هيليكاز متلازمة ويرنر

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم هيليكاز ويرنر المعتمد على ATP ، والمعروف أيضًا باسم هيليكاز الحمض النووي، من النوع RecQ-like 3 ، هو إنزيم يُشفّر في البشر بواسطة جين WRN . ينتمي WRN إلى عائلة هيليكاز RecQ . [ 5 ] تعمل إنزيمات الهيليكاز عمومًا على فكّ وفصل الحمض النووي المزدوج . هذه العمليات ضرورية قبل نسخ الحمض النووي استعدادًا لانقسام الخلية ( تضاعف الحمض النووي ). كما تُعدّ إنزيمات الهيليكاز بالغة الأهمية في إنشاء مخطط جيني لإنتاج البروتين، وهي عملية تُسمى النسخ . تشير أدلة أخرى إلى أن بروتين ويرنر يلعب دورًا حاسمًا في إصلاح الحمض النووي . بشكل عام، يُساعد هذا البروتين في الحفاظ على بنية وسلامة الحمض النووي للإنسان.

يقع جين WRN على الذراع القصير (p) للكروموسوم 8 بين الموضعين 12 و 11.2، من الزوج القاعدي 31,010,319 إلى الزوج القاعدي 31,150,818.

بناء

يُعدّ WRN أحد أفراد عائلة إنزيمات RecQ Helicase . وهو إنزيم RecQ Helicase الوحيد الذي يمتلك نشاط إكسونيوكلياز من 3' إلى 5'. يتكون WRN من عدة وحدات فرعية، ويمكنه العمل كوحدة أحادية عند فكّ لولب الحمض النووي، ولكنه يعمل كوحدة ثنائية في المحلول أو كوحدة رباعية عند ارتباطه بالحمض النووي، كما لوحظ وجوده أيضًا في أشكال سداسية. وقد قُدّر معدل انتشار WRN بـ 1.62 μم2s{\displaystyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}}في النواة و 0.12 μم2s{\displaystyle \textstyle {\tfrac {\mathrm {\mu m} ^{2}}{\mathrm {s} }}} في النويات. [ 6 ]

تم العثور على نظائر جين WRN في عدد من الكائنات الحية الأخرى، بما في ذلك ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا) ، والضفدع الأفريقي (زينوبوس) ، والديدان الأسطوانية (سي. إليجانس) . يشارك الطرف الأميني لجين WRN في كلٍ من نشاطي الهيليكاز والنيوكلياز ، بينما يتفاعل الطرف الكربوكسيلي مع البروتين p53 ، وهو مثبط مهم للأورام. [ 7 ] تم تحديد الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الذي يشفر جين WRN في معظم أنسجة الإنسان. [ 7 ]

التعديل ما بعد الترجمة

يُثبّط فسفرة بروتين WRN عند السيرين / الثريونين نشاطي الهيليكاز والإكسونوكلياز، وهما مهمان لإصلاح الحمض النووي بعد التضاعف. بينما يُعزز إزالة الفسفرة من هذين الموقعين النشاط التحفيزي لبروتين WRN. قد تؤثر الفسفرة على تعديلات أخرى بعد الترجمة ، بما في ذلك السوملة والأسيتلة. [ 8 ] عند تثبيطه بواسطة جزيء صغير في الخلايا السرطانية التي تحتوي على عدد كبير من الميكروساتلايتات (MSI-H)، يخضع بروتين WRN للسومولة، مما يؤدي إلى اليوبيكويتين وتحلله لاحقًا. [ 9 ]

يؤدي مثيلة جين WRN إلى إيقاف تشغيله. وهذا يثبط إنتاج بروتين WRN ووظائفه في إصلاح الحمض النووي. [ 10 ]

وظيفة

تشمل أنشطة الإكسونوكلياز لإنزيم WRN تحطيم النهايات 3' المتراجعة وبدء تحطيم الحمض النووي من فجوة في الحمض النووي المزدوج. يُعدّ WRN مهمًا في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوج عن طريق إعادة التركيب المتماثل [ 11 ] [ 12 ] أو ربط النهايات غير المتماثلة [ 13 ] ، وإصلاح تلف النوكليوتيدات المفردة عن طريق إصلاح استئصال القاعدة [ 14 ] [ 15 ] [ 5 ] ، وهو فعال في استعادة تضاعف الحمض النووي [ 16 ] .

