PSMD12

الوحدة التنظيمية غير ATPase 12 للبروتيازوم 26S هي إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين PSMD12 . ^{[ 5 ]}

البروتيازوم 26S هو مُركّب بروتيني متعدد الحفز ذو بنية عالية التنظيم، ويتألف من مُركّبين: النواة 20S والمنظم 19S. تتكون النواة 20S من أربع حلقات، كل حلقة تضم 28 وحدة فرعية غير متطابقة؛ حلقتان منها تتكونان من 7 وحدات فرعية ألفا، وحلقتان أخريان تتكونان من 7 وحدات فرعية بيتا. أما المنظم 19S فيتكون من قاعدة تحتوي على 6 وحدات فرعية من نوع ATPase ووحدتين فرعيتين من نوع non-ATPase، وغطاء يحتوي على ما يصل إلى 10 وحدات فرعية من نوع non-ATPase. تنتشر البروتيازومات في جميع أنحاء الخلايا حقيقية النواة بتركيز عالٍ، وتقوم بتحليل الببتيدات في عملية تعتمد على ATP/يوبيكويتين، ضمن مسار غير ليزوزومي. ومن الوظائف الأساسية للبروتيازوم المُعدّل، وهو البروتيازوم المناعي، معالجة ببتيدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC I). يشفر هذا الجين وحدة فرعية غير ATPase من منظم 19S. وقد تم تحديد جين كاذب على الكروموسوم 3. ^{[ 6 ]}

يُعدّ البروتيازوم ووحداته الفرعية ذا أهمية سريرية لسببين رئيسيين على الأقل: (1) قد يرتبط خلل في تجميع هذا المركب أو خلل وظيفي في البروتيازوم بالآليات المرضية الكامنة وراء أمراض معينة، و(2) يمكن استغلالها كأهداف دوائية للتدخلات العلاجية. ومؤخرًا، بُذلت جهودٌ حثيثة لدراسة البروتيازوم بهدف تطوير مؤشرات واستراتيجيات تشخيصية جديدة. ومن المتوقع أن يُفضي فهمٌ أعمق وأشمل للآليات المرضية للبروتيازوم إلى تطبيقات سريرية في المستقبل.

تُشكّل البروتيازومات عنصرًا محوريًا في نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم (UPS) ^{[ 7 ]} ونظام مراقبة جودة البروتين الخلوي (PQC) المقابل. يُعدّ يوبيكويتين البروتين وما يتبعه من تحلل وتفكك بواسطة البروتيازوم آليات مهمة في تنظيم دورة الخلية ، ونموها وتمايزها، ونسخ الجينات ، ونقل الإشارات، والاستماتة الخلوية . ^{[ 8 ]} ونتيجةً لذلك، يؤدي ضعف تجميع ووظيفة مُركّب البروتيازوم إلى انخفاض النشاط البروتيني وتراكم أنواع البروتينات التالفة أو المطوية بشكل خاطئ. قد يُساهم هذا التراكم البروتيني في إمراضية وخصائص النمط الظاهري في الأمراض التنكسية العصبية، ^{[ 9 ] [ 10 ]} وأمراض القلب والأوعية الدموية، ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} والاستجابات الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية، ^{[ 14 ]} واستجابات تلف الحمض النووي الجهازية التي تؤدي إلى الأورام الخبيثة . ^{[ 15 ]}

