جليكوزيلاز الحمض النووي

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي هي عائلة من الإنزيمات المشاركة في إصلاح استئصال القاعدة ، وتُصنف تحت رقم EC 3.2.2. إصلاح استئصال القاعدة هو الآلية التي يتم من خلالها إزالة القواعد التالفة في الحمض النووي واستبدالها. تحفز إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي الخطوة الأولى من هذه العملية. فهي تزيل القاعدة النيتروجينية التالفة مع الحفاظ على هيكل السكر والفوسفات سليمًا، مما يُنشئ موقعًا خاليًا من البيورين/البيريميدين، يُشار إليه عادةً باسم موقع AP . ويتحقق ذلك عن طريق قلب القاعدة التالفة خارج الحلزون المزدوج متبوعًا بكسر الرابطة N- غليكوزيدية . [ 1 ]

اكتُشفت إنزيمات الغليكوزيلاز لأول مرة في البكتيريا، ومنذ ذلك الحين وُجدت في جميع ممالك الحياة. بالإضافة إلى دورها في إصلاح استئصال القاعدة، فقد ثبت تورط إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي في كبح إسكات الجينات في نبات الرشاد (Arabidopsis thaliana ) ونبات التبغ ( Nicotiana tabacum ) ونباتات أخرى عن طريق إزالة الميثيل النشطة. تُستأصل بقايا 5-ميثيل سيتوزين وتُستبدل بسيتوزينات غير مثيلة، مما يسمح بالوصول إلى بنية الكروماتين للإنزيمات والبروتينات الضرورية للنسخ والترجمة اللاحقة. [ 2 ] [ 3 ]

جليكوزيلازات أحادية الوظيفة مقابل جليكوزيلازات ثنائية الوظيفة

توجد فئتان رئيسيتان من الجليكوزيلازات: أحادية الوظيفة وثنائية الوظيفة. تتميز الجليكوزيلازات أحادية الوظيفة بنشاط الجليكوزيلاز فقط، بينما تمتلك الجليكوزيلازات ثنائية الوظيفة أيضًا نشاط AP lyase الذي يسمح لها بقطع الرابطة الفوسفودايسترية في الحمض النووي، مما يُحدث كسرًا في السلسلة المفردة دون الحاجة إلى إنزيم AP endonuclease . ينتج عن إزالة موقع AP بواسطة جليكوزيلاز-لياز ألدهيد غير مشبع α،β في الطرف 3' مجاور لمجموعة فوسفات في الطرف 5'، وهو ما يختلف عن ناتج قطع إنزيم AP endonuclease. [ 4 ] يمكن لبعض جليكوزيلاز-ليازات أيضًا إجراء إزالة دلتا، التي تحول الألدهيد في الطرف 3' إلى مجموعة فوسفات في الطرف 3'.

الآلية البيوكيميائية

تم الحصول على أول بنية بلورية لإنزيم جليكوزيلاز الحمض النووي من نوع E. coli Nth. [ 5 ] كشفت هذه البنية أن الإنزيم يقلب القاعدة التالفة خارج اللولب المزدوج إلى جيب الموقع النشط لاستئصالها. ومنذ ذلك الحين، وُجد أن إنزيمات جليكوزيلاز أخرى تتبع نفس النموذج العام، بما في ذلك إنزيم UNG البشري الموضح أدناه. لكسر الرابطة N-جليكوسيدية، تستخدم إنزيمات الجليكوزيلاز أحادية الوظيفة جزيء ماء مُنشط لمهاجمة ذرة الكربون رقم 1 في الركيزة. أما إنزيمات الجليكوزيلاز ثنائية الوظيفة، فتستخدم بقايا أمينية ككاشف نيوكليوفيلي لمهاجمة ذرة الكربون نفسها، مرورًا بقاعدة شيف وسيطة.

أنواع الجليكوزيلاز

تم تحديد البنية البلورية للعديد من إنزيمات الغليكوزيلاز. وبناءً على التشابه البنيوي، تُصنف إنزيمات الغليكوزيلاز إلى أربع عائلات فائقة. تحتوي عائلتا UDG و AAG على إنزيمات غليكوزيلاز صغيرة الحجم، بينما تضم ​​عائلتا MutM/Fpg و HhH-GPD إنزيمات أكبر حجماً ذات نطاقات متعددة. [ 4 ]

تطورت مجموعة واسعة من إنزيمات الغليكوزيلاز للتعرف على القواعد التالفة المختلفة. يلخص الجدول أدناه خصائص إنزيمات الغليكوزيلاز المعروفة في الكائنات الحية النموذجية الشائعة الاستخدام في الدراسات.

الجليكوزيلاز في البكتيريا والخميرة والبشر [ 6 ] [ 7 ]
الإشريكية القولونيةبكتيريا العصوية الشمعيةالخميرة ( S. cerevisiae )بشريكتبالركائز
ألك أألك إيMag1إنزيم MPG (إنزيم N-ميثيل بيورين دي إن إيه جليكوزيلاز)أحادي الوظيفة3-ميثيل أدينين (3-ألكيل أدينين)، هيبوكسانثين
UDGUng1الأمم المتحدةأحادي الوظيفةيوراسيل
FpgOgg1h OGG1ثنائي الوظائف8-أوكسو جي (8-أوكسوجوانين)، فابي جي
شمالNtg1ح NTH1ثنائي الوظائفTg، hoU، hoC، اليوريا، FapyG(2,6-diamino-4-hydroxy-5-formamidopyrimidine)
Ntg2
نيغير موجودhNEIL1ثنائي الوظائفTg، hoU، hoC، اليوريا، FapyG، FapyA(4,6-diamino-5-formamidopyrimidine)
hNEIL2موقع AP، hoU
hNEIL3مجهول
MutYغير موجودhMYHأحادي الوظيفةأ: 8-أوكسو جي
غير موجودغير موجودhSMUG1أحادي الوظيفةU، hoU(5-هيدروكسي يوراسيل)، hmU(5-هيدروكسي ميثيل يوراسيل)، fU(5-فورميلوراسيل)
غير موجودغير موجودTDGأحادي الوظيفةخطأ في T:G
غير موجودغير موجودMBD4أحادي الوظيفةخطأ في T:G
AlkCAlkCغير موجودغير موجودأحادي الوظيفةألكيل بيورين
ألك دألك دغير موجودغير موجودأحادي الوظيفةألكيل بيورين

