 ( 4-5 ): 355-369 . doi : 10.1007/s11103-015-0282-5 . PMID 25648551. S2CID 17578111 .  
  5. ↑ "الأجسام النانوية تبشر بعصر جديد في علاج السرطان" . الأخبار الطبية. 12 مايو 2004.
  6. ↑ "خط الأنابيب" . أبليكس . تم الاسترجاع في 20 يناير 2010 .
  7. ↑ جيل، فيكتوريا (22 سبتمبر 2021). "كوفيد: العلاج المناعي من حيوانات اللاما يُظهر نتائج واعدة" . بي بي سي نيوز .
  8. 1 2 بافينغتون جيه، دوان زد، كوون إتش جيه، هونغ جيه، لي دي، فينغ إم، وآخرون . (يونيو 2023). " تحديد الأجسام المضادة أحادية النطاق لبروتين V NAR من سمكة القرش الممرضة والتي تستهدف الوحدة الفرعية S2 من البروتين الشوكي لفيروس SARS-CoV-2" . مجلة FASEB . 37 (6): e22973. doi : 10.1096/ fj.202202099RR . PMC 10715488. PMID 37191949. S2CID 258717083 .    
  9. هونغ جيه، كوون إتش جيه، كاشو آر، تشين سي زد، بوتاي كيه جيه، دوان زد، وآخرون ( مايو 2022). " أجسام نانوية من الإبل العربية تُعادل على نطاق واسع متحورات فيروس سارس-كوف-2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 119 (18) e2201433119. Bibcode : 2022PNAS..11901433H . doi : 10.1073 / pnas.2201433119 . PMC 9170159. PMID 35476528 .   
  10. 1 2 دولك إي، فان دير فارت إم، لوتجي هولسيك دي، فريند جي، دي هارد إتش، سبينيلي إس، وآخرون . (يناير 2005). "عزل أجزاء من أجسام مضادة من اللاما للوقاية من قشرة الرأس عن طريق عرض العاثيات في الشامبو" . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والبيئي . 71 (1): 442-450 . Bibcode : 2005ApEnM..71..442D . doi : 10.1128/AEM.71.1.442-450.2005 . PMC 544197. PMID 15640220 .   
  11. ستانفيلد ، آر. إل.، دولي، إتش.، فلاينك، إم. إف.، ويلسون، آي. إيه. (سبتمبر 2004). " البنية البلورية لمنطقة V من جسم مضاد أحادي النطاق من سمكة قرش في مركب مع الليزوزيم" . مجلة ساينس . 305 (5691): 1770-1773 . Bibcode : 2004Sci...305.1770S . doi : 10.1126/science.1101148 . PMID 15319492. S2CID 25137728 .  
  12. ↑ فان دير ليندن، آر إتش، فرينكن، إل جي، دي جيوس، بي، هارمسن، إم إم، رولز، آر سي، ستوك، دبليو، وآخرون (أبريل 1999). "مقارنة الخصائص الفيزيائية والكيميائية لشظايا الأجسام المضادة VHH من اللاما والأجسام المضادة وحيدة النسيلة من الفئران". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - بنية البروتين وعلم الإنزيمات الجزيئي . 1431 (1): 37-46 . doi : 10.1016/S0167-4838(99)00030-8 . PMID 10209277 .  
  13. ^ Harmsen MM، van Solt CB، Hoogendoorn A، van Zijderveld FG، Niewold TA، van der Meulen J (نوفمبر 2005). “شظايا الجسم المضاد للإشريكية القولونية F4 fimbriae المحددة من اللاما ذات المجال الواحد تمنع بشكل فعال التصاق البكتيريا في المختبر ولكنها تحمي بشكل سيء ضد الإسهال”. علم الأحياء الدقيقة البيطرية . 111 ( 1 – 2): 89 – 98. دوى : 10.1016/j.vetmic.2005.09.005 . بميد 16221532 . 
  14. 1 2 Harmsen MM، van Solt CB، van Zijderveld-van Bemmel AM، Niewold TA، van Zijderveld FG (سبتمبر 2006). "اختيار وتحسين شظايا الجسم المضاد أحادي المجال المستقر للبروتين من أجل العلاج المناعي عن طريق الفم". علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 72 (3): 544-551 . دوى : 10.1007 / s00253-005-0300-7 . بميد 16450109 . S2CID 2319210 .  