قد يكون WRN مهمًا أيضًا في صيانة التيلومير وتضاعفه، وخاصة تضاعف التسلسلات الغنية بالجوانين. [ 8 ]

قد يعمل بروتين WRN كإنزيم نوكلياز خارجي في إصلاح الحمض النووي، وإعادة تركيبه، وتضاعفه، بالإضافة إلى حلّ البنى الثانوية للحمض النووي. ويشارك في هجرة الفروع عند نقاط تقاطع هوليداي ، ويتفاعل مع وسائط تضاعف الحمض النووي الأخرى. [ 16 ] يُعدّ WRN مهمًا لاستقرار الجينوم، وتكون الخلايا التي تحمل طفرات في WRN أكثر عرضةً لتلف الحمض النووي وانقطاعاته. [ 17 ]

إصلاح إعادة التركيب المتماثل

يُعدّ بروتين WRN نشطًا في عملية إعادة التركيب المتماثل . تُظهر الخلايا التي تعاني من خلل في جين WRN انخفاضًا بمقدار 23 ضعفًا في إعادة التركيب الانقسامي التلقائي، مع نقص خاص في أحداث التحويل. [ 18 ] عند تعريض الخلايا التي تعاني من خلل في WRN للأشعة السينية، فإنها تُظهر عددًا أكبر من كسور الكروموسومات والنوى الدقيقة مقارنةً بالخلايا التي تحتوي على WRN من النوع البري. [ 19 ] لا تُعدّ الخلايا التي تعاني من خلل في جين WRN أكثر حساسية من الخلايا من النوع البري لأشعة غاما، أو الأشعة فوق البنفسجية، أو مركبات 4-6 سيكلوبوتان بيريميدين، أو ميتوميسين سي، ولكنها حساسة لمثبطات توبويزوميراز من النوع الأول والثاني. [ 20 ] تشير هذه النتائج إلى أن بروتين WRN يُشارك في إصلاح إعادة التركيب المتماثل وفي معالجة شوكات التضاعف المتوقفة. [ 21 ]

الربط غير المتجانس للأطراف

يلعب بروتين WRN دورًا هامًا في إصلاح الحمض النووي بتقنية الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ). وكما أوضح شامانا وآخرون [ 13 ] ، يتم استقطاب WRN إلى مواقع انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSBs) ويشارك في تقنية NHEJ بوظائفه الإنزيمية وغير الإنزيمية. عند مواقع انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، وبالارتباط مع بروتين Ku ، يعزز WRN تقنية NHEJ القياسية أو الكلاسيكية (c-NHEJ)، مُصلحًا انقطاعات الحمض النووي المزدوجة بوظائفه الإنزيمية وبدقة عالية. يثبط WRN شكلًا بديلًا من تقنية NHEJ، يُسمى alt-NHEJ أو الربط النهايات بوساطة التماثل الجزئي (MMEJ). وتُعد تقنية MMEJ طريقة غير دقيقة لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة.

إصلاح استئصال القاعدة

يلعب بروتين WRN دورًا في إصلاح استئصال القاعدة (BER) للحمض النووي. وكما أوضح داس وآخرون [ 14 ]، يرتبط WRN ببروتين NEIL1 في الخطوة المبكرة من استشعار الضرر في عملية BER. يحفز WRN بروتين NEIL1 في استئصال الآفات التأكسدية. يُعد NEIL1 إنزيمًا غليكوزيلازًا للحمض النووي ، يبدأ الخطوة الأولى في عملية BER عن طريق شطر القواعد المتضررة بفعل أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وإحداث كسر في سلسلة الحمض النووي عبر نشاط اللياس المرتبط بـ NEIL1. [ 22 ] يتعرف NEIL1 على قواعد معينة متضررة بفعل ROS ويزيلها ، ثم يقطع الموقع الخالي من القاعدة عبر حذف β،δ، تاركًا نهايات فوسفاتية 3′ و5′. يتعرف NEIL1 على البيريميدينات المؤكسدة ، والفورماميدوبيريميدينات، وبقايا الثايمين المؤكسدة عند مجموعة الميثيل، وكلا المتصاوغين الفراغيين لغليكول الثايمين . [ 23 ]

يشارك بروتين WRN أيضًا في إصلاح استئصال القاعدة (BER) من خلال تفاعله مع بوليميراز لامدا (Polλ) . [ 15 ] يرتبط WRN بالنطاق التحفيزي لـ Polλ ويحفز تحديدًا ملء فجوات الحمض النووي بواسطة Polλ فوق 8-oxo-G، متبوعًا بتخليق إزاحة السلسلة. يسمح هذا لـ WRN بتعزيز تخليق إصلاح الحمض النووي ذي الرقعة الطويلة بواسطة Polλ أثناء إصلاح عدم تطابق 8-oxo-G:A الذي يبدأه MUTYH .

استعادة توقف التكرار

يشارك بروتين WRN أيضًا في استعادة تضاعف الحمض النووي بعد توقفه. في حال وجود خلل في WRN، يؤدي توقف التضاعف إلى تراكم كسور الحمض النووي المزدوجة (DSBs) وزيادة تفتت الكروموسومات. [ 24 ] وكما أوضح بيشييري وآخرون، [ 24 ] يتفاعل WRN مع معقد RAD9 - RAD1 - HUS1 (9.1.1)، وهو أحد العوامل الرئيسية في نقطة تفتيش التضاعف. يتم هذا التفاعل عن طريق ارتباط الوحدة الفرعية RAD1 بالمنطقة الطرفية N لبروتين WRN، وهو ضروري لإعادة تموضع WRN في البؤر النووية وفسفرته استجابةً لتوقف التضاعف. (في غياب تلف الحمض النووي أو توقف شوكة التضاعف، يبقى بروتين WRN متمركزًا في النويات. [ 25 ] ) يؤدي تفاعل WRN مع معقد 9.1.1 إلى منع تكوّن كسور الحمض النووي المزدوجة (DSBs) عند شوكات التضاعف المتوقفة. [ 24 ]

