PSMD14

الوحدة التنظيمية غير الأدينوزين ثلاثي الفوسفات 14 للبروتيازوم 26S ، والمعروفة أيضًا باسم الوحدة التنظيمية غير الأدينوزين ثلاثي الفوسفات Rpn11 ، هي إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين PSMD14 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعد هذا البروتين أحد الوحدات الفرعية الأساسية التسع عشرة لمركب البروتيازوم 19S المُجمَّع بالكامل. ^{[ 7 ]} تُشكِّل تسع وحدات فرعية ، هي Rpn3 و Rpn5 و Rpn6 و Rpn7 و Rpn8 و Rpn9 و Rpn11 و SEM1 (نظير الخميرة للبروتين البشري DSS1 ) و Rpn12، مُركَّب الغطاء الفرعي للجسيم التنظيمي 19S لمركب البروتيازوم . ^{[ 7 ]}

يشفر الجين PSMD14 إحدى الوحدات الفرعية غير ATPase للبروتيازوم 26S. ^{[ 6 ]} يحتوي الجين البشري PSMD14 على 12 إكسونًا ويقع على الشريط الكروموسومي 2q24.2.

يبلغ حجم الوحدة التنظيمية غير الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATPase) رقم 14 للبروتيازوم البشري 26S حوالي 34.6 كيلو دالتون، وتتكون من 310 أحماض أمينية. وتبلغ قيمة الرقم الهيدروجيني النظري المحسوب لهذا البروتين 6.06. ^{[ 8 ]}

يتكون مُركّب البروتيازوم 26S عادةً من جسيم أساسي 20S (CP، أو بروتيازوم 20S) وجسيم تنظيمي واحد أو اثنين 19S (RP، أو بروتيازوم 19S) على أحد جانبي الوحدة الفرعية 20S ذات الشكل الأسطواني أو كليهما. يتميز كل من الجسيم الأساسي والجسيمات التنظيمية بخصائص بنيوية ووظائف بيولوجية مختلفة. باختصار، تمتلك الوحدة الفرعية 20S ثلاثة أنواع من النشاط البروتيني، تشمل نشاطًا شبيهًا بالكاسبيز، ونشاطًا شبيهًا بالتربسين، ونشاطًا شبيهًا بالكيموتريبسين. تقع هذه المواقع النشطة للتحلل البروتيني في الجانب الداخلي لحجرة تتكون من أربع حلقات متراصة من الوحدات الفرعية 20S، مما يمنع التفاعل العشوائي بين البروتين والإنزيم والتحلل غير المنضبط للبروتين. تستطيع الجسيمات التنظيمية 19S التعرف على البروتين الموسوم باليوبيكويتين كركيزة للتحلل، وفكّ طي البروتين إلى جزيء خطي، وفتح "بوابات" الجسيم الأساسي 20S، وتوجيه الركيزة إلى حجرة التحلل البروتيني. لتحقيق هذا التعقيد الوظيفي، تحتوي الجسيمة التنظيمية 19S على 18 وحدة فرعية أساسية على الأقل. يمكن تصنيف هذه الوحدات الفرعية إلى فئتين بناءً على اعتمادها على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، حيث توجد وحدات فرعية معتمدة على ATP وأخرى غير معتمدة عليه. وفقًا لتفاعلات البروتين والخصائص الطوبولوجية لهذا المركب متعدد الوحدات الفرعية، تتكون الجسيمة التنظيمية 19S من قاعدة وغطاء. تتألف القاعدة من حلقة من ستة إنزيمات ATPase من نوع AAA (الوحدات الفرعية Rpt1-6، وفقًا للتسمية المنهجية) وأربع وحدات فرعية غير ATPase ( Rpn1 ، Rpn2 ، Rpn10 ، و Rpn13 ). أما الغطاء، فيتكون من تسع وحدات فرعية. وتتم عملية تجميع غطاء الجسيمة 19S بشكل مستقل عن عملية تجميع قاعدتها. تم تحديد وحدتي التجميع، Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9-Rpn11 وRpn3-Rpn7-SEM1، كعنصرين أساسيين في تجميع غطاء 19S باستخدام بروتيازوم الخميرة كنموذج. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} تندمج الوحدة الفرعية Rpn12 في الجسيم التنظيمي 19S عند ارتباط غطاء وقاعدة 19S. ^{[ 13 ]} من بين هذه الوحدات الفرعية للغطاء، يمتلك البروتين Rpn11 نشاط الميتالوبروتياز لتحليل جزيئات اليوبيكويتين من سلسلة اليوبيكويتين المتعددة قبل فك طي ركائز البروتين وتحللها. ^{[ 14 ] [ 15 ]} أثناء تحلل الركيزة، تخضع الجسيمات التنظيمية 19S لتحول في بنيتها يتميز بإعادة ترتيب حلقة ATPase مع واجهات موحدة للوحدات الفرعية. والجدير بالذكر أن Rpn11 ينتقل من موضع مسدود إلى فوق المسام المركزي مباشرة، مما يسهل إزالة اليوبيكويتين من الركيزة بالتزامن مع عملية الانتقال. ^{[ 16 ]}