  15. 1 2 3 4 هو م (يونيو 2018). "مقال افتتاحي: البحث عن حلول سحرية" . العلاجات بالأجسام المضادة . 1 ( 1): 1-5 . doi : 10.1093/abt/tby001 . PMC 6086361. PMID 30101214 .  
  16. ↑ ديسميتر أ، ترانسو تي آر، غاهرودي إم إيه، ثي إم إتش، بورتمنز إف، هامرز آر، وآخرون . (سبتمبر 1996). "البنية البلورية لجزء من جسم مضاد أحادي النطاق من نوع VH في الجمل مرتبط بالليزوزيم". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية . 3 (9): 803-811 . doi : 10.1038/nsb0996-803 . PMID 8784355. S2CID 10419927 .   
  17. 1 2 فينغ م، بيان هـ، وو إكس، فو ت، فو واي، هونغ ج، وآخرون . (يناير 2019). "بناء وتحليل تسلسل الجيل التالي لمكتبة كبيرة من الأجسام المضادة أحادية النطاق V NAR المعروضة على العاثيات من ستة أسماك قرش ممرضة غير محصنة " . العلاجات بالأجسام المضادة . 2 (1): 1-11 . doi : 10.1093/abt/tby011 . PMC 6312525. PMID 30627698 .   
  18. 1 2 لي ن، كوان أ، لي د، بان ج، رين هـ، هولتزل ج، وآخرون (أبريل 2023). "يحسن مفصل IgG4 مع نطاق CD28 عبر الغشاء خلايا CAR T القائمة على VHH التي تستهدف جزءًا غشائيًا بعيدًا عن GPC1 في سرطان البنكرياس" . Nature Communications . 14 (1): 1986. Bibcode : 2023NatCo..14.1986L . doi : 10.1038/s41467-023-37616-4 . PMC 10082787. PMID 37031249 .   
  19. ↑ أربابي غهرودي م، ديسميتر أ، وينز ل، هامرز ر، مويلدرمانز س (سبتمبر 1997). "اختيار وتحديد أجزاء الأجسام المضادة أحادية النطاق من الأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة في الإبل" . رسائل FEBS . 414 (3): 521-526 . doi : 10.1016/S0014-5793(97)01062-4 . PMID 9323027 . 
  20. ↑ لي د، إنجلش هـ، هونغ ج، ليانغ ت، ميرلينو ج، داي سي بي، هو م (مارس 2022). "استراتيجية جديدة للخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) تستهدف PD-L1، وتعتمد على نطاق واحد من مستقبلات NAR في سمك القرش لعلاج سرطان الثدي وسرطان الكبد" . العلاج الجزيئي للأورام . 24 : 849-863 . doi : 10.1016/j.omto.2022.02.015 . PMC 8917269. PMID 35317524 .  
  21. ↑ لي د، وانغ ر، ليانغ ت، رين هـ، بارك س، تاي تش، وآخرون . (سبتمبر 2023). "خلايا CAR-T القائمة على الأجسام النانوية المستخلصة من الإبل تُظهر فعالية عالية ضد الأورام الصلبة الكبيرة" . نيتشر كوميونيكيشنز . 14 (1): 5920. Bibcode : 2023NatCo..14.5920L . doi : 10.1038/s41467-023-41631- w . PMC 10517151. PMID 37739951 .   
  22. ↑ تشانغ واي إف، صن واي، هونغ جيه، هو إم (يناير 2023). "تحويل الجسم المضاد أحادي النطاق لفيروس القرش V ​​NAR إلى جسم مضاد بشري باستخدام تطعيم CDR" . بروتوكولات حالية . 3 (1) e630. doi : 10.1002/cpz1.630 . PMC 9813873. PMID 36594750 .  
  23. ↑ وارد إي إس، غوسو دي، غريفيثز إيه دي، جونز بي تي، وينتر جي (أكتوبر 1989). "أنشطة الارتباط لمجموعة من المجالات المتغيرة للغلوبولين المناعي المفردة المفرزة من الإشريكية القولونية". نيتشر . 341 ( 6242): 544-546 . Bibcode : 1989Natur.341..544W . doi : 10.1038/341544a0 . PMID 2677748. S2CID 4329440 .  
