مستقبلات الليكوترين ب 4 2

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

مستقبل الليكوترين B4 2 ، المعروف أيضًا باسم BLT2 ، ومستقبل BLT2 ، و BLTR2 ، هو بروتين غشائي متكامل يتم ترميزه بواسطة جين LTB4R2 في البشر وجين Ltbr2 في الفئران. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

بعد اكتشاف مستقبل الليكوترين B4 ( BLT1) بسنوات ، يرتبط مستقبل BLT2 بالليكوترين B4 ( LTB4 ) بألفة أقل بكثير من مستقبل BLT1، ولذلك يُطلق عليه مستقبل LTB4 ذو الألفة المنخفضة . بعد اكتشافه الأولي، تبيّن أن مستقبل BLT2 يرتبط بالعديد من مستقلبات حمض الأراكيدونيك الأخرى ويُفعّلها، ومنها حمض 12-هيدروكسي هيبتاديكاتريينويك (12-HHT)، الذي يتمتع بألفة أعلى من 10 إلى 100 ضعف تجاه LTB4 ؛ ولا يرتبط 12-HHT بمستقبلات BLT1 ولا يُفعّلها. وبينما تتشابه بعض وظائف مستقبلات BLT2 مع وظائف مستقبلات BLT1، إلا أن لها وظائف أخرى تُعارض بوضوح وظائف BLT1 في تنظيم الالتهاب والاستجابات التحسسية؛ كما أن لمستقبلات BLT2 وظائف تتجاوز وظائف مستقبلات BLT1. تشير الدراسات المختبرية والحيوانية وغيرها من الدراسات قبل السريرية إلى أن مستقبلات BLT2 قد تكون متورطة ليس فقط في الالتهاب والحساسية ولكن أيضًا في سرطان الإنسان.

وظيفة

يُعدّ BLT2 مستقبلًا على سطح الخلية، يعمل عن طريق التعرّف على مجموعة معينة من جزيئات الإشارة أو الروابط ، والارتباط بها، والتوسط في الاستجابات لها . وتشمل هذه الروابط مجموعة من مستقلبات حمض الأراكيدونيك ذات البنية المختلفة ، والتي تُنتجها وتُطلقها الخلايا المجاورة لتعمل كإشارات نظيرة لتنسيق الاستجابات بين الخلايا، أو كإشارات ذاتية لتعديل استجابات الخلايا الأم.

الجينات

بعد عدة سنوات من تحديدهم لمستقبل الليكوترين B4 ( LTB4 ) المسمى BLT1 أو BLTR1 والمشفر بواسطة جين LTB4R1، [ 8 ] حدد شيميزو وزملاؤه مستقبلًا ثانيًا لـ LTB4 ، وهو BLT2 أو BLTR2، والمشفر بواسطة جين LTB4R2. [ 9 ] يشفر كل من LTBR1 وLTBR2 بروتينات متطابقة بنسبة 45% في الأحماض الأمينية ، وتنتمي إلى عائلة مستقبلات البروتين G المقترنة . يشكل الجينان مجموعة على الكروموسوم 14 في الإنسان والفأر؛ وفي الإنسان، وليس في الفئران، تتميز هذه المجموعة بتكوين غير معتاد، حيث يتداخل إطار القراءة المفتوح لـ LTBR2 مع المحفز والمنطقة غير المترجمة 5' لـ LTBR1. [ 9 ] [ 10 ] لم تُعرف بعد أهمية هذا التداخل. كما تبين أن القرود والجرذان والكلاب تُعبر عن نظائر LTB4R2 . [ 11 ]

تم استنساخ مستقبلين شبيهين بـ BLT2، وهما Blt2a وBlt2b، من أجنة سمك الزيبرا ، حيث يتشابهان بنسبة 49% في الأحماض الأمينية، وبنسبة 34% و29% على التوالي مع مستقبل BLT2 البشري . [ 11 ] ويُقدم المرجع الأخير شجرة تطورية توضح صلة الأحماض الأمينية بين هذين المستقبلين، بالإضافة إلى صلتها ببعضها البعض في البشر والقرود والكلاب والجرذان والفئران.

آلية العمل

تُعدّ مستقبلات BLT2، على غرار مستقبلات BLT1، مستقبلات مقترنة ببروتين G ، وعند ارتباطها بالليجاند، تُفعّل بروتينات G التي تحتوي إما على الوحدة الفرعية ألفا G i ، وبالتالي تُثبّط بواسطة سم السعال الديكي ، أو على الوحدة الفرعية ألفا G q ، وبالتالي لا تُثبّط بواسطة سم السعال الديكي. (يُعدّ اختبار حساسية سم السعال الديكي اختبارًا مُستوردًا لتحديد ارتباطات مستقبلات بروتين G). تُحفّز مستقبلات BLT2 الخلايا على رفع تركيز أيونات الكالسيوم في السيتوبلازم بشكل مؤقت، مما يُفعّل جزيئات الإشارة الخلوية الداخلية المُنشّطة بالكالسيوم؛ كما تُحفّز الخلايا على تنشيط كينازات الإشارة المنظمة خارج الخلية (ERKs)، وكيناز البروتين B (المعروف أيضًا باسم Akt)، وكينازات c-Jun الطرفية N (JNKs)، وكيناز Janus (JAK) - بروتين STAT (أي ناقل الإشارة ومنشط النسخ)، وأكسيداز NADPH (NOX)، ومسارات NF-κB. تتضمن إحدى مسارات تنشيط الخلايا البارزة تنشيط مستقبل BLT2 لـ NOX2 أو NOX1 مع ما يتبعه من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية التي بدورها تنشط وظيفة تحفيز النسخ لـ NF-κB. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