موت الخلايا المبرمج

يتفاعل بروتين p53 وإنزيم WRN الحلزوني تفاعلاً مباشراً بين البروتينات. [ 26 ] يؤدي ارتفاع مستويات WRN الخلوية إلى زيادة مستويات p53 الخلوية، كما يعزز موت الخلايا المبرمج بوساطة p53 . [ 26 ] تشير هذه النتيجة إلى أن إنزيم WRN الحلزوني يشارك في تنشيط p53 استجابةً لأنواع معينة من تلف الحمض النووي . [ 26 ] يُلاحظ انخفاض في موت الخلايا المبرمج بوساطة p53 في خلايا مرضى متلازمة ويرنر. [ 27 ]

يُعدّ كلٌّ من إصلاح تلف الحمض النووي (DNA) والاستماتة الخلوية (الموت الخلوي المبرمج) عمليتين إنزيميتين ضروريتين للحفاظ على سلامة الجينوم في الإنسان. تميل الخلايا التي تعاني من قصور في إصلاح الحمض النووي إلى تراكم التلف، وعندما تعاني هذه الخلايا أيضًا من خلل في الاستماتة الخلوية، فإنها تميل إلى البقاء على قيد الحياة رغم وجود تلف مفرط في الحمض النووي. [ 28 ] يؤدي تضاعف الحمض النووي في هذه الخلايا المعيبة إلى حدوث طفرات ، وقد تُسبب هذه الطفرات السرطان. لذا، يبدو أن إنزيم هيليكاز متلازمة ويرنر له دورين مرتبطين بالوقاية من السرطان، حيث يتمثل الدور الأول في تعزيز إصلاح أنواع محددة من التلف، بينما يتمثل الدور الثاني في تحفيز الاستماتة الخلوية إذا تجاوز مستوى تلف الحمض النووي قدرة الخلية على الإصلاح. [ 28 ]

الأهمية السريرية

متلازمة ويرنر

متلازمة ويرنر ناتجة عن طفرات في جين WRN . [ 7 ] من المعروف أن أكثر من 20 طفرة في جين WRN تسبب متلازمة ويرنر. ينتج عن العديد من هذه الطفرات بروتين ويرنر قصير بشكل غير طبيعي. تشير الأدلة إلى أن البروتين المُعدَّل لا يُنقل إلى نواة الخلية ، حيث يتفاعل عادةً مع الحمض النووي DNA. [ 29 ] قد يتحلل هذا البروتين القصير بسرعة كبيرة، مما يؤدي إلى فقدان بروتين ويرنر في الخلية. بدون بروتين ويرنر الطبيعي في النواة، لا تستطيع الخلايا القيام بمهام تضاعف الحمض النووي DNA وإصلاحه ونسخه. [ 30 ] لا يزال الباحثون يدرسون كيفية تسبب هذه الطفرات في ظهور علامات الشيخوخة المبكرة التي تُلاحظ في متلازمة ويرنر.

سرطان

عدم استقرار الميكروساتلايت

تم مؤخرًا تحديد WRN كهدف للقتل الاصطناعي في أنواع السرطان التي تحتوي على عدد كبير من التكرارات الميكروساتلية . [ 31 ] تعاني هذه السرطانات ذات التكرارات الميكروساتلية العالية (MSI-H) من عيوب في آلية إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (dMMR)، مما يؤدي إلى تضخم تكرارات ثنائي النوكليوتيد (TA)n في الجينوم. تؤدي هذه التكرارات الميكروساتلية المتضخمة من ثنائي النوكليوتيد (TA) إلى تكوين تراكيب ثانوية للحمض النووي (مثل G-quadruplex )، وتعتمد على WRN لإصلاح هذه الآفات الكبيرة. [ 32 ] نظرًا لهذه الفرضية العلاجية، أصبح تثبيط WRN مجالًا ذا أهمية بالغة للعلاجات الموجهة لسرطانات MSI-H، وخاصة تلك التي لا تستجيب لتثبيط نقاط التفتيش المناعية أو العلاج الكيميائي . [ 33 ]

أوجه القصور

تُظهر الخلايا التي تُعبّر عن كميات محدودة من بروتين WRN معدلات طفرات مرتفعة مقارنةً بالخلايا الطبيعية. [ 34 ] وقد تؤدي زيادة الطفرات إلى الإصابة بالسرطان. يُعاني مرضى متلازمة ويرنر، الذين يحملون طفرات متماثلة في جين WRN ، من ارتفاع في معدل الإصابة بالسرطانات، بما في ذلك ساركوما الأنسجة الرخوة، وساركوما العظام، وسرطان الغدة الدرقية، والورم الميلانيني. [ 35 ]