  24. 1 2 فينغ ر، وانغ ر، هونغ ج، دوور س م، كروا ب س، هو م (يناير 2020). " عزل الأجسام المضادة أحادية النطاق من الأرانب لـ B7-H3 عبر التحصين البروتيني وعرض العاثيات" . العلاجات بالأجسام المضادة . 3 (1): 10-17 . doi : 10.1093/abt/tbaa002 . PMC 7052794. PMID 32166218 .  
  25. 1 2 3 فينغ م، غاو و، وانغ ر، تشين و، مان ي غ، فيغ و د، وآخرون . (مارس 2013). "الاستهداف العلاجي لبروتين جليبيكان-3 باستخدام جسم مضاد أحادي النطاق ذي بنية محددة في سرطان الخلايا الكبدية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (12): E1083– E1091 . Bibcode : 2013PNAS..110E1083F . doi : 10.1073/pnas.1217868110 . PMC 3607002. PMID 23471984 .   
  26. ↑ هولت إل جيه، هيرينغ سي، جيسبرز إل إس، وولفين بي بي، توملينسون آي إم (نوفمبر 2003). "الأجسام المضادة النطاقية: بروتينات للعلاج". اتجاهات في التكنولوجيا الحيوية . 21 (11): 484-490 . doi : 10.1016/j.tibtech.2003.08.007 . PMID 14573361 . 
  27. ↑ بوريباك، سي. أ.، وأولين، م. (ديسمبر 2002). "تطور الأجسام المضادة خارج نطاق الطبيعة". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 20 (12): 1189-1190 . doi : 10.1038/nbt1202-1189 . PMID 12454662. S2CID 7937915 .  
  28. تانغ ز ، فينغ م، غاو و، فونغ ي، تشين و، تشودري أ، وآخرون (أبريل 2013). "يُحفز جسم مضاد بشري أحادي النطاق نشاطًا قويًا مضادًا للأورام من خلال استهداف جزء محدد من الميزوثيلين بالقرب من سطح الخلية السرطانية" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 12 (4): 416-426 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-12-0731 . PMC 3624043. PMID 23371858 .   
  29. ↑ لي ن، فو هـ، هيويت إس إم، ديميتروف دي إس، هو إم (أغسطس 2017). "الاستهداف العلاجي لبروتين جليبيكان-2 عبر مستقبلات المستضدات الخيمرية القائمة على الأجسام المضادة أحادية النطاق والسموم المناعية في الورم الأرومي العصبي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (32): E6623– E6631 . Bibcode : 2017PNAS..114E6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039. PMID 28739923 .  
  30. 1 2 غاو و، تانغ ز، تشانغ ي ف، فنغ م، تشيان م، ديميتروف د س، هو م (مارس 2015). "السموم المناعية التي تستهدف جليبيكان-3 تُقلل من سرطان الكبد عبر تثبيط مزدوج لإشارات Wnt وتخليق البروتين" . نيتشر كوميونيكيشنز . 6 : 6536. Bibcode : 2015NatCo...6.6536G . doi : 10.1038/ncomms7536 . PMC 4357278. PMID 25758784 .  
  31. ↑ وانغ سي، غاو دبليو، فينغ إم، باستن آي، هو إم (مايو 2017). "بناء سم مناعي، HN3-mPE24، يستهدف جليبيكان-3 لعلاج سرطان الكبد" . أونكوتارجت . 8 ( 20): 32450-32460 . doi : 10.18632/oncotarget.10592 . PMC 5464801. PMID 27419635 .  
  32. ↑ فليمنج، ب.د.، أوربان، د.ج.، هول، م.د.، لونجريش، ت.، جريتن، ت.ف.، باستن، إ.، هو، م. (مايو 2020). "السموم المناعية المُهندسة المضادة لـ GPC3، HN3-ABD-T20، تُحدث تراجعًا في زرعات سرطان الكبد في الفئران من خلال الاحتفاظ المطول بالمصل" . علم الكبد . 71 (5): 1696-1711 . doi : 10.1002/hep.30949 . PMC 7069773. PMID 31520528 .  
  33. ↑ كولوري أ، لي د، لي ن، دوان ز، روبرتس ل ر، هو م (فبراير 2023). "خلايا تي ذات مستقبلات مستضدات خيمرية بشرية مشتقة من VH تستهدف جليبيكان 3 تقضي على الأورام في نماذج ما قبل السريرية لسرطان الخلايا الكبدية" . مجلة اتصالات علم الكبد . 7 (2) e0022. doi : 10.1097/HC9.0000000000000022 . PMC 9851680. PMID 36691969 .  
