التخليق الكلي لـ ويندر تاكسول

يصف كتاب "التخليق الكلي لتاكسول في الكيمياء العضوية" لـ "ويندر " عملية تخليق كلي لتاكسول (واحدة من ست عمليات تخليق حتى الآن) قام بها فريق بول ويندر في جامعة ستانفورد ونُشرت عام 1997. ^{[ 1 ] [ 2 ]} يشترك هذا التخليق في الكثير مع التخليق الكلي لتاكسول لهولتون من حيث أنه تخليق خطي يبدأ من مركب طبيعي مع بناء الحلقة بالترتيب A، B، C، D. ويُعد جهد ويندر أقصر بحوالي 10 خطوات.

تشمل المواد الخام لتحضير تاكسول بهذه الطريقة فيربينون ، وبروميد برينيل ، وبروميد أليل ، وحمض البروبيوليك ، وكاشف جيلمان ، وملح إشنموسر .

بدأ تخليق التاكسول من التربين فيربينون 1 الموضح في المخطط 1 ، وهو ناتج أكسدة ألفا-بينين الطبيعي ، مُشكِّلاً الحلقة A. بدأ بناء الحلقة B بانتزاع بروتون مجموعة الميثيل المتدلية بواسطة بوتوكسيد البوتاسيوم الثالثي (مُشكِّلاً أنيونًا مترافقًا)، متبوعًا بإزاحة نيوكليوفيلية لذرة البروم في بروميد البرينيل 2 لتكوين ثنائي الإين 3. أدى تحلل مجموعة البرينيل بالأوزون (الأكثر غنىً بالإلكترونات من الرابطة المزدوجة الداخلية) إلى تكوين الألدهيد 4 ، الذي تم تفاعله، بعد عملية التماثل أو إعادة الترتيب الضوئي إلى الكريسانثينون 5 ، مع ملح الليثيوم (عبر ثنائي إيزوبروبيل أميد الليثيوم) لإستر الإيثيل لحمض البروبيوليك 6 في إضافة نيوكليوفيلية إلى الكحول 7. لم يتم عزل هذا المركب، بل تم تثبيته في الموقع باستخدام كلوريد ثلاثي ميثيل سيليل لتكوين إيثر السيليل 9 . في الخطوة التالية، يعمل كاشف جيلمان 8 كعامل مثيلة في إضافة النيوكليوفيلية المترافقة عبر مجموعة الألكاين إلى مجموعة الكيتون ، مما يُنتج الكحول 10. أُزيلت مجموعة السيليل إيثر الواقية بالتفاعل مع حمض الأسيتيك لإنتاج الكحول 11 ، الذي أُكسد لاحقًا إلى الكيتون 12 باستخدام RuCl₂ (PPh₃ ₎ ₃ _و NMO كعامل مساعد . أُدخلت مجموعة الأسيلوين في _المركب 13 باستخدام KHMDS وأوكسازيريدين ديفيس (انظر التخليق الكلي لهولتون تاكسول لاستخدام آخر لهذا النظام)، واختُزلت مجموعة الهيدروكسيل ومجموعة الإستر بواسطة هيدريد الليثيوم والألومنيوم لإنتاج التترول 14. أخيرًا، حُميت مجموعة الكحول الأولية على هيئة إيثر ثالثي بوتيل ثنائي ميثيل سيليل بواسطة السيليل كلوريد والإيميدازول المقابلين في التريول 15 .

المخطط 1

في الجزء الثاني ( المخطط 2 )، لا تزال الإجراءات محصورة في الحلقتين A وB. أُضيفت مجموعات حماية إضافية إلى التريول 15، حيث أدى تفاعله مع PPTS و2 -ميثوكسي بروبين إلى تكوين الأسيتونيد 16. عند هذه النقطة، أُكسدت الرابطة المزدوجة في الحلقة A باستخدام m -CPBA وكربونات الصوديوم لتكوين الإيبوكسيد 17، ثم فُتح نظام الحلقة AB في الكحول 18 بواسطة تفاعل تجزئة Grob (الموجود أيضًا في تجربة هولتون) الذي بدأه DABCO ، والذي لم يُعزل ولكن حُمي على هيئة إيثر سيليلي TIPS 19 باستخدام ثلاثي إيزوبروبيل سيليل تريفلات و2،6 -لوتيدين . تم بعد ذلك أكسدة الموضع C1 بواسطة إستر الفوسفيت ، P(OEt) ₃ ، والقاعدة القوية KOt - Bu ، والأكسجين لإنتاج الكحول 20 (حيث يتم التحكم في التكوين الفراغي بواسطة حلقة AB على شكل وعاء مع إضافة مجموعة الهيدروكسيل من الاتجاه المحدب غير المعاق ). ثم أُزيلت مجموعة الكحول الأولية باستخدام كلوريد الأمونيوم في الميثانول لإنتاج ثنائي الكحول 21، وأُجري اختزالان ، الأول باستخدام NaBH4 لإنتاج ثلاثي الكحول 22، _{والثاني} باستخدام غاز الهيدروجين ومحفز كرابتري لإنتاج ثلاثي الكحول 23. تمت حماية هذه المواضع باستخدام كلوريد ثلاثي ميثيل السيليل والبيريدين لإنتاج المركب 24، ثم باستخدام ثلاثي الفوسجين لإنتاج المركب 25، وذلك لتسهيل أكسدة مجموعة الكحول الأولية إلى الألدهيد 26 بواسطة PCC .

