التخليق الكلي لدواء كواجيما تاكسول

يُعدّ التخليق الكلي لمركب تاكسول الذي قام به فريق إيساو كواجما من معهد طوكيو للتكنولوجيا أحد الجهود العديدة في مجال التخليق الكلي لمركب تاكسول التي نُشرت في التسعينيات. ^{[ 1 ] [ 2 ]} ويُعتبر التخليق الكلي لمركب تاكسول علامة فارقة في مجال التخليق العضوي .

هذا التخليق تخليقي بالكامل دون أي مساعدة من جزيئات حيوية صغيرة، وهو تخليق خطي يتم فيه بناء حلقات الجزيء بالترتيب A، B، C، D. في مرحلة ما، يتم تثبيت الكيرالية في الجزيء عبر خطوة تخليق غير متماثلة، وهي خطوة فريدة مقارنةً بالجهود الأخرى. وكما هو الحال في الجهود الأخرى، تعتمد إضافة الذيل على لاكتام أوجيما .

يتكون الإطار المكون من 20 ذرة كربون من عدة أجزاء: كحول البروبارجيل (C1، C2، C14)، بروبيونالدهيد (C13، C12، C18)، حمض الأيزوبوتيريك (C15، C16، C17، C11)، ثلاثي ميثيل (فينيل ثيوميثيل) سيلان (C10)، 2-بروموبنزالدهيد (C3 إلى C9)، ثنائي إيثيل ألومنيوم سيانيد (C19) وثلاثي ميثيل سيليل ميثيل بروميد (C20).

بدأ تخليق الحلقة A ( المخطط 1 ) بربط كحول البروبارجيل المحمي بمجموعة THP ، 1.1 (الجزء C2-C1-C14)، مع البروبيونالدهيد، 1.2 (الجزء C13-C12-C18) في إضافة نيوكليوفيلية باستخدام ن -بيوتيل الليثيوم إلى الكحول ، 1.3 . ثم اختزل محفز ليندلار الألكاين إلى الألكين في 1.4، وحوّل أكسدة سويرن مجموعة الكحول إلى مجموعة الإينون في 1.5 . بعد ذلك، أُضيف الجزء C11-C15-C16-C17، 1.6، على هيئة إينولات الليثيوم لإستر إيثيل حمض الأيزوبيوتيريك في إضافة مترافقة إلى إستر غاما كيتو، 1.7 . وأغلق تكثيف كلايسن الحلقة إلى 1.8، وتم تثبيت الإينول الوسيط بواسطة كلوريد البيفالويل (piv) كمجموعة واقية . أُزيلت مجموعة THP باستخدام TsOH للحصول على المركب 1.9، ثم أُكسد الكحول الناتج بواسطة أكسدة سويرن إلى الألدهيد 1.10 . تكوّن إيثر إينول السيليل TIPS 1.11 من خلال تفاعله مع التريفلات TIPSOtf و DBU في DMAP، مما مهّد الطريق لعملية الهيدروكسيل غير المتماثلة للحصول على هيدروكسي ألدهيد 1.12 . بعد ذلك، استُبدلت مجموعة الحماية piv بمجموعة TIPS في المركب 1.14 بعد حماية الألدهيد كما في الأمينال 1.13 ، ولأن هذه المجموعة تُفقد تلقائيًا أثناء كروماتوغرافيا العمود ، فقد تكررت هذه الخطوة للحصول على الأمينال 1.15. ثم أُدخل جزء C10 بواسطة ملح الليثيوم لثلاثي ميثيل (فينيل ثيوميثيل) سيلان 1.16 في تفاعل بيترسون لتكوين الأوليفين إلى الكبريتيد 1.17، متبوعًا بإزالة الحماية للحصول على الحلقة A المكتملة 1.18 . أصبحت الحلقة A الآن مكتملة مع مجموعة الألدهيد ومجموعة الكبريتيد في مكانها للتثبيت مع الحلقة C لتشكيل الحلقة B.