توزيع الأنسجة

يُعبَّر عن مستقبل BLT2 البشري في نطاق واسع من الأنسجة، بما في ذلك الطحال، وكريات الدم البيضاء، والكبد، والمبيض، والبنكرياس، والقلب، وغدة البروستاتا، والخصيتين، والأمعاء الدقيقة، والكلى، والرئة، والقولون، والغدة الزعترية، والعضلات، والمشيمة؛ وهذا على عكس مستقبل BLT1 الذي يبدو أن نمط تعبيره أكثر محدودية، حيث يقتصر بشكل رئيسي على كريات الدم البيضاء والخلايا اللمفاوية المنتشرة في الدم. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] كما يُظهر مستقبل Blt2 في الفئران نمط توزيع أكثر محدودية من مستقبل BLT2 البشري، إذ يُظهر تعبيرًا ملحوظًا في الأمعاء الدقيقة والجلد، وتعبيرًا منخفضًا في القولون والطحال. [ 17 ] [ 18 ]

الروابط

على الرغم من تعريفه في البداية كمستقبل ذي ألفة منخفضة لناتج إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز من استقلاب حمض الأراكيدونيك، وهو LTB4 ، إلا أن BLT2 يرتبط ويُفعَّل ليس فقط بواسطة LTB4، بل أيضًا بواسطة مسار إنزيم سيكلوأكسيجيناز - ثرومبوكسان سينثاز لاستقلاب حمض الأراكيدونيك، وهو حمض 12-هيدروكسي هيبتاديكاتريينويك (12-HHT)، بالإضافة إلى ثلاثة نواتج من مسار 12-ليب أوكسيجيناز لاستقلاب حمض الأراكيدونيك، وهي 12( S )-HETE و12( S )-HpETE و12( R )-HETE (انظر حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك )، وبواسطة أحد أعضاء مسار 15-ليب أوكسيجيناز لاستقلاب حمض الأراكيدونيك، وهو 15( S )-HETE (انظر حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك )، وبواسطة عضو آخر من عائلة LTB4 لحمض الأراكيدونيك المستقلبات، 20-هيدروكسي-LTB4 ؛ تبلغ نسب ارتباط هذه المستقلبات السبعة بمستقبل BLT2 حوالي 1000، 100، 10، 10، 3، 3، و1 على التوالي. [ 19 ] [ 20 ] وبالتالي، فإن الرابط المكتشف حديثًا، 12-HHT، الذي لا يرتبط بمستقبلات BLT1، يُظهر أعلى ألفة ارتباط بمستقبلات BLT2 من بين جميع الروابط المختبرة. في المقابل، من بين هذه الروابط السبعة، يرتبط مستقبل BLT1 بمستقبلي LTB4 و20-هيدروكسي-LTB4 فقط ، ويتم تنشيطه بواسطتهما .

إن مستقبلات BLT4 الشبيهة في سمك الزيبرا، Blt2a و Blt2b، عند نقلها إلى خلايا مبيض الهامستر الصيني ، تتوسط ارتفاعات في استجابات الكالسيوم السيتوبلازمي لكل من 12-HHT و LTB 4 مع كون 12-HHT أقوى بحوالي 500 إلى 1000 مرة من LTB 4 في القيام بذلك؛ 12-HHT غير نشط في هذا الاختبار في خلايا مبيض الهامستر الصيني التي تم إنتاجها للتعبير عن مستقبل LTB 4-1 (Blt1) في سمك الزيبرا . [ 11 ] بالتالي، يُظهر مستقبل BLT1 خصوصية فائقة، إذ يرتبط بحمض 5( S )،12( R )-ثنائي هيدروكسي-6 Z ، 8E ،10E ، 14Z- إيكوساتيتراينويك (أي LTB4 ) ، ولكنه لا يرتبط بنظائره 12 ( S ) أو 6Z . في المقابل، يُظهر مستقبل BLT2 نمط ارتباط يشمل النظائر الفراغية S و R ، ومستقلبات حمض الأراكيدونيك المكونة من 17 و20 ذرة كربون، ومستقلبات تحتوي على مجموعة هيدروكسيل في المواضع 5 أو 12 أو 15. لذا، يُمكن اعتبار نمط ارتباط BLT2 غير انتقائي. [ 10 ] يُعقّد هذا النمط غير الانتقائي تحديد أي مستقلب من مستقلبات حمض الأراكيدونيك وأي إنزيم مؤكسد مُكوِّن للمستقلبات (مثل سيكلوأكسيجيناز أو ليبوأكسيجيناز) مسؤول عن أي استجابة مُعتمدة على BLT2. غالباً ما تكون هذه التحديدات حاسمة لتحديد الآليات الكاملة المشاركة في وظائف BLT2، وكذلك وسائل تثبيطها أو تعزيزها.