يمكن تصنيف إنزيمات جليكوزيلاز الحمض النووي إلى الفئات التالية بناءً على ركائزها:

جليكوزيلازات الحمض النووي اليوراسيل

بنية إنزيم إصلاح استئصال القاعدة يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز . يظهر بقايا اليوراسيل باللون الأصفر.

في علم الأحياء الجزيئي، تُعدّ عائلة بروتينات يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز (UDG) إنزيمًا يُصلح الطفرات في الحمض النووي. الطفرة الأكثر شيوعًا هي نزع الأمين من السيتوزين إلى اليوراسيل . يُصلح إنزيم UDG هذه الطفرات. يُعدّ UDG ضروريًا لإصلاح الحمض النووي ، وبدونه قد تؤدي هذه الطفرات إلى الإصابة بالسرطان . [ 8 ]

يُمثل هذا المدخل أنواعًا مختلفة من جليكوزيلازات اليوراسيل-DNA وجليكوزيلازات DNA ذات الصلة ( أرشيف EC بتاريخ 25-09-2019 على Wayback Machine )، مثل جليكوزيلاز اليوراسيل-DNA، [ 9 ] وجليكوزيلاز اليوراسيل-DNA المحب للحرارة ، [ 10 ] وجليكوزيلاز DNA المُختص بعدم تطابق G:T/U (Mug)، [ 11 ] وجليكوزيلاز اليوراسيل-DNA أحادي الوظيفة الانتقائي للسلسلة المفردة (SMUG1). [ 12 ]

تقوم إنزيمات جليكوزيلاز اليوراسيل DNA بإزالة اليوراسيل من الحمض النووي DNA، والذي قد ينشأ إما عن طريق نزع الأمين التلقائي للسيتوزين أو عن طريق إدخال dU بشكل خاطئ مقابل dA أثناء تضاعف الحمض النووي DNA . يُعد إنزيم UDG في بكتيريا الإشريكية القولونية (E. coli) العضو النموذجي لهذه العائلة، وكان من أوائل إنزيمات الجليكوزيلاز المكتشفة. تم تحديد أربعة أنشطة مختلفة لإنزيمات جليكوزيلاز اليوراسيل DNA في خلايا الثدييات، بما في ذلك UNG و SMUG1 و TDG و MBD4 . وتختلف هذه الإنزيمات في خصوصية الركيزة وموقعها داخل الخلية. يُفضل SMUG1 الحمض النووي DNA أحادي السلسلة كركيزة، ولكنه يُزيل اليوراسيل أيضًا من الحمض النووي DNA ثنائي السلسلة. بالإضافة إلى اليوراسيل غير المُعدَّل، يستطيع SMUG1 استئصال 5-هيدروكسي يوراسيل، و5-هيدروكسي ميثيل يوراسيل، و5-فورميل يوراسيل التي تحمل مجموعة مؤكسدة في الحلقة C5. [ 13 ] أما TDG وMBD4 فهما متخصصان بشكل صارم في الحمض النووي DNA ثنائي السلسلة. يستطيع إنزيم TDG إزالة غليكول الثايمين عند وجوده مقابل الغوانين، بالإضافة إلى مشتقات اليوراسيل (U) ذات التعديلات عند ذرة الكربون رقم 5. تشير الأدلة الحالية إلى أن إنزيمي TDG وSMUG1 هما الإنزيمان الرئيسيان المسؤولان عن إصلاح عدم تطابق U:G في الخلايا البشرية، والناجم عن نزع الأمين التلقائي للسيتوزين، بينما يُعالج اليوراسيل الناتج في الحمض النووي (DNA) من خلال إدخال dU بشكل خاطئ، بشكل أساسي بواسطة إنزيم UNG. يُعتقد أن إنزيم MBD4 يُصحح عدم تطابق T:G الناتج عن نزع الأمين من 5-ميثيل سيتوزين إلى ثايمين في مواقع CpG. [ 14 ] تنمو فئران MBD4 الطافرة بشكل طبيعي ولا تُظهر زيادة في قابلية الإصابة بالسرطان أو انخفاضًا في معدل البقاء على قيد الحياة. لكنها تكتسب المزيد من طفرات CT في تسلسلات CpG في الخلايا الظهارية للأمعاء الدقيقة. [ 15 ]

كشفت بنية إنزيم UNG البشري المرتبط بالحمض النووي أنه، مثل غيره من إنزيمات الغليكوزيلاز، يقلب النيوكليوتيد المستهدف خارج اللولب المزدوج إلى جيب الموقع النشط. [ 16 ] يخضع إنزيم UDG لتغير بنيوي من حالة مفتوحة غير مرتبطة إلى حالة مغلقة مرتبطة بالحمض النووي. [ 17 ]

تاريخ

كان ليندال أول من لاحظ إصلاح اليوراسيل في الحمض النووي. تم تنقية إنزيم UDG من بكتيريا الإشريكية القولونية ، والذي قام بتحليل الرابطة N-جليكوسيدية التي تربط القاعدة بسكر الديوكسي ريبوز في هيكل الحمض النووي. [ 8 ]

وظيفة

تتمثل وظيفة UDG في إزالة الطفرات في الحمض النووي، وتحديداً إزالة اليوراسيل.