  34. ↑ لي ن، وي ل، ليو إكس، باي هـ، يي ي، لي د، وآخرون . (أكتوبر 2019). "نطاق غني بالسيستين يشبه نطاق بروتين فريزلد في جليبيكان-3 يتوسط ارتباط Wnt وينظم نمو ورم سرطان الخلايا الكبدية في الفئران" . علم الكبد . 70 (4): 1231-1245 . doi : 10.1002/hep.30646 . PMC 6783318. PMID 30963603 .   
  35. ↑ مويلدرمانز، إس (2013). "الأجسام النانوية: الأجسام المضادة الطبيعية أحادية النطاق". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 82 : 775-797 . doi : 10.1146/annurev-biochem-063011-092449 . PMID 23495938 . 
  36. 1 2 جولاتي إس، جين إتش، ماسوهو الأول، أوربان تي، كاي واي، باردون إي، وآخرون . (مايو 2018). "استهداف إشارات مستقبلات البروتين G على مستوى البروتين G باستخدام مثبط انتقائي للجسم النانوي" . اتصالات الطبيعة . 9 (1): 1996. بيب كود : 2018NatCo...9.1996G . دوى : 10.1038/s41467-018-04432-0 . بمك 5959942 . بميد 29777099 .   
  37. ↑ روثباور يو، زولغادر ك، تيليب س، نواك د، شيرميله ل، غاهل أ، وآخرون (نوفمبر 2006). " استهداف وتتبع المستضدات في الخلايا الحية باستخدام الأجسام النانوية الفلورية". نيتشر ميثودز . 3 (11): 887-889 . doi : 10.1038/nmeth953 . PMID 17060912. S2CID 29985078 .   
  38. ↑ روثباور يو، زولغادر ك، مويلدرمانز إس، شيبرز إيه، كاردوسو إم سي، ليونهاردت إتش (فبراير 2008). "مصيدة نانوية متعددة الاستخدامات للدراسات البيوكيميائية والوظيفية باستخدام بروتينات اندماجية فلورية" . علم البروتينات الجزيئي والخلوي . 7 (2): 282-289 . doi : 10.1074/mcp.M700342-MCP200 . PMID 17951627 . 
  39. ↑ ريس ج، كابلان س، بلاتونوفا إ، إغليدي هـ، إيورز هـ (يونيو 2012). "طريقة بسيطة ومتعددة الاستخدامات للتصوير المجهري فائق الدقة باستخدام البروتين الفلوري الأخضر عبر الأجسام النانوية". مجلة نيتشر ميثودز . 9 (6): 582-584 . doi : 10.1038/nmeth.1991 . PMID 22543348. S2CID 12190938 .  
  40. ↑ فانغ تي، لو إكس، بيرغر دي، غمينر سي، تشو جيه، شاليك آر، وآخرون . (ديسمبر 2018). "التلوين المناعي بالأجسام النانوية للتصوير المجهري الضوئي والإلكتروني المترابط مع الحفاظ على البنية الدقيقة" . نيتشر ميثودز . 15 (12): 1029-1032 . doi : 10.1038/s41592-018-0177- x . PMC 6405223. PMID 30397326 .   
  41. ↑ سايرنز د، فريدريكس ف، ريكمانز ج، كونراث ك، جانز ك، برايس ل، وآخرون . (ديسمبر 2005). "هندسة الأجسام المضادة أحادية النطاق من الإبل وكيمياء التثبيت لاستشعار مستضد البروستات النوعي البشري". الكيمياء التحليلية . 77 (23): 7547-7555 . doi : 10.1021/ac051092j . PMID 16316161 .  
  42. ↑ كويدي س (أغسطس 2009). " هندسة البروتينات المرافقة للتبلور المؤتلفة" . الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 19 (4): 449-457 . doi : 10.1016/j.sbi.2009.04.008 . PMC 2736338. PMID 19477632 .  