استنادًا إلى الاختلافات البنيوية الكبيرة نسبيًا في روابط مستقبل BLT2 المعروفة، قد توجد روابط أخرى لم تُحدد بعد ترتبط بهذا المستقبل وتُفعّله. على سبيل المثال، اقتُرح في البداية أن مستقبل الببتيد الفورميل 2 (مستقبل FLP2) هو مستقبل ثانٍ يتطابق بنسبة 70% تقريبًا في الأحماض الأمينية مع مستقبل الببتيد الفورميل 1 (مستقبل FLP1). يرتبط كلا نوعي المستقبلات بسلسلة من عوامل الجذب الكيميائي من نوع الببتيدات قليلة الوحدات المُفورميلة، ويتم تنشيطهما بواسطة هذه العوامل ، ولكن يبدو أن مستقبل FLP2 مستقبل متعدد الوظائف، إذ يرتبط أيضًا بالليبكسينات والريزولفينات، بالإضافة إلى العديد من الببتيدات والبروتينات، ويتم تنشيطه بواسطة هذه العوامل. يبدو أن مستقبل FLP2 يشارك بشكل أساسي في تثبيط الاستجابات الالتهابية وحلها، وهي وظائف تبدو معاكسة تمامًا للوظائف الالتهابية لمستقبلات FLP1.

فئران معدلة وراثيًا بحذف جين Btr2

يبدو أن التعبير عن مستقبلات Blt2 في الفئران يقتصر على عدد أقل من الأنسجة مقارنةً بمستقبل BLT2 في البشر؛ إذ يُعبر عن Blt1 بقوة فقط في الأمعاء الدقيقة والجلد لدى الفئران. [ 17 ] [ 18 ] [ 21 ] ولذلك، قد تكشف الدراسات التي أُجريت على فئران معدلة وراثيًا بحذف جين LTB4R2 عن دور أكثر محدودية لمستقبل BLT2 مقارنةً بدوره في البشر.

أظهرت الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبل BLT2 انخفاضًا في فرط الحمضات في المسالك الهوائية التحسسي الناجم عن الألبومين البيضاوي، وانخفاضًا في محتوى الإنترلوكين 13 (IL-13) في سائل غسل القصبات الهوائية، مقارنةً بالفئران البرية . كما أظهرت الخلايا التائية CD4+ المعزولة من هذه الفئران انخفاضًا في إنتاج IL-13، ولكن لم يطرأ أي تغيير على استجابة التشنج القصبي للألبومين البيضاوي في هذه الفئران. [ 22 ] لم يتم تحديد ربيطات مستقبل BLT2 والمسارات الأيضية المسؤولة عن إنتاج هذه الربيطات . تشير هذه النتائج إلى أن مستقبل BLT2 يعمل على تعزيز الالتهاب الحمضي الذي يصاحب أمراض الرئة التحسسية وقد يُسهم فيها؛ وقد يعود هذا التأثير جزئيًا إلى قدرته على تقليل إنتاج السيتوكين المُحفز للحساسية، IL-13؛ ولا يبدو أن هذا المستقبل مسؤول عن التشنج القصبي الناجم عن مسببات الحساسية. قد يلعب مستقبل BLT2 دورًا مشابهًا في الأمراض التحسسية البشرية مثل الربو .

استجابةً للإعطاء الفموي لمحفز الالتهاب كبريتات دكستران الصوديوم، أظهرت الفئران التي تم تعطيل مستقبل Blt2 لديها، مقارنةً بالفئران البرية أو الفئران التي تم تعطيل مستقبل Blt1 لديها، ما يلي: أ) التهاب القولون الأكثر حدة وفقدان وزن الجسم؛ ب) زيادة التعبير عن mRNA للسيتوكينات المؤيدة للالتهاب إنترفيرون-γ ، و IL1B ، وإنترلوكين 6 ، واثنين من الكيموكينات المؤيدة للالتهاب وهما الكيموكين ليجاند 9 (يسمى أيضًا الكيموكين ليجاند 10 ) والكيموكين 19 ( CCL19 )، والميتالوبروتياز -3، -10، و-13 في أنسجة القولون الملتهبة؛ ج) زيادة تراكم البلاعم المنتجة للإنترفيرون في أنسجة القولون المصابة؛ د) زيادة فسفرة ناقل الإشارة ومنشط النسخ 3 (أي STAT3 ) في خبايا أنسجة القولون المصابة؛ هـ) انخفاض سلامة الغشاء المخاطي للقولون ووظيفة الحاجز، كما استُنتج من تأثيرات الدراسات المختبرية على تأثير تعبير مستقبل BLT2 على تسرب ديكستران FITC في خلايا كلية مادين-داربي الكلبية من النوع الثاني. تشير هذه النتائج إلى أن مستقبلات Blt2 تعمل عادةً على كبح التهاب القولون في الفئران؛ وبناءً على محتواه الكتلي في أنسجة القولون المصابة، يبدو أن 12-HHT مسؤول جزئيًا على الأقل عن الحفاظ على هذه الوظيفة عن طريق تحفيز مستقبلات Blt2. [ 23 ] قد يكون لمحور 12-HHT-BLT2 دور مماثل في البشر، وقد يكون ذا صلة بأمراض مثل التهاب القولون التقرحي وداء كرون .

يُوفر تعطيل جين LTB4R1 حماية كاملة من التهاب المفاصل الذي يحدث في نموذج فأري لالتهاب المفاصل الروماتويدي (التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين)؛ ولم يُؤثر تعطيل جيني LTB4R1 وLTB4R2 معًا على الحماية الكاملة التي يُوفرها تعطيل LTB4R1. [ 24 ] كما ظهرت أدلة إضافية على دور BLT2 في التهاب المفاصل في نموذج التهاب المفاصل الناتج عن نقل المصل، حيث أدى فقدان BLT2 إلى إضعاف الالتهاب وتلف المفاصل. [ 25 ]

وبالتالي، تُشير الدراسات التي أُجريت على مُستنسخات الجينات حتى الآن إلى أن مُستقبلات BLT2 تلعب دورًا وقائيًا في كبح بعض الاستجابات التحسسية والالتهابية؛ وهذا الدور يتناقض مع دور مُستقبلات BLT1 في المساهمة في كلا النوعين من الاستجابات. [ 24 ] [ 26 ] ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كانت مُستقبلات BLT2 تُوفر الحماية ضد أنواع أخرى من الاستجابات التحسسية والالتهابية، وما إذا كانت تعمل بطريقة مماثلة لدى البشر.