المخطط 1

تم بناء الجزء السفلي من الحلقة B عن طريق إضافة نيوكليوفيلية إلى الألدهيد في المركب 2.1 ( المخطط 2 ) باستخدام أسيتال ثنائي البنزيل لـ 2-بروموبنزالدهيد 2.2 كأريل ليثيوم . تتشابه هذه الخطوة إلى حد كبير مع تخليق الحلقة B في التخليق الكلي لنيكولاو تاكسول، باستثناء أن مجموعة الألدهيد تقع في الحلقة A وليس الحلقة B. تم حماية الديول في المركب 2.3 على هيئة إستر البورونيك 2.4، مما يهيئ الجزيء لإغلاق الجزء العلوي من الحلقة باستخدام رباعي كلوريد القصدير لتكوين المركب ثلاثي الحلقات 2.5 في تفاعل مشابه لتفاعل تجزئة غروب .

بعد إزالة مجموعة الحماية ( بيناكول ) إلى ثنائي الكحول 2.6 ، ثم اختزال ثنائي إيزوبوتيل أسيتيل بارا-أمينو بروبيل ( DIBAL ) إلى ثلاثي الكحول 2.7 ، ثم إعادة حماية مجموعة ثلاثي بوتيل ثيوفين (TBSOtf، لوتيدين ) إلى الكحول 2.8، أمكن إزالة مجموعة فينيل سلفيد باستخدام هيدريد ثلاثي بوتيل القصدير و AIBN (انظر إزالة الأكسجين بطريقة بارتون-ماكومبي ) إلى الكحول 2.9 . أدى الهدرجة بالبلاديوم على الكربون إلى إزالة مجموعة البنزيل الواقية، مما سمح بأكسدة سويرن للمركب 2.10 إلى الكيتون 2.11.

المخطط 2

تطلّب إكمال الحلقة C اختزالًا كاملًا للأرين، ووضع ذرات أكسجين في الوضع بارا، والأهم من ذلك، إدخال مجموعة الميثيل C19. بدأ التفاعل الأول مع الحلقة العطرية في المركب 3.1 ( المخطط 3 ) باختزال بيرش ( بوتاسيوم ، أمونيا ، رباعي هيدروفوران ، -78  درجة مئوية، ثم إيثانول ) إلى ثنائي الإين 3.2 . أزالت مجموعة الحماية ( TBAF ) إلى ثنائي الأول 3.3 ، ثم أعيدت الحماية إلى أسيتال البنزالدهيد 3.4، وأُجري الاختزال ( بوروهيدريد الصوديوم ) إلى الكحول 3.5، مما سمح بأكسدة ثنائي الإين إلى 1،4-بيوتينديول 3.6 . في هذا التفاعل الكيميائي الضوئي [4+2] ، تم توليد الأكسجين الأحادي من الأكسجين وصبغة روز بنغال ، ثم اختُزل البيروكسيد الوسيط باستخدام الثيوريا . كانت الخطوة التالية هي إدخال جزء C19: حيث تمت حماية مجموعة الديول الجديدة على هيئة أسيتال PMP 3.7 (PMP اختصار لـ p-ميثوكسي فينيل )، مما سمح بأكسدة كحول C4 إلى كيتون 3.8 باستخدام مؤكسد ديس-مارتن . تفاعل سيانيد ثنائي إيثيل الألومنيوم في إضافة مترافقة إلى مجموعة الإينون لتكوين النتريل 3.9 . تمت حماية الإينول على هيئة إيثر TBS 3.10، مما سمح باختزال مجموعة النتريل أولاً إلى الألدهيد باستخدام DIBAL ، ثم إلى الكحول 3.11 باستخدام هيدريد الليثيوم والألومنيوم . تم استبدال مجموعة الكحول بالبروم في تفاعل أبيل، مما أدى إلى تفاعل حذف (فقدان HBr) لتكوين سيكلوبروبان 3.12 . أدى المعالجة بحمض الهيدروكلوريك إلى تكوين الكيتون 3.13 ، وأدى التفاعل مع يوديد الساماريوم (II) إلى فتح الحلقة، مما أدى في النهاية إلى وضع مجموعة الميثيل C19 في مكانها في 3.14 ، وأدى إزالة الحماية (TBAF) وتحويل الإينول-كيتون إلى تكوين هيدروكسي كيتون 3.15