  43. ↑ إيبانيز لي، دي فيليت إم، هولتبيرج أ، فيريبس تي، تمبيرتون إن، فايس را، وآخرون . (أبريل 2011). "الأجسام النانوية ذات النشاط المعادل في المختبر تحمي الفئران من عدوى فيروس الأنفلونزا H5N1" . مجلة الأمراض المعدية . 203 (8): 1063–1072 . دوى : 10.1093/infdis/jiq168 . اتش دي ال : 1854/LU-1212323 . بميد 21450996 .  
  44. ↑ هوساك جي، أربابي-غاهرودي إم، فان فاسن إتش، سونجر جي جي، نغ كيه كيه، ماكنزي آر، تانها جيه (مارس 2011). "معادلة سموم المطثية العسيرة من النوع أ باستخدام أجسام مضادة أحادية النطاق تستهدف نطاق ارتباط مستقبلات الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (11): 8961-8976 . doi : 10.1074/jbc.M110.198754 . PMC 3058971. PMID 21216961 .  
  45. ↑ فانغ تي، دوارتي جيه إن، لينغ جيه، لي زد، غوزمان جيه إس، بلوغ إتش إل (فبراير 2016). " مُقترنات الأجسام النانوية المُحددة بنيويًا من αMHC-II مع الأدوية: نظام علاجي وتصويري لسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية" . Angewandte Chemie . 55 (7): 2416–2420 . doi : 10.1002/anie.201509432 . PMC 4820396. PMID 26840214 .  
  46. ↑ فانغ تي، فان إلسن سي إتش، دوارتي جيه إن، غوزمان جيه إس، تشاهال جيه إس، لينغ جيه، بلوغ إتش إل (أغسطس 2017). "إيصال المستضد الموجه بواسطة جسم مضاد من نوع VHH مضاد لجزيء MHC من الفئة الثانية يحفز مناعة مركزة ضد αMUC1(Tn)" . مجلة العلوم الكيميائية . 8 (8): 5591-5597 . doi : 10.1039/c7sc00446j . PMC 5618788. PMID 28970938 .  
  47. 1 2 "الأجسام النانوية" . Nanobody.org. 2006.
  48. ↑ فان دي بروك ب، ديفوغدت ن، دي هولاندر أ، غيس هـ ل، جانز ك، لاغاي ل، وآخرون (يونيو 2011). "استهداف الخلايا النوعي باستخدام جسيمات الذهب النانوية المتفرعة المقترنة بالأجسام النانوية للعلاج الضوئي الحراري". ACS Nano . 5 (6): 4319-4328 . doi : 10.1021/nn1023363 . PMID 21609027 .  
  49. ↑ «أعلنت شركة Ablynx عن النتائج الأولية للدراسة السريرية الأولى من المرحلة الأولى لعقار ALX-0081 (مضاد عامل فون ويلبراند) باستخدام تقنية NANOBODY®» . Bio-Medicine.org. 2 يوليو 2007. مؤرشف من الأصل في 16 فبراير 2021. تم الاطلاع عليه في 26 نوفمبر 2008 .
  50. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01020383 بعنوان "دراسة مقارنة بين ALX-0081 ومثبط GPIIb/IIIa لدى مرضى التدخل التاجي عن طريق الجلد (PCI) المعرضين لمخاطر عالية" على موقع ClinicalTrials.gov
  51. ↑ Wrapp D, De Vlieger D, Corbett KS, Torres GM, Wang N, Van Breedam W, et al. (مايو 2020). "الأساس البنيوي للتحييد الفعال لفيروسات بيتا كورونا بواسطة الأجسام المضادة أحادية النطاق من الإبل" . Cell . 181 ( 5): 1004–1015.e15. doi : 10.1016/j.cell.2020.04.031 . PMC 7199733. PMID 32375025 .   
  52. ↑ كونوار، ر. (23 يونيو 2020). "الأجسام النانوية: آفاق توسيع نطاق الأجسام المضادة المُعادلة لفيروس كورونا المستجد، سارس-كوف-2" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 11 : 1531. doi : 10.3389/fimmu.2020.01531 . PMC 7324746. PMID 32655584 .  
  53. ↑ مويلدرمانز، س. (2013-06-02). "الأجسام النانوية: أجسام مضادة طبيعية أحادية النطاق". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 82 (1). المراجعات السنوية : 775-797 . doi : 10.1146/annurev-biochem-063011-092449 . PMID 23495938. ص 788: علاوة على ذلك...