فئران معدلة وراثيًا تحمل جين Bltr2

يُعزز فرط التعبير عن مستقبلات BLT2 في الفئران المعدلة وراثيًا Bltr2 قدرة حقن LTB4 و12-HETE تحت الجلد على تحفيز تكوين أوعية دموية جديدة في الجلد. تشير الدراسات إلى أن تأثيرات كلا الرابطين تتم عبر مستقبلات Blt2، وأن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) يحفز التعبير عن BLT2 وإنتاج 12-HETE في خلايا بطانة الوريد السري البشري (HUVEC)، وأن تثبيط مستقبل BLT2 أو 12-lipoxygenase يمنع تكوين الأوعية الدموية المُحفز بواسطة VEGF في الاختبارات المعملية. [ 27 ] تشير هذه النتائج إلى أن مستقبلات BLT2 تلعب أدوارًا حاسمة في تطور تكوين الأوعية الدموية المُحفز بواسطة VEGF، وهي ذات أهمية خاصة لدور مستقبلات BLT2 في نمو وانتشار السرطانات والالتهابات (انظر أدناه).

الأنشطة والأهمية السريرية

مرض تحسسي في المسالك الهوائية

تُظهر الخلايا البدينة في نخاع عظم الفئران والخلايا الحمضية البشرية استجابات انجذاب كيميائي في المختبر تجاه 12-HHT. [ 28 ] [ 29 ] ونظرًا لأن كلا النوعين من الخلايا متورطان في التفاعلات التحسسية، فإن هذا يشير إلى أن مستقبلات BLT2 قد تساهم في الاستجابات التحسسية لدى الفئران والبشر. ومع ذلك، في نموذج فأر مصاب بمرض تحسسي في المسالك الهوائية ناتج عن الألبومين البيضاوي: أ) أظهر 12-HHT ومستقلباته المصاحبة من إنزيمات الأكسدة الحلقية، البروستاغلاندين E2 والبروستاغلاندين D2 ، وليس 12 من مستقلبات إنزيمات الليبوكسيجيناز أو الأكسدة الحلقية الأخرى، زيادة ذات دلالة إحصائية في مستويات سائل غسل القصبات الهوائية بعد التعرض للألبومين البيضاوي داخل الرغامى؛ ب) من بين الروابط المُراقبة المُنشِّطة لمستقبلات BLT2 (مثل LTB4، والمُتَصاوِغ الفراغي 12(S) من 12-HETE، و15(S)-HETE)، ارتفع مستوى 12-HHT فقط إلى مستوى قادر على تنشيط مستقبلات BLT2 ؛ ج) أظهرت الفئران المُعدَّلة وراثيًا لحذف جين BLT2 استجابة مُعزَّزة بشكل كبير لتحدِّي الألبومين البيضاوي. [ 30 ] كما وجدت هذه الدراسة انخفاضًا ملحوظًا في التعبير عن مستقبلات BLT2 في الخلايا التائية CD4+ (المعروفة بتوسطها في تفاعلات الحساسية) المأخوذة من مرضى الربو مقارنةً بالأفراد الأصحاء. وبالتالي، تُثبِّط مستقبلات BLT2 أمراض المسالك الهوائية التحسسية في الفئران، وقد تعمل بطريقة مماثلة في البشر. تُشير هذه الدراسات أيضًا إلى أنَّ مستقبلات BLT2 تؤدي وظائف تثبيطية في أمراض الحساسية الأخرى.

اشتعال

يحفز ناهض مستقبل BLT2 عالي الألفة، 12-HHT، استجابات كيميائية في المختبر في العدلات البشرية ، [ 29 ] مما يشير إلى أن هذا المستقبل، على غرار مستقبلات BLT1، يساهم في الالتهاب عن طريق استقطاب العدلات الدموية إلى مواقع الأنسجة المتضررة. [ 31 ] ومع ذلك، تشير دراسات أخرى إلى أن دور مستقبلات BLT2 في الالتهاب موجه نحو أنواع خلايا أخرى غير العدلات ويختلف اختلافًا كبيرًا عن دور مستقبلات BLT1. تستجيب خلايا الكيراتين البشرية الخالدة HaCaT للأشعة فوق البنفسجية B (UVB) عن طريق توليد أنواع الأكسجين التفاعلية السامة التي بدورها تحفز الخلايا على الخضوع للاستماتة والموت في النهاية. هذه الاستجابة تعتمد على مستقبل BLT2 حيث أن أ) المعالجة الموضعية لجلد الفأر بمضاد مستقبل BLT2، LY255283، تحمي من الاستماتة الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية B؛ ب) تُظهر الفئران المعدلة وراثيًا التي تُفرط في التعبير عن مستقبلات BLT2 موتًا خلويًا جلديًا أكثر انتشارًا استجابةً للأشعة فوق البنفسجية UVB مقارنةً بالفئران البرية ؛ [ 32 ] ج ) يثبط 12-HHT خلايا HaCaT من تخليق وسيط الالتهاب، إنترلوكين-6 (IL-6)، استجابةً للأشعة فوق البنفسجية UVB. [ 33 ] علاوة على ذلك، تُظهر الفئران التي تم تعطيل مستقبلات BLT2 لديها استجابة التهابية معوية أكثر حدة لكبريتات دكستران الصوديوم مقارنةً بالفئران البرية أو الفئران التي تم تعطيل مستقبلات BLT1 لديها (انظر دراسات تعطيل الجينات). وبالتالي، يبدو أن مستقبلات BLT2 مسؤولة عن كبح الالتهاب الجلدي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية UVB، وعلى عكس مستقبلات BLT1، فإنها تُعارض تطور التهاب القولون التجريبي في الفئران، وبالتالي تُخفف من حدته.