بناء

تتميز هذه البروتينات ببنية ثلاثية الطبقات من نوع ألفا/بيتا/ألفا . وتُعدّ بنية عديد الببتيد لبروتين UDG بنية بروتين ألفا/بيتا كلاسيكي. تتكون هذه البنية بشكل أساسي من صفيحة بيتا مركزية رباعية الخيوط متوازية بالكامل، محاطة من الجانبين بثمانية حلزونات ألفا، وتُسمى صفيحة بيتا مزدوجة اللف متوازية. [ 9 ]

الآلية

إنزيمات يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز هي إنزيمات إصلاح الحمض النووي التي تستأصل بقايا اليوراسيل من الحمض النووي عن طريق كسر الرابطة N-جليكوسيدية، مما يؤدي إلى بدء مسار إصلاح استئصال القاعدة . يمكن أن ينشأ اليوراسيل في الحمض النووي إما من خلال نزع الأمين من السيتوزين لتكوين أزواج U:G غير متطابقة مُسببة للطفرات، أو من خلال دمج dUMP بواسطة بوليميراز الحمض النووي لتكوين أزواج U:A . [ 18 ] تُعد بقايا اليوراسيل الشاذة هذه سامة جينياً. [ 19 ]

التوطين

في الخلايا حقيقية النواة ، يوجد نشاط إنزيم UNG في كل من النواة والميتوكوندريا . ويتم نقل بروتين UNG1 البشري إلى كل من الميتوكوندريا والنواة . [ 20 ]

حفظ

يُعد تسلسل إنزيم يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز محفوظًا للغاية [ 21 ] في البكتيريا وحقيقيات النوى ، وكذلك في فيروسات الهربس . كما توجد إنزيمات يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز أخرى ذات صلة أبعد في فيروسات الجدري [ 22 ] . ويبدو أن الأحماض الأمينية الـ 77 الأولى من الطرف الأميني لإنزيم UNG1 ضرورية لتمركزه في الميتوكوندريا ، ولكن لم يتم إثبات وجود ببتيد عبور ميتوكوندري بشكل مباشر. تحتوي المنطقة الأكثر حفظًا في الطرف الأميني على بقايا حمض الأسبارتيك ، والتي اقتُرح، استنادًا إلى هياكل الأشعة السينية [ 23 ]، أنها تعمل كقاعدة عامة في الآلية التحفيزية .

عائلة

توجد عائلتان من إنزيمات UDG، تُسميان العائلة 1 والعائلة 2. العائلة 1 نشطة ضد اليوراسيل في الحمض النووي أحادي السلسلة (ssDNA) والحمض النووي ثنائي السلسلة (dsDNA). أما العائلة 2 فتستأصل اليوراسيل من عدم تطابقه مع الجوانين . [ 8 ]

جليكوزيلازات القواعد المؤكسدة

8-oxoG ( Syn ) في زوج قاعدة Hoogsteen مع dA ( anti )

تطورت أنواع مختلفة من الجليكوزيلازات للتعرف على القواعد المؤكسدة، والتي تتشكل عادةً بفعل أنواع الأكسجين التفاعلية المتولدة أثناء عمليات الأيض الخلوي. أكثر الآفات شيوعًا التي تتشكل عند بقايا الجوانين هي 2،6-ثنائي أمينو-4-هيدروكسي-5-فورماميدوبيريميدين (FapyG) و8 -أوكسوجوانين . نظرًا لارتباطه الخاطئ مع الأدينين أثناء التضاعف، يُعد 8-أوكسوجوانين شديد التحور، مما يؤدي إلى تحولات من G إلى T. يبدأ إصلاح هذه الآفة بواسطة جليكوزيلاز الحمض النووي ثنائي الوظيفة OGG1 ، الذي يتعرف على 8-أوكسوجوانين المرتبط بـ C. يُعد hOGG1 جليكوزيلازًا ثنائي الوظيفة ينتمي إلى عائلة الحلزون-الدبوس-الحلزون (HhH). يتعرف MYH على الأدينين المرتبط بشكل خاطئ مع 8-أوكسوجوانين ولكنه يستأصل الأدينين، تاركًا 8-أوكسوجوانين سليمًا. لا تُظهر الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين OGG1 زيادةً في معدل الإصابة بالأورام، ولكنها تُراكم 8-oxoG في الكبد مع تقدمها في العمر. [ 24 ] ويُلاحظ نمط ظاهري مشابه عند تعطيل جين MYH، ولكن تعطيل كل من MYH وOGG1 في آنٍ واحد يُسبب تراكم 8-oxoG في أنسجة متعددة، بما في ذلك الرئة والأمعاء الدقيقة. [ 25 ] في البشر، ترتبط الطفرات في جين MYH بزيادة خطر الإصابة بسلائل القولون وسرطان القولون . بالإضافة إلى OGG1 وMYH، تحتوي الخلايا البشرية على ثلاثة إنزيمات غليكوزيلاز DNA إضافية، هي NEIL1 و NEIL2 و NEIL3 . هذه الإنزيمات متماثلة مع إنزيم Nei البكتيري، ومن المرجح أن وجودها يُفسر الأنماط الظاهرية الخفيفة للفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جيني OGG1 وMYH.