تُعدّ الطفرات في جين WRN نادرة في عموم السكان. ويبلغ معدل الطفرات غير المتجانسة المُسببة لفقدان الوظيفة في جين WRN حوالي طفرة واحدة لكل مليون. أما في المجتمع الياباني، فيبلغ المعدل 6 طفرات لكل 1000، وهو معدل أعلى، ولكنه لا يزال غير شائع. [ 36 ]

تُعدّ الطفرات الجينية في جين WRN نادرة نسبيًا في الخلايا السرطانية مقارنةً بتكرار التغيرات فوق الجينية في WRN التي تُقلّل من تعبيره ، والتي قد تُساهم في التسرطن. ويُشابه هذا الوضع جينات إصلاح الحمض النووي الأخرى التي ينخفض ​​تعبيرها في السرطانات نتيجةً لتغيرات فوق جينية في المقام الأول، وليس بسبب الطفرات (انظر: تكرار الطفرات فوق الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي ).

يُظهر الجدول نتائج تحليل 630 ورمًا بشريًا أوليًا للكشف عن فرط مثيلة جزر CpG في جين WRN . [ 37 ] وقد تسبب هذا الفرط في المثيلة في انخفاض التعبير البروتيني لجين WRN، وهو حدث شائع في تكوين الأورام. [ 37 ]

تواتر مثيلة محفز WRN في السرطانات المتفرقة
سرطانمعدل انخفاض الإصابة بالسرطان [ 37 ]
سرطان القولون والمستقيم37.9%
سرطان الرئة غير صغير الخلايا37.5%
سرطان المعدة25%
سرطان البروستاتا20%
سرطان الثدي17.2%
سرطان الغدة الدرقية12.5%
سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية23.7%
ابيضاض الدم النخاعي الحاد4.8%
الأورام الغضروفية33.3%
ساركوما العظام11.1%

التفاعلات

ثبت أن إنزيم الهيليكاز المعتمد على ATP في متلازمة ويرنر يتفاعل مع:

المثبطات

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000165392 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000031583 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 مونات آر جيه (أكتوبر 2010). " إنزيمات الهيليكاز RECQ البشرية: أدوارها في استقلاب الحمض النووي، والطفرات، وبيولوجيا السرطان" . ندوات في بيولوجيا السرطان . 20 (5): 329-339 . doi : 10.1016/j.semcancer.2010.10.002 . PMC 3040982. PMID 20934517 .  
  6. ↑ بيندسن كيه إم، جنسن إم بي، ماي إيه، راسموسن إل جيه، تروسينا إيه، بور في إيه، وآخرون . (نوفمبر 2014). " ديناميكيات بروتينات إصلاح الحمض النووي WRN وBLM في النواة والنويات" . المجلة الأوروبية للفيزياء الحيوية . 43 ( 10-11 ): 509-516 . doi : 10.1007/s00249-014-0981-x . PMC 5576897. PMID 25119658 .   
  7. 1 2 3 أوشيما ج (أكتوبر 2000). "بروتين متلازمة ويرنر: تحديث". BioEssays . 22 (10): 894-901 . doi : 10.1002/1521-1878(200010)22:10 < 894::AID - BIES4 > 3.0.CO ; 2-B . PMID 10984715. S2CID 36746466 .  
  8. 1 2 دينغ إس إل، شين سي واي (2008). "نموذج الشيخوخة البشرية: نتائج حديثة حول متلازمتي بروجيريا فيرنر وهاتشينسون-جيلفورد" . التدخلات السريرية في الشيخوخة . 3 (3): 431-444 . doi : 10.2147/CIA.S1957 . PMC 2682376. PMID 18982914 .  
  9. 1 2 3 رودريغيز بيريز ف، ناتويك د، شيف ل، ماكسويجن د، هيكرت أ، هيوي م، وآخرون . (يوليو 2024). "يؤدي تثبيط WRN إلى تحلله المرتبط بالكروماتين عبر محور PIAS4-RNF4-p97/VCP" . نيتشر كوميونيكيشنز . 15 (1) 6059. Bibcode : 2024NatCo..15.6059R . doi : 10.1038/s41467-024-50178-3 . PMC 11258360. PMID 39025847 .   
  10. ↑ "WRN" . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 مارس 2014 .
  11. ↑ سانتيني واي، ماكينكو كيه، سوانسون سي، إيموند إم جيه، مونات آر جيه (أكتوبر 2002). "خلل في حل إعادة التركيب المتماثل في متلازمة ويرنر" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 22 (20): 6971-6978 . doi : 10.1128/mcb.22.20.6971-6978.2002 . PMC 139822. PMID 12242278 .  
  12. ↑ ستورزنيغر أ، بوردوفا ك، كاناغاراج ر، ليفيكوفا م، بينتو س، سيجكا ب، وآخرون . (سبتمبر 2014). " يتعاون DNA2 مع إنزيمات الهيليكاز WRN وBLM RecQ للتوسط في استئصال نهايات الحمض النووي لمسافات طويلة في الخلايا البشرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (39): 27314-27326 . doi : 10.1074/jbc.M114.578823 . PMC 4175362. PMID 25122754 .   
  13. 1 2 شامانا، ر. أ.، لو، هـ.، دي فريتاس، ج. ك.، تيان، ج.، كروتو، د. ل.، بور، ف. أ. (ديسمبر 2016). " ينظم WRN اختيار المسار بين الربط غير المتجانس الكلاسيكي والبديل للنهايات" . نيتشر كوميونيكيشنز . 7 13785. Bibcode : 2016NatCo...713785S . doi : 10.1038/ncomms13785 . PMC 5150655. PMID 27922005 .  
  14. 1 2 داس أ، بولدوغ إ، لي جيه دبليو، هاريجان جيه إيه، هيغد إم إل، بيوتروفسكي جيه، وآخرون . (سبتمبر 2007). "يحفز بروتين متلازمة ويرنر البشري إصلاح تلف قواعد الحمض النووي التأكسدي بواسطة جليكوزيلاز الحمض النووي NEIL1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (36): 26591-26602 . doi : 10.1074/jbc.M703343200 . PMID 17611195 .  
  15. 1 2 كاناجاراج ر، باراسورامان ب، ميهالجيفيتش ب، فان لون ب، بوردوفا ك، كونيغ س، وآخرون . (سبتمبر 2012). "دور بروتين متلازمة فيرنر في إصلاح تلف الحمض النووي التأكسدي بوساطة MUTYH" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 40 (17): 8449-8459 . doi : 10.1093/nar/ gks648 . PMC 3458577. PMID 22753033 .   
  16. 1 2 بيشييري ب، أمازالورسو ف، بينامي م، فرانشيتو أ (مارس 2011). "بروتين متلازمة فيرنر: ربط استجابة نقطة تفتيش التضاعف باستقرار الجينوم" . الشيخوخة . 3 ( 3): 311-318 . doi : 10.18632/aging.100293 . PMC 3091524. PMID 21389352 .  
  17. ↑ روسي إم إل، غوش إيه كيه ، بور في إيه (مارس 2010). "أدوار بروتين متلازمة ويرنر في حماية سلامة الجينوم" . إصلاح الحمض النووي . 9 (3): 331-344 . doi : 10.1016/j.dnarep.2009.12.011 . PMC 2827637. PMID 20075015 .  
  18. ↑ برينس بي آر، إيموند إم جيه، مونات آر جيه (أبريل 2001). " فقدان وظيفة بروتين متلازمة ويرنر يعزز إعادة التركيب الانقسامي الشاذ" . الجينات والتطور . 15 (8): 933-938 . doi : 10.1101/gad.877001 . PMC 312674. PMID 11316787 .  
  19. ↑ فايريش-شوايغر هـ، فايريش هـ ج، غروبر ب، شفايغر م، هيرش-كوفمان م (فبراير 1994). "الارتباط بين الشيخوخة وإصلاح الحمض النووي في خلايا الأفراد الشباب وكبار السن وفي متلازمات الشيخوخة المبكرة". بحوث الطفرات . 316 (1): 37-48 . doi : 10.1016/0921-8734(94)90006-x . PMID 7507567 . 
  20. ↑ ليبل م، ليدر ب (أكتوبر 1998). "حذف في إنزيم هيليكاز متلازمة ويرنر في الفئران يُحفز الحساسية لمثبطات إنزيم توبويزوميراز وفقدان القدرة على تكاثر الخلايا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (22): 13097-13102 . Bibcode : 1998PNAS...9513097L . doi : 10.1073 / pnas.95.22.13097 . PMC 23722. PMID 9789047 .  