سرطان

تعمل عائلة Ras الفرعية من البروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP كبروتينات ناقلة للإشارات ، حيث تنقل وجود المحفزات خارج الخلوية لتحفيز التعبير عن الجينات التي تنظم بقاء الخلايا وتكاثرها وتمايزها والتصاقها بالمصفوفة خارج الخلوية وحركتها، بالإضافة إلى عوامل تُفرز لتعزيز تكوين أوعية دموية جديدة (أي تكوين الأوعية الدموية الجديدة ) وتغيير المصفوفة خارج الخلوية. تُصاب ثلاثة أعضاء من هذه العائلة الفرعية، وهي KRAS وNRAS (أي نظير جين الورم الفيروسي RAS في الورم الأرومي العصبي ) و HRAS ، بطفرات نقطية لتصبح جينات ورمية تُحفز نمو وانتشار حوالي 20% من جميع أنواع السرطان البشري. [ 34 ] [ 35 ] تُوجد أعلى مستويات طفرات Ras في سرطان غدي البنكرياس (90%)، وسرطان القولون (50%)، وسرطان الرئة (30%). [ 36 ] (بوس، 1989).

يمكن أن تحفز جينات Ras الورمية استقلاب حمض الأراكيدونيك: أ) يقوم كل من HRAS، في سلالة خلايا ظهارية معوية للفئران، وKRAS، في سلالة خلايا ظهارية رئوية للفئران، بتنظيم التعبير عن COX2 وتخليق البروستاجلاندين؛ [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] ب) يحفز HRAS إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز في خلايا سرطان البشرة A431 البشرية ؛ [ 40 ] ج ) يحفز HRAS التعبير عن إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز، والبروتين المنشط لإنزيم 5-ليب أوكسيجيناز ، وLTB4 ، ومستقبلات BLT2 في سلالات خلايا Rat2 وخلايا ليفية للفئران ، مما يزيد من قدرة سلالة الخلايا الأخيرة على تكوين الأورام في الفئران عديمة الغدة الزعترية. [ 41 ] تشير هذه الدراسات إلى أن نواتج أيض إنزيمات سيكلوأكسيجيناز، و5-ليب أوكسيجيناز، و12-ليب أوكسيجيناز، أي 12-HHT، وLTB4 ، و12-HTE على التوالي، قد تعمل عبر مستقبلات BLT2 للمساهمة في نمو وانتشار السرطانات التي يبدأها جين Ras المسرطن، وربما جينات مسرطنة أخرى. ويدعم هذا الاستنتاج وجود تعبير غير طبيعي لجين BLT2 في العديد من أنواع السرطان البشري التي تُظهر في الوقت نفسه فرطًا في التعبير عن مسارات استقلاب حمض الأراكيدونيك هذه، مثل: ورم الغدة الدرقية الجريبي ، وسرطان الخلايا الكلوية ، وسرطان الخلايا الانتقالية في المثانة البولية ، وسرطان الخلايا الحرشفية في المريء، وسرطان غدي في القولون ، وسرطان المبيض من النوع المصلي الكيسي الغدي ، وسرطان عنق الرحم . [ 41 ] وقد أشارت دراسات أخرى إلى تورط BLT2 في هذه الأنواع من السرطان وغيرها على النحو التالي.