أشارت العديد من الدراسات التجريبية والسريرية إلى أن الانحرافات واختلالات تنظيم نظام البروتيازوم يساهم في نشأة العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية والعضلية، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ^{[ 16 ]} ومرض باركنسون ^{[ 17 ]} ومرض بيك ، ^{[ 18 ]} والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ^{[ 18 ]} ومرض هنتنغتون ، ^{[ 17 ]} ومرض كروتزفيلد جاكوب ، ^{[ 19 ]} وأمراض الخلايا العصبية الحركية، وأمراض البولي جلوتامين (PolyQ)، وضمور العضلات ^{[ 20 ]} والعديد من الأشكال النادرة من الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالخرف . ^{[ 21 ]} يُعد البروتيازوم، كجزء من نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم (UPS)، مسؤولاً عن الحفاظ على استتباب البروتينات في القلب، وبالتالي يلعب دورًا هامًا في إصابة القلب الإقفارية ، ^{[ 22 ]} وتضخم البطين، ^{[ 23 ]} وفشل القلب . ^{[ 24 ]} بالإضافة إلى ذلك، تتراكم الأدلة التي تشير إلى أن نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم يلعب دورًا أساسيًا في التحول الخبيث. يلعب تحلل البروتينات بواسطة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم دورًا رئيسيًا في استجابة الخلايا السرطانية للإشارات المحفزة التي تُعد حاسمة لتطور السرطان. وبناءً على ذلك، فإن التعبير الجيني عن طريق تحلل عوامل النسخ ، مثل p53 و c-jun و c-Fos و NF-κB و c-Myc وHIF-1α وMATα2 و STAT3 والبروتينات الرابطة لعنصر تنظيم الستيرول ومستقبلات الأندروجين ، كلها تخضع لسيطرة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم، وبالتالي فهي تُشارك في تطور العديد من الأورام الخبيثة. ^{[ 25 ]} علاوة على ذلك، ينظم نظام البروتيازوم اليوبيكويتين (UPS) تحلل منتجات جينات كابتة للأورام مثل جين الورم الحميد القولوني ( APC ) في سرطان القولون والمستقيم، وجين الورم الأرومي الشبكي (Rb)، وجين كابت الورم فون هيبل-لينداو (VHL)، بالإضافة إلى عدد من الجينات الأولية المسرطنة ( Raf ، Myc ، Myb ، Rel ، Src ، Mos ، ABL).يشارك نظام البروتيازوم واليوبيكويتين (UPS) أيضًا في تنظيم الاستجابات الالتهابية. يُعزى هذا النشاط عادةً إلى دور البروتيازومات في تنشيط عامل النسخ النووي NF-κB، الذي بدوره ينظم التعبير عن السيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، والإنترلوكين بيتا (IL-β)، والإنترلوكين 8 ( IL-8 ) ، وجزيئات الالتصاق ( ICAM-1 ، و VCAM-1 ، و P-selectin )، والبروستاجلاندينات ، وأكسيد النيتريك (NO). ^{[ 14 ]} بالإضافة إلى ذلك، يلعب نظام البروتيازوم واليوبيكويتين دورًا في الاستجابات الالتهابية كمنظم لتكاثر الكريات البيضاء، وذلك بشكل رئيسي من خلال تحلل السيكلينات وتفكيك مثبطات كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDK ) . ^{[ 26 ]} أخيرًا، يُظهر مرضى أمراض المناعة الذاتية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ، ومتلازمة شوغرن، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وجودًا ملحوظًا للبروتيازومات في الدورة الدموية، والتي يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية سريرية. ^{[ 27 ]}

تم فحص مستويات التعبير الجيني للوحدات الفرعية للبروتيازوم ( PSMA1 ، PSMA5، PSMB4، PSMB5 ، و PSMD1 ) لدى 80 مريضًا مصابًا بأورام الغدد الصماء العصبية الرئوية ، ومقارنتها بمجموعة ضابطة. وكشفت الدراسة أن mRNA الخاص بـ PSMB4 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بنشاط تكاثر أورام الغدد الصماء العصبية الرئوية. ^{[ 28 ]} ومع ذلك، أشارت النتائج أيضًا إلى دور محتمل لـ PSMA5 في أورام الغدد الصماء العصبية الرئوية. كما رُبط بروتين PSMA5 بتخليق حمض اللينوليك المترافق (CLA) في أنسجة الثدي. ^{[ 29 ]}