  21. ↑ ساكاموتو إس، نيشيكاوا ك، هيو إس جيه، غوتو إم، فورويتشي واي، شيماموتو إيه (مايو 2001). "إنزيم فيرنر الحلزوني ينتقل إلى بؤر نووية استجابةً لعوامل تلف الحمض النووي ويتشارك الموقع مع RPA وRad51". جينات إلى خلايا . 6 (5): 421-430 . doi : 10.1046/j.1365-2443.2001.00433.x . PMID 11380620. S2CID 26078155 .  
  22. ↑ جاكوبس إيه سي، كالكنز إم جيه، جادهاف إيه، دورجسورين دي، مالوني دي، سيميونوف إيه، وآخرون (2013). " تثبيط جليكوزيلازات الحمض النووي عبر نظائر البيورين الجزيئية الصغيرة" . PLOS ONE . 8 (12) e81667. Bibcode : 2013PLoSO...881667J . doi : 10.1371/journal.pone.0081667 . PMC 3857224. PMID 24349107 .   
  23. ↑ نيميك، أ.أ.، والاس، س.س.، سويزي، ج.ب. (أكتوبر 2010). "بروتينات إصلاح استئصال القاعدة المتغيرة: عوامل مساهمة في عدم استقرار الجينوم" . ندوات في بيولوجيا السرطان . 20 (5): 320-328 . doi : 10.1016/j.semcancer.2010.10.010 . PMC 3254599. PMID 20955798 .  
  24. 1 2 3 بيشييري ب، نيكولاي س، سيغنولو ل، بينامي م، فرانشيتو أ (يونيو 2012). " يتفاعل معقد RAD9-RAD1-HUS1 (9.1.1) مع WRN وهو ضروري لتنظيم استجابته لتوقف شوكة التضاعف" . Oncogene . 31 (23): 2809–2823 . doi : 10.1038/onc.2011.468 . PMC 3272477. PMID 22002307 .  
  25. ↑ كونستانتينو أ، تارسوناس م، كارو جيه كيه، بروش آر إم، بور في إيه، هيكسون آي دي، وآخرون . (يوليو 2000). " بروتين متلازمة فيرنر (WRN) ينتقل عبر وصلات هوليداي ويتواجد مع بروتين RPA عند توقف التضاعف" . تقارير EMBO . 1 (1): 80-84 . doi : 10.1093/embo-reports/kvd004 . PMC 1083680. PMID 11256630 .   
  26. بلاندر جي ، زالي إن، ليال جيه إف، بار-أور آر إل، يو سي إي، أورين إم (نوفمبر 2000). "يساهم بروتين متلازمة ويرنر في تحفيز p53 عن طريق تلف الحمض النووي" . مجلة FASEB . 14 (14): 2138-2140 . doi : 10.1096 /fj.00-0171fje . PMID 11023999 . 
  27. ↑ سبيلار إي إيه، وانغ إكس دبليو، فون كوب سي، بور في إيه، هيكسون آي دي، هاريس سي سي (مارس 2006). "تكرار إنزيمات فك لولب الحمض النووي في موت الخلايا المبرمج بوساطة البروتين p53" . مجلة أونكوجين . 25 (14): 2119-2123 . doi : 10.1038/sj.onc.1209242 . PMC 1420682. PMID 16288211 .  
  28. 1 2 بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش، باين سي إم، غاروال إتش (يونيو 2002). "بروتينات ذات دور مزدوج في إصلاح الحمض النووي/تحفيز موت الخلايا المبرمج في خمسة مسارات رئيسية لإصلاح الحمض النووي: حماية مضمونة ضد التسرطن". بحوث الطفرات . 511 (2): 145-178 . Bibcode : 2002MRRMR.511..145B . doi : 10.1016/s1383-5742(02)00009-1 . PMID 12052432 . 
  29. ↑ هوانغ إس، لي إل، هانسون إن بي، لينارتس سي، هوهن إتش، بوت إم، وآخرون . (يونيو 2006). " طيف طفرات WRN لدى مرضى متلازمة ويرنر" . الطفرات البشرية . 27 (6): 558-567 . doi : 10.1002/humu.20337 . PMC 1868417. PMID 16673358 .   
  30. ↑ ليبل م (يونيو 2001). "متلازمة فيرنر: الأساس الجيني والجزيئي لاضطراب الشيخوخة المبكرة" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 58 (7): 857-867 . doi : 10.1007 / s00018-001-8398- y . PMC 11337369. PMID 11497235. S2CID 24801894 .   
  31. ↑ تشان إي إم، شيبو تي، ماكفارلاند جيه إم، غايتا بي، غاندي إم، دومونت إن، وآخرون . (أبريل 2019). "إنزيم WRN الحلزوني هدف قاتل اصطناعي في السرطانات غير المستقرة ميكروساتليًا" . نيتشر . 568 (7753): 551-556 . Bibcode : 2019Natur.568..551C . doi : 10.1038/s41586-019-1102- x . PMC 6580861. PMID 30971823 .   
  32. ↑ فان ويتمرشن ن، سريدهاران س، ناثان دبليو جيه، توبس أ، تشان إي إم، كالين إي، وآخرون . (أكتوبر 2020). "توسعات التكرار تمنح السرطانات غير المستقرة ميكروساتليًا اعتمادًا على WRN" . نيتشر . 586 (7828): 292-298 . Bibcode : 2020Natur.586..292V . doi : 10.1038/ s41586-020-2769-8 . PMC 8916167. PMID 32999459 .   
  33. ↑ بيكو جي، كاتانيو سي إم، فان فليت إي جيه، كريزافولي جي، روسبو جي، كونسوني إس، وآخرون . (أغسطس 2021). "إنزيم فيرنر هيليكاز نقطة ضعف قاتلة في سرطان القولون والمستقيم الذي يعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي ، والمقاوم للعلاجات الموجهة والعلاج الكيميائي والعلاج المناعي" . مجلة اكتشاف السرطان . 11 (8): 1923-1937 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-20-1508 . PMC 8916167. PMID 33837064 .   
  34. ↑ كاماث-لوب إيه إس، شين جيه سي، شميت إم دبليو، لوب إل إيه (أبريل 2012). "إنزيم إكسونوكلياز متلازمة ويرنر يُسهّل تحلل الحمض النووي وبلمرة الحمض النووي عالية الدقة بواسطة بوليميراز الحمض النووي البشري دلتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (15): 12480-12490 . doi : 10.1074/jbc.M111.332577 . PMC 3320997. PMID 22351772 .  
  35. ↑ غوتو م، ميلر ر.و، إيشيكاوا ي، سوغانو هـ (أبريل 1996). "زيادة حالات السرطانات النادرة في متلازمة ويرنر (الشيخوخة المبكرة لدى البالغين)". علم الأوبئة السرطانية، المؤشرات الحيوية والوقاية . 5 (4): 239-246 . PMID 8722214 . 