المخطط 2

في الجزء التالي، تم بناء الحلقة C بدءًا من الألدهيد 26 ، والذي تم تمديده بذرة كربون واحدة إلى المتجانس 27 في تفاعل ويتيج مع ميثوكسي ميثيلين ثلاثي فينيل فوسفين ( المخطط 3 ). أُزيلت مجموعة الأسيتونيد باستخدام حمض الهيدروكلوريك المخفف ويوديد الصوديوم في الديوكسان، وتمت حماية إحدى مجموعتي الهيدروكسيل في الديول الناتج 28 على شكل إيثر ثلاثي إيثيل سيليل (TES) 29 باستخدام كلوريد السيليل والبيريدين المناسبين ، مما مكّن من أكسدة مجموعة الهيدروكسيل المتبقية إلى الكيتون 30 باستخدام مؤكسد ديس-مارتن . أدى التفاعل مع ملح إشنموسر إلى وضع مجموعة ميثيلين (C20 في بنية تاكسول) في الموقع ألفا للألدهيد في المركب 31، ثم أدخل التفاعل التالي ذرتي الكربون C6 وC7 (اللتين كانتا لا تزالان مفقودتين) ككاشف غرينيارد لبروميد الأليل في إضافة نيوكليوفيلية بمساعدة كلوريد الزنك (II) ، مما منع كاشف غرينيارد من مهاجمة مجموعة الكربونات، إلى الكحول 32. تمت حماية الكحول المتكون حديثًا على هيئة إيثر BOM 33 باستخدام BOMCl و N,N-ثنائي إيزوبروبيل إيثيل أمين . بعد إزالة مجموعة الحماية TES باستخدام فلوريد الأمونيوم ، تم تحويل مجموعة الكربونات في المركب 34 إلى مجموعة هيدروكسي بنزوات بفعل فينيل الليثيوم ، وتم تحويل الكحول الثانوي إلى الأسيتات 35 عن طريق تفاعل موضعي مع أنهيدريد الخل و DMAP . في الخطوة التالية، تم تبديل مواقع مجموعة الأسيلوين عن طريق التفاعل مع تريازابيسيكلوديسين (تفشل قواعد الأمين الأخرى) لتشكيل 36 ، وفي الخطوات النهائية تم إنجاز إغلاق الحلقة C عن طريق الأوزونوليز عند مجموعة الأليل إلى 37 وتفاعل ألدول مع 4-بيروليدينوبيريدين إلى 38 .

المخطط 3

تناول الجزء الأخير بناء حلقة الأوكسيتان D بدءًا بحماية مجموعة الكحول في المركب 38 ( المخطط 4 ). تم تحضير المركب 39 ككحول TROC باستخدام كلوروفورمات 2،2،2-ثلاثي كلورو إيثيل والبيريدين . استُبدلت مجموعة OBOM بمجموعة بروم في ثلاث خطوات: إزالة الحماية إلى المركب 40 باستخدام حمض الهيدروكلوريك ويوديد الصوديوم ، ثم إضافة مجموعة الميثيل إلى المركب 41 باستخدام كلوريد الميثيل ، و DMAP ، والبيريدين ، وأخيرًا الاستبدال النيوكليوفيلي مع عكس التكوين باستخدام بروميد الليثيوم إلى البروميد 42. ولأن أكسدة مجموعة الألكين إلى الديول 43 باستخدام رباعي أكسيد الأوزميوم كانت مصحوبة بهجرة غير مرغوب فيها لمجموعة البنزوات ، فقد أُكملت هذه الخطوة باستخدام الإيميدازول كما في المركب 44 . تطلّب الأمر إجراءين إضافيين: إعادة حماية الديول على هيئة إستر الكربونات 45 باستخدام ثلاثي الفوسجين ، وإزالة مجموعة البنزوات (KCN) من الكحول 46 تمهيدًا لإغلاق الحلقة الفعلي إلى الأوكسيتان 47 باستخدام N,N-ثنائي إيزوبروبيل إيثيل أمين . في الخطوات الأخيرة، تمّت أستلة الكحول الثالثي في ​​48 ، وإزالة مجموعة TIPS في 49، وإعادة إدخال مجموعة البنزوات في 50 .

لم يتم الكشف عن إضافة ذيل اللاكتام أوجيما 51 بالتفصيل، ولكن في النهاية تم تكوين تاكسول 52 في عدة خطوات مماثلة للجهود الأخرى.

المخطط 4

• تركيب تاكسول ويندر @ SynArchive.com

• التخليق الكلي للباكليتاكسيل
• التخليق الكلي لدواء دانيشيفسكي تاكسول
• التخليق الكلي لهولتون تاكسول
• التخليق الكلي لدواء كواجيما تاكسول
• التخليق الكلي لموكاياما تاكسول
• نيكولاو تاكسول التوليف الكلي