سرطان البروستاتا

يحفز 12-HHT خط خلايا سرطان البروستاتا البشري PC3 لتنشيط العديد من مسارات الإشارات المحفزة للنمو و/أو البقاء، بما في ذلك بروتين كيناز B ، وكيناز الفوسفاتيديل إينوزيتول 3 ، وبروتين كيناز C ، وكيناز التيروزين البروتيني Src (البروتو-أونكوجين) ، وEGFR (عن طريق تحفيز الانقسام البروتيني وإطلاق ربيطة لمستقبل عامل نمو البشرة [EGFR] من HB-EGF ). [ 42 ] عند فصلها عن الأسطح، تموت خلايا سرطان البروستاتا غير الخبيثة PWR-1E وPC3 المزروعة عن طريق تفعيل مسارات الاستماتة الانتحارية ، وهو تفاعل يُسمى anoikis . يترافق ذلك مع زيادة في التعبير عن مستقبلات BLT2، وتنشيط إنزيم NADPH أوكسيداز (NOX)، وزيادة في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بوساطة NOX، وتنشيط عامل النسخ NF-κB المُعزز للبقاء على قيد الحياة بفعل ROS . يُثبط التعبير غير الطبيعي عن مستقبلات BLT2 وتحفيزها بواسطة 12( S )-HETE أو مُنشط مستقبلات BLT2 الاصطناعي، CAY-10583، استجابة هذه الخلايا للانفصال عن السطح، بينما يُعزز إسكات الجينات عن طريق تداخل mRNA أو التثبيط الدوائي بواسطة LY255283 استجابة هذه الخلايا للانفصال عن السطح. [ 17 ] على عكس خلايا PC-3، تتطلب سلالات خلايا سرطان البروستاتا البشرية LNCaP وCWR22rv-1 الأندروجين الخارجي للبقاء على قيد الحياة؛ وهذا يُحاكي اعتماد معظم سرطانات البروستاتا البشرية على الأندروجين في مراحلها المبكرة غير المُعالجة. يُفرط كلا النوعين من الخلايا في التعبير عن مستقبلات BLT2 مقارنةً بنوع خلايا البروستاتا البشرية غير السرطانية PWR-1E. وقد أدى العلاج بمضاد مستقبلات BLT2، Ly255283، إلى موت كلا النوعين من الخلايا؛ علاوة على ذلك، تسبب تثبيط مستقبلات BLT2 باستخدام mRNA المتداخل في موت خلايا LNCaP، ولكن ليس خلايا PWR-1E. ويبدو أن هذا التأثير ناتج عن فقدان توليد NOX4 المُحفز بواسطة BLT2 ، وما يترتب على ذلك من تنشيط NF-κB بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية، وتحفيز NF-κB للتعبير عن مستقبلات الأندروجين. [ 43 ] كما يزيد 12-HETE من بقاء خلايا PC-3 عن طريق المساعدة في الحفاظ على مستويات عالية من بروتين الورم الشبكي Rb المُفسفر ، وهو تأثير يقلل من قدرة بروتين الورم الشبكي على تثبيط تخليق الحمض النووي وبالتالي انقسام الخلايا. [ 44 ] وأخيرًا، يتم التعبير المفرط عن 12-ليب أوكسيجيناز وتكون كتلة 12-HETE أعلى بكثير في سرطان البروستاتا البشري مقارنة بأنسجة البروستاتا الطبيعية المجاورة؛ [ 45 ]تشير هذه النتائج إلى أن مستقبلات BLT2 تعمل على تعزيز بقاء ونمو وانتشار سرطان البروستاتا البشري. ولا يزال من غير الواضح أي من روابط 12-HHT و LTB 4 و/أو 12-HETE تتوسط تنشيط مستقبل BLT2 في المرض البشري.

سرطان المثانة البولية

يحفز كل من LTB4 و12( S )-HETE قدرة خلايا سرطان المثانة البولية البشرية 253J-BV شديدة الخباثة على غزو الأنسجة في اختبار غزو الماتريجيل المخبري؛ ويتم تثبيط نشاطهما في هذا الاختبار تمامًا عن طريق التثبيط الدوائي أو إسكات الجينات باستخدام siRNA لمستقبلات BLT2. وقد لوحظ ارتفاع ملحوظ في مستوى التعبير عن إنزيمات 5-ليب أوكسيجيناز، وبروتين تنشيط 5-ليب أوكسيجيناز ، و12-ليب أوكسيجيناز (الإنزيمات التي تُصنّع LTB4 و 12( S )-HETE على التوالي)، بالإضافة إلى LTB4 و 12( S )-HETE أنفسهما في هذه الخلايا. وقد أدى المعالجة المسبقة لهذه الخلايا بمثبط لمستقبلات BLT2 إلى تقليل قدرتها على تكوين الأورام بعد حقنها في الفئران؛ كما أدى الحقن داخل الصفاق لـ LY255283 في الفئران إلى تقليل قدرة الخلايا على تكوين النقائل بعد حقنها في المثانة البولية. أخيرًا، لوحظ فرط التعبير عن بروتين مستقبل BLT2 في الأنسجة الخبيثة لسرطان المثانة البولية لدى الإنسان، وارتبط هذا التعبير إيجابيًا بشدة هذا السرطان. ويبدو أن عمل مستقبلات BLT2، على غرار عملها في خلايا سرطان البروستاتا، يتضمن تنشيط مسار NOX، وأنواع الأكسجين التفاعلية، وNK-κB. [ 46 ] [ 47 ] تشير هذه النتائج إلى أن مستقبلات BLT2 تساهم في شراسة سرطان المثانة البولية لدى الإنسان وتطوره.

سرطان الثدي

بالمقارنة مع خطوط خلايا سرطان الثدي البشري غير الخبيثة IMR-90 و MCF-10A الخالدة ولكن غير الخبيثة، فإن خطوط خلايا سرطان الثدي البشري MCF-7 و ZR-75-1 و T47-D و MDA-MB-231 و MDA-MB-468 و MDA-MB-453 و SK-BR-3 (انظر قائمة خطوط خلايا سرطان الثدي ) تفرط في التعبير عن mRNA وبروتين BLT2 ولكنها تُظهر تعبيرًا ضئيلًا نسبيًا عن mRNA BLT1؛ وقد أدى علاج الخلايا الخبيثة، وليس غير الخبيثة، بمضاد BLT2، LY255283، وليس بمضاد BLT1، U75302، إلى منع تكاثر الخلايا في المزرعة. تسبب المركب LY255283 في موت الخلايا المبرمج في خلايا MDA-MB-468 و MDA-MB-453 السلبية لمستقبلات الإستروجين ، ولكنه لم يؤثر على خلايا MCF-7 و T47-D الخبيثة الإيجابية لمستقبلات الإستروجين . ولأن LY255283 يثبط أيضًا مستقبل BLT1، فقد تم إثبات تأثير مستقبلات BLT2 المثبط لموت الخلايا المبرمج من خلال إظهار أن التثبيط المؤقت لجين مستقبلات BLT2 باستخدام siRNA تسبب في موت الخلايا المبرمج في سلالة خلايا MDA-MB-468 . ترتبط مستقبلات BLT2 بتنشيط إنزيم NADPH أوكسيداز ، NOX1 (وهو مُصنِّع لأيون الأكسيد الفائق ، وهو نوع من أنواع الأكسجين التفاعلية الذي يؤدي فرط إنتاجه غير المناسب إلى موت الخلايا وتلف الأنسجة)؛ ويبدو أن الزيادة المصاحبة في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وتنشيط NF-κB مسؤولان عن هذه التأثيرات المعتمدة على مستقبل BLT2. [ 48 ] ​​يحفز الليبوبوليسكاريد (أي الإندوتوكسين ) خلايا MDA-MB-231 و MDA-MB-435 على زيادة قدرتها على غزو الأنسجة، كما تم تحديده باستخدام اختبارات غرفة غزو ماتريجيل في المختبر. ويبدو أن هذا التأثير ناتج عن قدرته على تحفيز الإفراط في التعبير عن مستقبلات BLT2، والإنزيمات التي تنتج LTB4 و 12( S )-HETE، والمستقلبات الرئيسية لهذه الإنزيمات، LTB4 و 12( S )-HETE. علاوة على ذلك، يؤدي ارتباط هذه المستقلبات بالخلايا التي تُفرط في التعبير عن مستقبلات BLT2 إلى تنشيط NF-κB. [ 49 ] تشير هذه النتائج إلى أن تفاعل 12-HETE/BLT2 يقلل من بقاء خلايا الثدي البشرية المزروعة عن طريق تحفيز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وتنشيط NF-κB.