  36. ↑ تشون إس جي، شايفر دي إس، براينت-غرينوود بي كيه (مارس 2011). "إنزيم ريك كيو الحلزوني/النوكلياز الخارجي في متلازمة ويرنر عند نقطة التقاء السرطان والشيخوخة" . مجلة هاواي الطبية . 70 (3): 52-55 . PMC 3071901. PMID 21365542 .  
  37. 1 2 3 أغريلو ر، تشينغ و.هـ، سيتيين ف، روبيرو س، إسبادا ج، فراغا م.ف، وآخرون . (يونيو 2006). "التعطيل اللاجيني لجين متلازمة ويرنر للشيخوخة المبكرة في سرطان الإنسان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (23): 8822-8827 . Bibcode : 2006PNAS..103.8822A . doi : 10.1073/ pnas.0600645103 . PMC 1466544. PMID 16723399 .   
  38. ↑ فون كوب سي، كارماكار بي، داووت إل، أوبريسكو بي، زينغ إكس، بروش آر إم، وآخرون . (يونيو 2002). "التواجد المشترك والتفاعل الفيزيائي والوظيفي بين بروتينات متلازمة فيرنر ومتلازمة بلوم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (24): 22035-22044 . doi : 10.1074/jbc.M200914200 . PMID 11919194 .  
  39. ↑ كيم إس تي، ليم دي إس، كانمان سي إي، كاستن إم بي (ديسمبر 1999). "تخصصات الركائز وتحديد الركائز المحتملة لأفراد عائلة كيناز ATM" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (53): 37538-37543 . doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID 10608806 . 
  40. ↑ كارماكار ب، بيوتروفسكي ج، بروش ر.م، سومرز ج.أ، ميلر س.ب، تشينغ و.هـ، وآخرون . (مايو 2002). "بروتين فيرنر هدف لكيناز البروتين المعتمد على الحمض النووي في الجسم الحي وفي المختبر، ويتم تنظيم أنشطته التحفيزية عن طريق الفسفرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (21): 18291-18302 . doi : 10.1074/jbc.M111523200 . PMID 11889123 .  
  41. ↑ شارما إس، سومرز جيه إيه، وو إل، بور في إيه، هيكسون آي دي، بروش آر إم (مارس 2004). "تحفيز إنزيم إندونوكلياز-1 بواسطة بروتين متلازمة بلوم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (11): 9847-9856 . doi : 10.1074/jbc.M309898200 . PMID 14688284 . 
  42. ↑ بروش آر إم، فون كوب سي، سومرز جيه إيه، كارماكار بي، أوبريسكو بي إل، بيوتروفسكي جيه، وآخرون . (أكتوبر 2001). "يتفاعل بروتين متلازمة فيرنر مع إنزيم إندونوكلياز 1 البشري ويحفز نشاطه الانقسامي" . مجلة EMBO . 20 (20): 5791-5801 . doi : 10.1093/ emboj /20.20.5791 . PMC 125684. PMID 11598021 .   
  43. 1 2 كارماكار ب، سنودن س م، رامسدن د أ، بور ف أ (أغسطس 2002). "يرتبط ثنائي Ku غير المتجانس بكلا طرفي بروتين ويرنر، ويحدث التفاعل الوظيفي عند الطرف الأميني لبروتين ويرنر" . أبحاث الأحماض النووية . 30 (16): 3583-3591 . doi : 10.1093/nar/gkf482 . PMC 134248. PMID 12177300 .  
  44. 1 2 لي ب، كوماي ل (سبتمبر 2000). "التفاعل الوظيفي بين بروتين Ku وبروتين متلازمة ويرنر في معالجة نهايات الحمض النووي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (37): 28349-28352 . doi : 10.1074/jbc.C000289200 . PMID 10880505 . 
  45. ↑ يانغ كيو، تشانغ آر، وانغ إكس دبليو، سبيلار إي إيه، لينكي إس بي، سوبرامانيان دي، وآخرون . (أغسطس 2002). "تنظيم معالجة وصلات هوليداي بواسطة إنزيمات الهيليكاز BLM وWRN بواسطة البروتين p53" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (35): 31980-31987 . doi : 10.1074/jbc.M204111200 . hdl : 10026.1/10341 . PMID 12080066 .  
  46. ↑ بروش آر إم، كارماكار بي، سومرز جيه إيه، يانغ كيو، وانغ إكس دبليو، سبيلير إي إيه، وآخرون . (سبتمبر 2001). "يُعدِّل البروتين p53 نشاط الإكسونوكلياز لبروتين متلازمة ويرنر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (37): 35093-35102 . doi : 10.1074/jbc.M103332200 . PMID 11427532 .  
  47. ↑ رودريغيز-لوبيز إيه إم، جاكسون دي إيه، نهلين جيه أو، إيبورا إف، وارين إيه في، كوكس إل إس (فبراير 2003). "توصيف التفاعل بين WRN، وهو إنزيم الهيليكاز/الإكسونوكلياز المعيب في متلازمة ويرنر الشبيهة بالشيخوخة المبكرة، وعامل التضاعف الأساسي PCNA". آليات الشيخوخة والتطور . 124 (2): 167-174 . doi : 10.1016/S0047-6374(02)00131-8 . PMID 12633936. S2CID 37287691 .  
  48. ↑ هوانغ إس، بيرستين إس، لي بي، أوشيما جيه، إليس إن إيه، كامبيسي جيه (يونيو 2000). " توصيف إنزيم إكسونوكلياز WRN 3'→5' البشري والفأري" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 28 (12): 2396-2405 . doi : 10.1093/nar/28.12.2396 . PMC 102739. PMID 10871373 .  
  49. ↑ أوبريسكو، ب. ل.، فون كوب، س.، لاين، ج. ب.، هاريجان، ج.، هيكسون، إ. د.، بور، ف. أ. (أكتوبر 2002). "بروتين ربط التيلومير TRF2 يرتبط بإنزيمات الهيليكاز الخاصة بمتلازمة فيرنر وبلوم ويحفزها" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (43): 41110-41119 . doi : 10.1074/jbc.M205396200 . PMID 12181313 . 
  50. ↑ برانزي د، هاياشي ت، سوزوكي هـ، ماسوكو ت، أونودا ف، هيو إس جيه، وآخرون . (يونيو 2001). "بروتين جديد يتفاعل مع ناتج جين متلازمة ويرنر فيزيائيًا ووظيفيًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (23): 20364-20369 . doi : 10.1074/jbc.C100035200 . PMID 11301316 .  