جليكوزيلازات القواعد الألكيلية

تضم هذه المجموعة بروتين AlkA في بكتيريا الإشريكية القولونية والبروتينات ذات الصلة في حقيقيات النوى العليا. هذه الإنزيمات المحللة للسكريات أحادية الوظيفة وتتعرف على القواعد الميثيلية، مثل 3-ميثيل أدينين.

ألك أ

يشير AlkA إلى 3-ميثيل أدينين DNA جليكوزيلاز II . [ 26 ]

علم الأمراض

العيوب اللاجينية في السرطانات

لم يبدأ تقييم التغيرات فوق الجينية (الطفرات فوق الجينية) في جينات إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي إلا مؤخرًا في عدد قليل من أنواع السرطان، مقارنةً بالدراسات السابقة العديدة التي تناولت الطفرات فوق الجينية في الجينات التي تعمل في مسارات إصلاح الحمض النووي الأخرى (مثل MLH1 في إصلاح عدم التطابق و MGMT في الانعكاس المباشر). فيما يلي ملخص لمثالين على الطفرات فوق الجينية في جينات إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي التي تحدث في السرطانات.

MBD4

تحلل السيتوزين إلى يوراسيل

يُعدّ MBD4 (بروتين نطاق ربط ميثيل-CpG 4) إنزيمًا غليكوزيلازيًا يُستخدم في الخطوة الأولى من إصلاح استئصال القاعدة. يرتبط بروتين MBD4 بشكل تفضيلي بمواقع CpG الميثيلية بالكامل . [ 28 ] تنشأ هذه القواعد المتغيرة من التحلل المائي المتكرر للسيتوزين إلى يوراسيل (انظر الصورة) وتحلل 5-ميثيل سيتوزين إلى ثايمين، مما ينتج عنه أزواج قواعد G:U وG:T. [ 29 ] إذا لم تتم إزالة اليوراسيل أو الثايمين غير الصحيحة في أزواج القواعد هذه قبل تضاعف الحمض النووي، فإنها ستسبب طفرات انتقالية . يحفز MBD4 تحديدًا إزالة T وU المقترنة بالجوانين (G) داخل مواقع CpG. [ 30 ] تُعد هذه وظيفة إصلاح مهمة، حيث أن حوالي ثلث جميع طفرات أزواج القواعد المفردة داخل الجينات في السرطانات البشرية تحدث في ثنائيات نيوكليوتيدات CpG، وهي ناتجة عن تحولات G:C إلى A:T. [ 30 ] [ 31 ] تُشكل هذه التحولات الطفرات الأكثر شيوعًا في سرطان الإنسان. على سبيل المثال، ما يقرب من 50% من الطفرات الجسدية في جين كابت الورم p53 في سرطان القولون والمستقيم هي تحولات من G:C إلى A:T ضمن مواقع CpG. [ 30 ] وبالتالي، فإن انخفاض التعبير عن MBD4 قد يؤدي إلى زيادة الطفرات المسرطنة .

ينخفض ​​التعبير عن جين MBD4 في جميع أورام القولون والمستقيم تقريبًا بسبب مثيلة منطقة المحفز لجين MBD4. [ 32 ] كما أن جين MBD4 يعاني من نقص بسبب الطفرة في حوالي 4% من سرطانات القولون والمستقيم. [ 33 ]

تُظهر غالبية المناطق الطبيعية نسيجياً المحيطة بالأورام (الأورام الغدية وسرطانات القولون) في القولون انخفاضاً في التعبير عن جين MBD4 ( خلل في المنطقة ) مقارنةً بالأنسجة الطبيعية نسيجياً لدى الأفراد الذين لم يُصابوا بأي ورم في القولون. [ 32 ] تشير هذه النتيجة إلى أن إسكات جين MBD4 عبر آليات فوق جينية يُعد خطوة مبكرة في التسرطن القولوني المستقيمي .

في دراسة أجريت على عينة من السكان الصينيين، ارتبط تعدد الأشكال الجينية MBD4 Glu346Lys بانخفاض خطر الإصابة بسرطان عنق الرحم بنسبة 50% تقريبًا، مما يشير إلى أن التغيرات في MBD4 مهمة في هذا النوع من السرطان. [ 34 ]

نيل1

إنزيم NEIL-1 هو إنزيم غليكوزيلاز من عائلة Nei (التي تضم أيضًا NEIL2 وNEIL3). [ 35 ] يُعد NEIL1 مكونًا أساسيًا في مُركب تضاعف الحمض النووي، وهو ضروري لمراقبة القواعد المؤكسدة قبل التضاعف، ويبدو أنه يعمل كآلية لإبطاء التضاعف حتى يتمكن NEIL1 من العمل كإنزيم غليكوزيلاز وإزالة القاعدة المتضررة بالأكسدة. [ 35 ]

يتعرف بروتين NEIL1 على قواعد معينة متضررة بالأكسدة ويزيلها، ثم يقطع الموقع الخالي من القاعدة عبر عملية حذف β،δ، تاركًا نهايات فوسفاتية 3′ و5′. يتعرف NEIL1 على البيريميدينات المؤكسدة ، والفورماميدوبيريميدينات، وبقايا الثايمين المؤكسدة عند مجموعة الميثيل، وكلا المتصاوغين الفراغيين لثايمين جليكول . [ 36 ] يبدو أن أفضل الركائز لبروتين NEIL1 البشري هي آفات الهيدانتوين ، والجوانيدينوهيدانتوين، والسبيروإيمينوديهيدانتوين، وهي نواتج أكسدة إضافية لـ 8-أوكسو غوانوزين . كما أن NEIL1 قادر على إزالة الآفات من الحمض النووي أحادي السلسلة، وكذلك من تراكيب الحمض النووي الفقاعية والمتشعبة. يؤدي نقص NEIL1 إلى زيادة الطفرات في موقع زوج 8-oxo-Gua:C، حيث تكون معظم الطفرات عبارة عن تحولات من G:C إلى T:A. [ 37 ]