باعتبارها آلية التحلل المسؤولة عن حوالي 70% من التحلل البروتيني داخل الخلايا، ^{[ 17 ]} يلعب مُركب البروتيازوم (البروتيازوم 26S) أدوارًا حاسمة في الحفاظ على استتباب البروتينات الخلوية. إذ يجب إزالة البروتينات المطوية بشكل خاطئ والبروتينات التالفة باستمرار لإعادة تدوير الأحماض الأمينية لتخليق بروتينات جديدة؛ بالإضافة إلى ذلك، تؤدي بعض البروتينات التنظيمية الرئيسية وظائفها البيولوجية عبر التحلل الانتقائي؛ علاوة على ذلك، تُهضم البروتينات إلى ببتيدات لعرض مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى. ولتلبية هذه المتطلبات المعقدة في العمليات البيولوجية عبر التحلل البروتيني المكاني والزماني، يجب التعرف على ركائز البروتين، واستقطابها، ثم تحللها في النهاية بطريقة مُحكمة. وبالتالي، يمتلك الجسيم التنظيمي 19S سلسلة من القدرات المهمة لمواجهة هذه التحديات الوظيفية. وللتعرف على البروتينات كركائز مُحددة، يحتوي مُركب 19S على وحدات فرعية قادرة على التعرف على البروتينات التي تحمل علامة تحلل خاصة، وهي اليوبيكويتين . يحتوي أيضًا على وحدات فرعية قادرة على الارتباط بالنيوكليوتيدات (مثل جزيئات ATP) لتسهيل ارتباط جسيمات 19S و20S، بالإضافة إلى إحداث تغييرات بنيوية في النهايات الكربوكسيلية للوحدة الفرعية ألفا التي تُشكل مدخل الركيزة لمركب 20S. يُحفز Rpn11 نشاط الميتالوبروتياز لتحليل جزيئات اليوبيكويتين من سلسلة اليوبيكويتين المتعددة قبل أن تُفكك ركائز البروتين وتتحلل ^{[ 14 ] .}

يُعدّ البروتيازوم ووحداته الفرعية ذا أهمية سريرية لسببين رئيسيين على الأقل: (1) قد يرتبط خلل في تجميع هذا المركب أو خلل وظيفي في البروتيازوم بالآلية المرضية الكامنة وراء أمراض معينة، و(2) يمكن استغلالهما كأهداف دوائية للتدخلات العلاجية. ومؤخرًا، تمّ النظر في البروتيازوم لتطوير مؤشرات واستراتيجيات تشخيصية جديدة. ومن المتوقع أن يؤدي فهمٌ أعمق وأشمل للآلية المرضية للبروتيازوم إلى تطبيقات سريرية في المستقبل.

تُشكّل البروتيازومات عنصرًا محوريًا في نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم (UPS) ^{[ 18 ]} ونظام مراقبة جودة البروتين الخلوي (PQC) المقابل. يُعدّ يوبيكويتين البروتين وما يتبعه من تحلل وتفكك بواسطة البروتيازوم آليات مهمة في تنظيم دورة الخلية ، ونموها وتمايزها، ونسخ الجينات ، ونقل الإشارات، والاستماتة الخلوية . ^{[ 19 ]} ونتيجةً لذلك، يؤدي ضعف تجميع ووظيفة مُركّب البروتيازوم إلى انخفاض النشاط البروتيني وتراكم أنواع البروتينات التالفة أو المطوية بشكل خاطئ. قد يُساهم هذا التراكم البروتيني في إمراضية وخصائص النمط الظاهري في الأمراض التنكسية العصبية، ^{[ 20 ] [ 21 ]} وأمراض القلب والأوعية الدموية، ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} والاستجابات الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية، ^{[ 25 ]} واستجابات تلف الحمض النووي الجهازية التي تؤدي إلى الأورام الخبيثة . ^{[ 26 ]}