يُعتقد أن التحول الظهاري-اللحمي ، وهي عملية تكتسب فيها الخلايا الظهارية نمطًا ظاهريًا لحميًا، تحدث في مجموعة فرعية من الخلايا في أنسجة سرطانية مختلفة لتعزيز انتقالها من موقع الورم إلى الأوعية الدموية والليمفاوية، وبالتالي تكوين نقائل بعيدة. غالبًا ما يُعبر سرطان الثدي البشري عن بروتينات Ras، ويبدو أنها تُحفز بواسطة هذه البروتينات (انظر التسرطن وعائلة Ras الفرعية ). يؤدي التعبير القسري عن بروتين Ras المسرطن في خلايا سرطان الثدي MCF-10A البشرية المزروعة إلى زيادة ملحوظة في مستقبلات BLT2، ويبدو أن هذه الزيادة ضرورية لقدرة عامل النمو المحول بيتا على تعزيز التحول الظهاري-اللحمي في هذه الخلايا؛ إذ يبدو أن مستقبلات BLT2 في هذه الخلايا تحفز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وتفعيل NF-κB، وقد تُساهم بالتالي في قدرة سرطان الثدي على الانتشار. [ 50 ]

بما أن مستقبلات BLT2 مرتفعة بشكل ملحوظ في أنسجة سرطان الثدي البشري مقارنة بأنسجة الثدي غير السرطانية، [ 48 ] فإن الدراسات المذكورة، عند أخذها معًا، تشير إلى أن مستقبلات BLT2 تعزز النمو الخبيث، والغزو، والانتشار، وربما مقاومة الأدوية المضادة للسرطان ليس فقط لخلايا سرطان الثدي البشري المزروعة ولكن أيضًا لسرطان الثدي البشري.

سرطان المبيض

بالمقارنة مع خلايا سرطان المبيض البشري CAOV-3، فإن خلايا سرطان المبيض البشري SKOV-3 و CAOV-3 تعبر بشكل مفرط عن مستقبلات BLT4، وإنزيمات استقلاب LTB 4 و 12-HETE، واثنين من المستقلبات الرئيسية لهذه الإنزيمات، LTB 4 و 12-HETE، وSTAT3 المنشط، هي أيضًا أكثر غزوًا في النماذج الحيوانية. أدى تثبيط مستقبلات BLT2 بواسطة LY255283، وليس مستقبلات BLT1 بواسطة U75302، وكبح مستقبلات BLT2 بواسطة معالجة siRNA، إلى تقليل التعبير عن NOX4 (أي NADPH أوكسيداز 4، وهو نوع الأكسجين التفاعلي الذي ينتجه هذا الإنزيم)، وتنشيط STAT3، وهو الإنزيم المحفز للغزو، و MMP 2 ، والقدرة على غزو الأنسجة في المختبر (اختبار غزو ماتريجيل) لخلايا SKOV-3 وCAOV-3. كما ثبط LY255283 انتشار خلايا SKOV-3 المحقونة داخل الصفاق في الفئران عديمة الغدة الزعترية إلى الصفاق. [ 51 ] تشير هذه الدراسات إلى أن تحفيز مستقبلات BLT4 بواسطة LTB4 و /أو 12-HETE يعمل عبر مسار NOX4-أنواع الأكسجين التفاعلية-STAT3-MMP2 لتعزيز انتشار خلايا سرطان SKOV-3 وCAOV-3 في الفئران، وقد تعمل بشكل مماثل لتعزيز انتشار السرطان في سرطان المبيض البشري.