أظهرت دراسة أجريت عام ٢٠٠٤ أن ٤٦٪ من سرطانات المعدة الأولية تعاني من انخفاض في التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لجين NEIL1 ، على الرغم من أن آلية هذا الانخفاض لم تكن معروفة. [ ٣٨ ] كما وجدت هذه الدراسة أن ٤٪ من سرطانات المعدة تحمل طفرات في جين NEIL1. وأشار الباحثون إلى أن انخفاض نشاط NEIL1 الناتج عن انخفاض التعبير و/أو طفرة في جين NEIL1 غالباً ما يكون له دور في التسرطن المعدي.

أُجري فحصٌ لـ 145 جينًا من جينات إصلاح الحمض النووي (DNA) للكشف عن مثيلة المحفز الشاذة في أنسجة سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC) من 20 مريضًا، بالإضافة إلى عينات من الغشاء المخاطي للرأس والرقبة من 5 مرضى غير مصابين بالسرطان. [ 39 ] أظهر هذا الفحص زيادةً ملحوظةً في فرط مثيلة جين NEIL1، ومن بين جينات إصلاح الحمض النووي الـ 145 التي تم تقييمها، كان NEIL1 هو الأكثر اختلافًا في معدل المثيلة. علاوةً على ذلك، ارتبط فرط المثيلة بانخفاض في التعبير عن mRNA الخاص بـ NEIL1. كما أظهرت دراسةٌ أخرى أُجريت على 135 نسيجًا ورميًا و38 نسيجًا طبيعيًا أن 71% من عينات أنسجة سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة (HNSCC) أظهرت ارتفاعًا في مثيلة محفز NEIL1. [ 39 ]

عند تقييم 8 جينات لإصلاح الحمض النووي في أورام سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، تبين أن 42% منها مُفرطة المثيلة في منطقة المحفز لجين NEIL1. [ 40 ] وكان هذا أكثر خلل في إصلاح الحمض النووي شيوعًا بين الجينات الثمانية التي تم اختبارها. كما كان NEIL1 واحدًا من ستة جينات لإصلاح الحمض النووي وُجد أنها مُفرطة المثيلة في مناطق المحفز الخاصة بها في سرطان القولون والمستقيم . [ 41 ]