المخطط 3

بحماية مجموعة الديول في التريول 4.1 ( المخطط 4 ) على هيئة إستر فينيل بورونيك 4.2 ، أمكن حماية مجموعة الكحول المتبقية على هيئة إيثر TBS 4.3 . بعد إزالة حماية مجموعة الديول ( باستخدام بيروكسيد الهيدروجين وبيكربونات الصوديوم ) مرة أخرى في 4.4، أمكن أكسدة كحول C19 إلى الكيتون 4.5 باستخدام مؤكسد ديس-مارتن . في جولة جديدة من الحماية، حُوِّل كحول C7 إلى إيثر 2-ميثوكسي-2-بروبيل (MOP) 4.6 باستخدام 2-بروبينيل ميثيل إيثر و PPTS ، وحُوِّل كيتون C7 إلى الإينولات 4.7 عن طريق التفاعل مع KHMDS و N,N-ثنائي(ثلاثي فلورو ميثيل سلفونيل) أنيلين . سهّلت هذه المقدمات إدخال الجزء C20 الأخير المفقود على هيئة كاشف غرينيارد، وهو بروميد ثلاثي ميثيل سيليل ميثيل المغنيسيوم، الذي اقترن مع التريفلات في تفاعل محفز بواسطة رباعي (ثلاثي فينيل فوسفين) البلاديوم (0) لتكوين السيلان 4.8 . أُزيلت مجموعة ثلاثي ميثيل سيليل بإضافة NCS إلى المركب العضوي الكلوريدي 4.9 . قبل إغلاق الحلقة D، كانت هناك بعض العمليات غير المكتملة في الحلقة C. أُدخل كحول C10 عن طريق أكسدة MoOPH إلى المركب 4.10، ولكن بتكوين فراغي خاطئ . بعد الأسيتلة إلى المركب 4.11 وعكس التكوين بإضافة القاعدة DBN، تم حل هذه المشكلة في المركب 4.12 . أدى التفاعل التالي مع أكسيد الأوزميوم (VIII) إلى تكوين ثنائي الكحول 4.13 مع الكحول الأولي عند إضافة قاعدة DBU التي تحل محل ذرة الكلور في استبدال أليفاتي محب للنواة إلى أوكسيتان 4.14 .

المخطط 4

بعد ذلك، وُضعت المجموعات الوظيفية C1 وC2 وC4، وبدءًا من الأوكسيتان 5.1 ( المخطط 5 )، أُزيلت مجموعة الحماية MOM في 5.2 ( PPTS ) واستُبدلت بمجموعة TES ( TESCl ) في 5.3 . أُزيلت مجموعة الأسيتال في 5.4 ( هدرجة PdOH₂ _، H₂ ) واستُبدلت بمجموعة إستر الكربونات في 5.5 ( ثلاثي الفوسجين ، البيريدين ). أُسيتلَت مجموعة الكحول الثالثي في ​​5.6 ، وفي الخطوة الأخيرة _، فُتحت مجموعة الكربونات بالتفاعل مع فينيل الليثيوم للحصول على هيدروكسي إستر 5.7 .

قبل إضافة الذيل، أُزيلت مجموعة الحماية TES في المركب 5.8 ( باستخدام فلوريد الهيدروجين والبيريدين ) واستُبدلت بمجموعة TROC (كربونات ثلاثي كلورو الإيثيل، TROCCl) في المركب 5.9 . أُزيلت مجموعة الحماية الكحولية C13 في المركب 5.10 ( باستخدام TASF )، مما أتاح إضافة ذيل لاكتام أوجيما 5.11 (وهي خطوة مشتركة في جميع محاولات التخليق الكلي حتى الآن) إلى المركب 5.12 باستخدام ثنائي (ثلاثي ميثيل سيليل) أميد الليثيوم . اكتمل التخليق بإزالة TROC ( باستخدام الزنك وحمض الأسيتيك ) للحصول على تاكسول 5.13 .

المخطط 5

• التخليق الكلي للباكليتاكسيل
• التخليق الكلي لدواء دانيشيفسكي تاكسول
• التخليق الكلي لهولتون تاكسول
• التخليق الكلي لموكاياما تاكسول
• نيكولاو تاكسول التوليف الكلي
• التخليق الكلي لـ ويندر تاكسول

• تركيب تاكسول كواجما @ SynArchive.com