للمزيد من القراءة

  • كوماي إل، لي بي (أغسطس 2004). "بروتين متلازمة ويرنر عند مفترق طرق إصلاح الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج". آليات الشيخوخة والتطور . 125 (8): 521-528 . doi : 10.1016/j.mad.2004.06.004 . PMID 15336909. S2CID 30529954 .  
  • لي جيه دبليو، هاريجان جيه، أوبريسكو بي إل، بور في إيه (يناير 2005). "مسارات ووظائف بروتين متلازمة ويرنر". آليات الشيخوخة والتطور . 126 (1): 79-86 . doi : 10.1016/j.mad.2004.09.011 . PMID 15610765. S2CID 39834357 .  
  • مونات آر جيه، سانتيني واي (مارس 2004). "بروتين متلازمة فيرنر - فك الوظيفة لتفسير المرض". مجلة علوم الشيخوخة وبيئة المعرفة . 2004 (13) re3. doi : 10.1126/sageke.2004.13.re3 . PMID 15056797. S2CID 15789751 .  
  • أوزجينك أ، لوب ل.أ. (سبتمبر 2005). "التطورات الحالية في كشف وظيفة بروتين متلازمة ويرنر". بحوث الطفرات . 577 ( 1-2 ): 237-251 . Bibcode : 2005MRFMM.577..237O . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2005.03.020 . PMID 15946710 . 
  • سوانسون سي، سانتيني واي، إيموند إم جيه، مونات آر جيه (مايو 2004). "بروتين متلازمة ويرنر له وظائف منفصلة لإعادة التركيب والبقاء". إصلاح الحمض النووي . 3 (5): 475-482 . doi : 10.1016/j.dnarep.2004.01.002 . PMID 15084309. S2CID 21780379 .  
  • موسر إم جيه، أوشيما جيه، مونات آر جيه (1999). "طفرات WRN في متلازمة ويرنر" . الطفرات البشرية . 13 (4): 271-279 . doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:4 < 271::AID-HUMU2 > 3.0.CO ; 2 -Q . PMID 10220139. S2CID 35814236 .  
  • كاستان إم بي، ليم دي إس (ديسمبر 2000). "الركائز والوظائف المتعددة لبروتين ATM". مجلة نيتشر ريفيوز. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 1 (3): 179-186 . doi : 10.1038/35043058 . PMID 11252893. S2CID 10691352 .  
  • أوشيما ج، مارتن جي إم، هيساما إف إم (فبراير 2012). "متلازمة فيرنر" . في: آدم إم بي، إيفرمان دي بي، ميرزا ​​جي إم، باجون آر إيه، والاس إس إي، بين إل جيه، جريب كيه دبليو، أميميا إيه (محررون). GeneReviews [إنترنت] . سياتل، واشنطن: جامعة واشنطن، سياتل. PMID 20301687. NBK1514.