أشارت العديد من الدراسات التجريبية والسريرية إلى أن الانحرافات واختلالات تنظيم نظام البروتيازوم تساهم في نشأة العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية والعضلية، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ^{[ 27 ]} ومرض باركنسون ^{[ 28 ]} ومرض بيك ، ^{[ 29 ]} والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ^{[ 29 ]} ومرض هنتنغتون ، ^{[ 28 ]} ومرض كروتزفيلد جاكوب ، ^{[ 30 ]} وأمراض الخلايا العصبية الحركية، وأمراض البولي جلوتامين (PolyQ)، وضمور العضلات ^{[ 31 ]} والعديد من الأشكال النادرة من الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالخرف . ^{[ 32 ]} يُعد البروتيازوم، كجزء من نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم (UPS) ، مسؤولاً عن الحفاظ على استتباب البروتينات في القلب، وبالتالي يلعب دورًا هامًا في إصابة القلب الإقفارية ، ^{[ 33 ]} وتضخم البطين، ^{[ 34 ]} وفشل القلب . ^{[ 35 ]} بالإضافة إلى ذلك، تتراكم الأدلة التي تشير إلى أن نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم يلعب دورًا أساسيًا في التحول الخبيث. يلعب تحلل البروتينات بواسطة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم دورًا رئيسيًا في استجابة الخلايا السرطانية للإشارات المحفزة التي تُعد حاسمة لتطور السرطان. وبناءً على ذلك، فإن التعبير الجيني عن طريق تحلل عوامل النسخ ، مثل p53 و c-jun و c-Fos و NF-κB و c-Myc وHIF-1α وMATα2 و STAT3 والبروتينات الرابطة لعنصر تنظيم الستيرول ومستقبلات الأندروجين ، كلها تخضع لسيطرة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم، وبالتالي فهي تُشارك في تطور العديد من الأورام الخبيثة. ^{[ 36 ]} علاوة على ذلك، ينظم نظام البروتيازوم اليوبيكويتين (UPS) تحلل منتجات جينات كابتة للأورام مثل جين الورم الحميد القولوني ( APC ) في سرطان القولون والمستقيم، وجين الورم الأرومي الشبكي (Rb)، وجين كابت الورم فون هيبل-لينداو (VHL)، بالإضافة إلى عدد من الجينات الأولية المسرطنة ( Raf ، Myc ، Myb ، Rel ، Src ، Mos ، Abl).يشارك نظام البروتيازوم واليوبيكويتين (UPS) أيضًا في تنظيم الاستجابات الالتهابية. يُعزى هذا النشاط عادةً إلى دور البروتيازومات في تنشيط عامل النسخ النووي NF-κB، الذي بدوره ينظم التعبير عن السيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، والإنترلوكين بيتا (IL-β)، والإنترلوكين 8 ( IL-8 ) ، وجزيئات الالتصاق ( ICAM-1 ، و VCAM-1 ، و P-selectin )، والبروستاجلاندينات ، وأكسيد النيتريك (NO). ^{[ 25 ]} بالإضافة إلى ذلك، يلعب نظام البروتيازوم واليوبيكويتين دورًا في الاستجابات الالتهابية كمنظم لتكاثر الكريات البيضاء، وذلك بشكل رئيسي من خلال تحلل السيكلينات وتفكيك مثبطات كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDK ) . ^{[ 37 ]} أخيرًا، يُظهر مرضى أمراض المناعة الذاتية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ، ومتلازمة شوغرن، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وجودًا ملحوظًا للبروتيازومات في الدورة الدموية، والتي يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية سريرية. ^{[ 38 ]}

• موقع جين PSMD14 البشري في متصفح جينوم UCSC .
• تفاصيل جين PSMD14 البشري في متصفح جينوم UCSC .