مراجع

  1. ↑ ليندال، ت. (1986). "إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي في إصلاح الحمض النووي". آليات تلف الحمض النووي وإصلاحه . المجلد  38. الصفحات 335-340 . doi : 10.1007/978-1-4615-9462-8_36 . ISBN  978-1-4615-9464-2PMID 3527146​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  2. ↑ أغويس، ف.؛ كابور، أ.؛ تشو، ج. ك. (2006). "دور إنزيم غليكوزيلاز/لياز الحمض النووي ROS1 في نبات الأرابيدوبسيس في إزالة مثيلة الحمض النووي النشطة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 ( 31): 11796-11801 . Bibcode : 2006PNAS..10311796A . doi : 10.1073/pnas.0603563103 . PMC 1544249. PMID 16864782 .  
  3. ↑ تشوي، سي إس؛ سانو، إتش. (2007). "تحديد جينات التبغ التي تشفر بروتينات تمتلك نشاط إزالة 5-ميثيل سيتوزين من الحمض النووي للتبغ السليم" . التكنولوجيا الحيوية النباتية . 24 (3): 339-344 . Bibcode : 2007PBiot..24..339C . doi : 10.5511/plantbiotechnology.24.339 .
  4. 1 2 فروم جيه سي، بانيرجي إيه، فيردين جي إل (فبراير 2004). "التعرف على جليكوزيلاز الحمض النووي وتحفيزه". الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 14 (1): 43-49 . doi : 10.1016/j.sbi.2004.01.003 . PMID 15102448 . 
  5. ↑ كو سي إف، مكري دي إي، فيشر سي إل، أوهاندلي إس إف، كانينغهام آر بي، تاينر جيه إيه (أكتوبر 1992). "البنية الذرية لإنزيم إصلاح الحمض النووي [4Fe-4S] إندونوكلياز III". مجلة ساينس . 258 (5081): 434-440 . Bibcode : 1992Sci...258..434K . doi : 10.1126/science.1411536 . PMID 1411536 . 
  6. ↑ إيدي هـ، كوتيرا م (أبريل 2004). "إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي البشري المشاركة في إصلاح الحمض النووي المتضرر بالأكسدة" . مجلة علم الأحياء والصيدلة . 27 (4): 480-485 . doi : 10.1248/bpb.27.480 . PMID 15056851 . 
  7. ↑ Alseth I, Osman F, Korvald H, et al. (2005). "التوصيف البيوكيميائي وتفاعلات مسار إصلاح الحمض النووي لإصلاح استئصال القاعدة بوساطة Mag1 في Schizosaccharomyces pombe" . Nucleic Acids Res . 33 (3): 1123–31 . doi : 10.1093/nar/gki259 . PMC 549418. PMID 15722486 .   
  8. 1 2 3 بيرل، إل إتش (2000). "بنية ووظيفة عائلة جليكوزيلاز اليوراسيل-DNA الفائقة". بحوث الطفرات . 460 ( 3-4 ): 165-181 . doi : 10.1016/S0921-8777(00)00025-2 . PMID 10946227 . 
  9. 1 2 مول سي دي، أرفاي إيه إس، سلوبهاوغ جي، كافلي بي، ألسيث آي، كروكان إتش إي، تاينر جيه إيه (مارس 1995). " البنية البلورية وتحليل الطفرات لإنزيم يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز البشري: الأساس البنيوي للتخصص والتحفيز" . الخلية . 80 (6): 869-78 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90290-2 . PMID 7697717. S2CID 14851787 .  
  10. ↑ سانديغورسكي م، فرانكلين و.أ. (مايو 1999). "إنزيم جليكوزيلاز اليوراسيل-DNA المقاوم للحرارة من بكتيريا ثيرموتوغا ماريتيما: عضو في فئة جديدة من إنزيمات إصلاح الحمض النووي" . بيولوجيا حالية 9 (10): 531-534 . رمز Bibcode : 1999CBio....9..531S . doi : 10.1016/S0960-9822(99) 80237-1 . PMID 10339434. S2CID 32822653 .  
  11. ↑ باريت، تي إي، سافا، آر، بانايوتو، جي، بارلو، تي، براون، تي، جيريتشني، جيه، بيرل، إل إتش (يناير 1998). "البنية البلورية لإنزيم جليكوزيلاز الحمض النووي المتخصص في عدم تطابق G:T/U: التعرف على عدم التطابق من خلال تفاعلات السلاسل المكملة" . الخلية . 92 (1): 117-29 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80904-6 . PMID 9489705. S2CID 9136303 .  
  12. ↑ باكلي ب، إهرنفيلد إي (أكتوبر 1987). "مركب البروتين الرابط للغطاء في خلايا هيلا غير المصابة والمصابة بفيروس شلل الأطفال" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 262 (28): 13599-1606 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)76470-9 . PMID 2820976 . 
  13. ↑ ماتسوبارا م، تاناكا ت، تيراتو هـ، أوماي إي، إيزومي س، كاتاياناغي ك، إيدي هـ (2004). " تحليل طفري لآلية التعرف على الضرر والتحفيز لإنزيم جليكوزيلاز الحمض النووي SMUG1 البشري" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 32 (17): 5291-5302 . doi : 10.1093/nar/gkh859 . PMC 521670. PMID 15466595 .  
  14. ↑ وو، بيينغ؛ تشيو، تشين؛ سهيل، أنجوم؛ تشانغ، شينغ؛ بهاجوات، أشوك س.؛ تشنغ، شياودونغ (14 فبراير 2003). "إصلاح عدم تطابق القواعد في الحمض النووي الميثيلي. بنية ونشاط نطاق غليكوزيلاز الثايمين الخاص بعدم التطابق لبروتين MBD4 الرابط لميثيل-CpG" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (7): 5285-5291 . doi : 10.1074/jbc.M210884200 . ISSN 0021-9258 . PMC 2764232. PMID 12456671 .   
  15. ↑ وونغ إي؛ يانغ ك؛ كوراغوتشي م؛ ويرلينغ يو؛ أفدييفيتش إي؛ فان ك؛ فازاري م؛ جين ب؛ براون إم سي؛ وآخرون . (1995). "تعطيل جين Mbd4 يزيد من طفرات التحول C→T ويعزز تكوين أورام الجهاز الهضمي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 99 ( 23): 14937-14942 . doi : 10.1073/pnas.232579299 . PMC 137523. PMID 12417741 .   
  16. ↑ مول سي دي، أرفاي إيه إس، سلوبهاوغ جي، كافلي بي، ألسيث آي، كروكان إتش إي، تاينر جيه إيه (1995). " البنية البلورية وتحليل الطفرات لإنزيم يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز البشري" . الخلية . 80 (6): 869-878 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90290-2 . PMID 7697717. S2CID 14851787 .  
  17. ↑ Slupphaug G, Mol CD, Kavli B, Arvai AS, Krokan HE, Tainer JA. (1996). آلية قلب النيوكليوتيدات من بنية إنزيم يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز البشري المرتبط بالحمض النووي. 384: 87-92.
  18. ↑ كافلي ب، أوتيرلي م، سلوبهاوغ ج، كروكان هـ. إي. (أبريل 2007). "اليوراسيل في الحمض النووي - مُطفر عام، ولكنه وسيط طبيعي في المناعة المكتسبة". إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 6 (4): 505-16 . doi : 10.1016/j.dnarep.2006.10.014 . PMID 17116429 . 
  19. ↑ هاجن إل؛ بينا دياز جيه؛ كافلي بي؛ أوتيرلي إم؛ سلوبهاوغ جي؛ كروكان إتش إي (أغسطس 2006). "اليوراسيل الجينومي والأمراض البشرية". أبحاث الخلية التجريبية . 312 (14): 2666-72 . doi : 10.1016/j.yexcr.2006.06.015 . PMID 16860315 . 
  20. ↑ سلوبهاوغ جي، ماركوسن إف إتش، أولسن إل سي، آسلاند آر، آرسيثر إن، باك أو، كروكان إتش إي، هيلاند دي إي (يونيو 1993). "يتم ترميز الأشكال النووية والميتوكوندرية لإنزيم يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز البشري بواسطة نفس الجين" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 21 (11): 2579-84 . doi : 10.1093 / nar/21.11.2579 . PMC 309584. PMID 8332455 .  
  21. ↑ أولسن إل سي، آسلاند آر، ويتوير سي يو، كروكان إتش إي، هيلاند دي إي (أكتوبر 1989). "الاستنساخ الجزيئي لإنزيم يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز البشري، وهو إنزيم إصلاح الحمض النووي المحفوظ للغاية" . مجلة EMBO . 8 (10): 3121-3125 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1989.tb08464.x . PMC 401392. PMID 2555154 .  
  22. ↑ أبتون سي، ستيوارت دي تي، مكفادين جي (مايو 1993). "تحديد جين فيروس الجدري الذي يشفر إنزيم جليكوزيلاز اليوراسيل دي إن إيه" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (10): 4518-22 . Bibcode : 1993PNAS...90.4518U . doi : 10.1073/pnas.90.10.4518 . PMC 46543. PMID 8389453 .  
  23. ↑ سافا ر، مكولي-هيشت ك، براون ت، بيرل ل (فبراير 1995). "الأساس البنيوي لإصلاح استئصال القاعدة المحدد بواسطة جليكوزيلاز اليوراسيل-DNA". نيتشر . 373 ( 6514): 487-93 . Bibcode : 1995Natur.373..487S . doi : 10.1038/373487a0 . PMID 7845459. S2CID 4315434 .  
  24. ↑ كلونغلاند أ؛ روزويل إ؛ هولنباخ س؛ لارسن إ؛ دالي ج؛ إيبي أ؛ سيبرغ إ؛ ليندال ت؛ بارنز د.إ؛ وآخرون . (1999). "تراكم آفات الحمض النووي ما قبل الطفرية في الفئران التي تعاني من خلل في إزالة تلف القواعد التأكسدي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 96 ( 23): 13300-13305 . رمز Bibcode : 1999PNAS...9613300K . doi : 10.1073/pnas.96.23.13300 . PMC 23942. PMID 10557315 .   
  25. ↑ روسو، ماريا تيريزا؛ دي لوكا، غابرييل؛ ديغان، باولو؛ بارلانتي، إليونورا؛ دوغليوتي، يوجينيا؛ بارنز، ديبورا إي.؛ ليندال، توماس؛ يانغ، هانجينغ؛ ميلر، جيفري إتش.؛ بيغنامي، مارغريتا؛ وآخرون . (2004). "تراكم آفة القاعدة المؤكسدة 8-هيدروكسي غوانين في الحمض النووي للفئران المعرضة للأورام والتي تعاني من خلل في كل من إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي Myh وOgg1". أبحاث السرطان . 64 (13): 4411-4414 . doi : 10.1158/0008-5472.can-04-0355 . PMID 15231648 .  
  26. ↑ مو إي، هول دي آر، ليروس آي، مونسن في تي، تيمينز جيه، ماكسويني إس (2012). "دراسات العلاقة بين البنية والوظيفة لإنزيم غليكوزيلاز الحمض النووي 3-ميثيل أدينين II (AlkA) غير عادي من بكتيريا دايينوكوكوس راديودورانس". أكتا كريستالوغرافيكا دي . 68 (6): 703-12 . doi : 10.1107/S090744491200947X . PMID 22683793 . 
  27. ^ أوسوريو، أ. ميلن، ر.ل. كوشنباكر، ك. فاكلوفا، تي؛ بيتا، جي؛ ألونسو، ر. بيترلونغو، ف؛ بلانكو، أنا؛ دي لا هويا، م؛ دوران، م؛ دييز، أو؛ رامون واي كاخال، تي . كونستانتوبولو، أنا؛ مارتينيز بوزاس، سي؛ أندريس كونيجيرو، آر؛ سوسي، ف. ماكجوفوج ، إل. بارودال، د؛ لي، أ؛ سوي بركا؛ آرفر، ب؛ رانتالا، ج؛ لومان، ن؛ إرينكرونا، ح؛ أولوبادي، أوي؛ بيتي، MS؛ دومتشيك ، سم . ناثانسون، ك. ريبيك، TR؛ وآخرون . (2014). "قد ترتبط إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي المشاركة في إصلاح استئصال القاعدة بزيادة خطر الإصابة بالسرطان لدى حاملي طفرات BRCA1 وBRCA2" . مجلة PLOS Genetics . 10 (4) e1004256. doi : 10.1371/journal.pgen.1004256 . PMC 3974638. PMID 24698998 .   
  28. ↑ والافالكار، نيناد (2014). "بنية المحلول والتبادل الجزيئي الداخلي لبروتين نطاق ربط ميثيل سيتوزين 4 (MBD4) على الحمض النووي تشير إلى آلية لمسح عدم تطابق mCpG/TpG" . أبحاث الأحماض النووية . 42 (17): 11218-11232 . doi : 10.1093/nar/gku782 . PMC 4176167. PMID 25183517 .  
  29. ↑ بيلاكوسا أ، دروهات أ.س. (أغسطس 2015). "دور إصلاح استئصال القاعدة في الحفاظ على السلامة الجينية والوراثية فوق الجينية لمواقع CpG" . إصلاح الحمض النووي . 32 : 33-42 . doi : 10.1016/j.dnarep.2015.04.011 . PMC 4903958. PMID 26021671 .  
  30. 1 2 3 Sjolund AB, Senejani AG, Sweasy JB (2013). "MBD4 وTDG: إنزيمات غليكوزيلاز الحمض النووي متعددة الأوجه ذات أدوار بيولوجية متنامية باستمرار" . بحوث الطفرات . 743-744 : 12-25 . Bibcode : 2013MRFMM.743...12S . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2012.11.001 . PMC 3661743. PMID 23195996 .  
  31. ↑ كوبر دي إن، يوسفيان إتش (فبراير 1988). " ثنائي نيوكليوتيد CpG والأمراض الوراثية البشرية". علم الوراثة البشرية . 78 (2): 151-155 . doi : 10.1007/bf00278187 . PMID 3338800. S2CID 41948691 .  
  32. 1 2 هوارد جيه إتش، فرولوف إيه، تزينغ سي دبليو، ستيوارت إيه، ميدزاك إيه، ماجموندار إيه، غودوين إيه، هيسلين إم، بيلاكوسا إيه، أرنوليتي جيه بي (يناير 2009). "التنظيم اللاجيني السلبي لجين إصلاح الحمض النووي MED1/MBD4 في سرطان القولون والمستقيم وسرطان المبيض" . بيولوجيا وعلاج السرطان . 8 (1): 94-100 . doi : 10.4161/cbt.8.1.7469 . PMC 2683899. PMID 19127118 .  
  33. ↑ Tricarico R، Cortellino S، Riccio A، Jagmohan-Changur S، Van der Klift H، Wijnen J، Turner D، Ventura A، Rovella V، Percesepe A، Lucci-Cordisco E، Radice P، Bertario L، Pedroni M، Ponz de Leon M، Mancuso P، Devarajan K، Cai KQ، Klein-Szanto AJ، Neri G، Møller P، Viel A، Genuardi M، Fodde R، Bellacosa A (أكتوبر 2015). "تورط تعطيل MBD4 في عدم تطابق الأورام السرطانية التي تعاني من نقص الإصلاح" (PDF) . أونكوتارغت . 6 (40): 42892-904 . دوى : 10.18632/oncotarget.5740 . PMC 4767479. PMID 26503472 .​  
  34. ↑ شيونغ إكس دي، لوه إكس بي، ليو إكس، جينغ إكس، تسنغ إل كيو، لي إم، هونغ إكس إس، تشين واي (2012). " يرتبط تعدد الأشكال الجينية MBD4 Glu346Lys بخطر الإصابة بسرطان عنق الرحم لدى السكان الصينيين" . المجلة الدولية لأمراض النساء والسرطان . 22 (9): 1552-1556 . doi : 10.1097/IGC.0b013e31826e22e4 . PMID 23027038. S2CID 788490 .  
  35. 1 2 هيجدي إم إل، هيجدي بي إم، بيلوت إل جيه، ماندال إس إم، هازرا تي كيه، لي جي إم، بولدوغ آي، تومكينسون إيه إي، ميترا إس (2013). "إصلاح القواعد المؤكسدة في الجينوم البشري قبل التضاعف يتم بوساطة إنزيم NEIL1 DNA glycosylase مع بروتينات التضاعف" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (33): E3090–9. Bibcode : 2013PNAS..110E3090H . doi : 10.1073/pnas.1304231110 . PMC 3746843. PMID 23898192 .  
  36. ↑ نيميك، أ.أ.، والاس، س.س.، سويزي، ج.ب. (أكتوبر 2010). "بروتينات إصلاح استئصال القاعدة المتغيرة: عوامل مساهمة في عدم استقرار الجينوم" . ندوات في بيولوجيا السرطان . 20 (5): 320-328 . doi : 10.1016/j.semcancer.2010.10.010 . PMC 3254599. PMID 20955798 .  
  37. ↑ سوزوكي تي، هاراشيما إتش، كاميا إتش (2010). "تأثيرات بروتينات إصلاح استئصال القاعدة على الطفرات الناتجة عن 8-أوكسو-7،8-ثنائي هيدروغوانين (8-هيدروكسي غوانين) المقترن بالسيتوزين والأدينين". إصلاح الحمض النووي (أمستردام) . 9 (5): 542-550 . doi : 10.1016/j.dnarep.2010.02.004 . hdl : 2115/43021 . PMID 20197241. S2CID 207147128 .  
  38. ↑ شينمورا ك، تاو هـ، غوتو م، إيغاراشي هـ، تانيغوتشي ت، مايكاوا م، تاكيزاكي ت، سوغيمورا هـ (2004). "الطفرات المُعطِّلة لجين إصلاح استئصال القاعدة البشري NEIL1 في سرطان المعدة" . التسرطن . 25 (12): 2311-2317 . doi : 10.1093/carcin/bgh267 . PMID 15319300 . 
  39. 1 2 Chaisaingmongkol J، Popanda O، Warta R، Dyckhoff G، Herpel E، Geiselhart L، Claus R، Lasitschka F، Campos B، Oakes CC، Bermejo JL، Herold-Mende C، Plass C، Schmezer P (2012). "تحدد الشاشة اللاجينية لجينات إصلاح الحمض النووي البشري مثيلة المروج الشاذة لـ NEIL1 في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة" . الجين الورمي . 31 (49): 5108–16 . دوى : 10.1038/onc.2011.660 . بميد 22286769 . 
  40. ↑ دو هـ، وونغ ن.س، مورون س، جون ت، سولومون ب، ميتشل ب.ل، دوبروفيتش أ (2014). " إعادة تقييم نقدية لمثيلة مُحفِّز جين إصلاح الحمض النووي في سرطان الرئة غير صغير الخلايا" . التقارير العلمية . 4 4186. Bibcode : 2014NatSR...4.4186D . doi : 10.1038/srep04186 . PMC 3935198. PMID 24569633 .  
  41. ↑ فاركاس إس إيه، فيميتالكوفا في، فوديتشوفا إل، فوديتشكا بي، نيلسون تي كيه (أبريل 2014). "تغيرات مثيلة الحمض النووي في الجينات التي تتعرض لطفرات متكررة في سرطان القولون والمستقيم المتفرق، وفي جينات مسار إصلاح الحمض النووي وإشارات Wnt/β-catenin". علم التخلق . 6 (2): 179-191 . doi : 10.2217/epi.14.7 . PMID 24811787 .