سرطان البنكرياس

وُجد أن بروتين مستقبل BLT2 وmRNA الخاص به مرتفعان بشكل ملحوظ في الأورام الظهارية البنكرياسية المتقدمة لدى الإنسان ، سواء في مواقعها الأصلية في البنكرياس أو في مواقع انتشارها إلى العقد اللمفاوية . كما لوحظ ارتفاع mRNA الخاص بمستقبل BLT1 في هذه الأنسجة، ولكن بدرجة أكبر بخمسة أضعاف تقريبًا. وتم التعبير عن mRNA لكلا المستقبلين في مجموعة واسعة من خطوط خلايا سرطان البنكرياس البشري، حيث كان مستوى mRNA الخاص بمستقبل BLT1 أعلى بمرتين تقريبًا من نظيره الخاص بمستقبل BLT2. وقد أدى التعبير الزائد المستقر عن BLT2 في خطوط خلايا سرطان البنكرياس البشري AsPC-1 وColo357 و PANC-1 إلى زيادة معدلات نمو هذه الخلايا في المختبر. كما حفزت منبهات BLT2 النوعية نمو خلايا Colo367 وPanc-1. [ 52 ] وتوسطت مستقبلات BLT2 في هجرة خلايا Panc-1 في المختبر. [ 53 ] وتشير هذه النتائج إلى أن مستقبلات BLT2 قد تساهم في النمو الخبيث وانتشار سرطان البنكرياس البشري.

سرطان القولون

تم تحفيز تكاثر خلايا سرطان القولون والمستقيم الظهارية البشرية Caco-2 في المزرعة بواسطة 12-HETE، وتم تثبيطه بواسطة مثبط انتقائي إلى حد ما لإنزيم 12-ليب أوكسيجيناز، وهو بايكالين ؛ ويبدو أن التأثير التحفيزي لـ 12-HETE ناتج عن تفاعله مع مستقبلات BLT2 بناءً على تأثيرات المثبطات الدوائية. [ 54 ]

سرطان المريء

يُفرط سرطان الخلايا الحرشفية في المريء في التعبير عن مستقبلات BLT2. [ 55 ]

أنشطة أخرى

يتوسط مستقبل BLT2 سلوك الحك الناتج عن الحكة الناجم عن الحقن داخل الأدمة لمادة 12-HETE في الفئران. [ 56 ]

خصم

تم تقديم المركب LY255283 كمضاد انتقائي لمستقبل BLT2. مع ذلك، يُعد هذا المركب أيضًا منبهًا لمستقبل BLT1، وبالتالي لا يمكن استخدامه للتمييز بين هذين النوعين من المستقبلات. [ 31 ] في جميع الدراسات التي استخدمت LY255283 المذكورة أعلاه، استُخدمت طرق أخرى، مثل تثبيط التعبير الجيني بواسطة siRNA، بالتزامن مع LY255283 لتحديد اعتمادية BLT2. حاليًا، لا توجد تقارير عن مضادات انتقائية لمستقبل BLT2.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 ENSG00000285203 GRCh38: إصدار Ensembl 89: ENSG00000213906، ENSG00000285203 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000040432 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ "جين إنتريز: مستقبل LTB4R2 الليكوترين B4 2" .
  6. ↑ وانغ إس، غوستافسون إي، بانغ إل، تشياو إكس، بيهان جيه، ماغواير إم، وآخرون . (ديسمبر 2000). "مستقبل جديد لليوكوترين B4 في الكبد والأمعاء. الاستنساخ والخصائص الوظيفية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (52): 40686-40694 . doi : 10.1074/jbc.M004512200 . PMID 11006272 .  
  7. ↑ كاتو ك، يوكوميزو ت، إيزومي ت، شيميزو ت (أغسطس 2000). "التنظيم النسخي الخاص بالخلايا لجين مستقبلات الليكوترين B4 البشري" . مجلة الطب التجريبي . 192 (3): 413-420 . doi : 10.1084/jem.192.3.413 . PMC 2193224. PMID 10934229 .  
  8. ↑ يوكوميزو تي، إيزومي تي، تشانغ كيه، تاكوا واي، شيميزو تي (يونيو 1997). "مستقبل مقترن بالبروتين G لليوكوترين B4 الذي يتوسط الانجذاب الكيميائي". نيتشر . 387 ( 6633): 620-624 . Bibcode : 1997Natur.387..620Y . doi : 10.1038/42506 . PMID 9177352. S2CID 4307104 .  
  9. 1 2 كاتو ك، يوكوميزو ت، إيزومي ت، شيميزو ت (أغسطس 2000). "التنظيم النسخي الخاص بالخلايا لجين مستقبل الليكوترين B4 البشري" . مجلة الطب التجريبي . 192 (3): 413-420 . doi : 10.1084/jem.192.3.413 . PMC 2193224. PMID 10934229 .  
  10. 1 2 يوكوميزو تي (فبراير 2015). "مستقبلان متميزان لليوكوترين B4، BLT1 وBLT2" . مجلة الكيمياء الحيوية . 157 (2): 65-71 . doi : 10.1093/jb/mvu078 . PMID 25480980 . 
  11. أوكونو تي ، إيشيتاني تي، يوكوميزو تي (2015). "التوصيف البيوكيميائي لثلاثة مستقبلات BLT في سمك الزيبرا" . PLOS ONE . 10 (3) e0117888. Bibcode : 2015PLoSO..1017888O . doi : 10.1371/ journal.pone.0117888 . PMC 4349892. PMID 25738285 .  
  12. ↑ تشو كيه جيه، سيو جيه إم، كيم جيه إتش (يوليو 2011). "تحفيز مستقلبات الليبوكسيجيناز النشطة بيولوجيًا لأكسيدازات NADPH وأنواع الأكسجين التفاعلية" . الجزيئات والخلايا . 32 (1): 1-5 . doi : 10.1007/s10059-011-1021-7 . PMC 3887656. PMID 21424583 .  
  13. ↑ المجلة الأمريكية لأبحاث السرطان. ١٤ أغسطس ٢٠١٣؛ ٣(٤): ٣٤٧-٥٥. مجموعة إلكترونية ٢٠١٣
  14. ↑ لي جيه دبليو، كيم جيه إتش (أكتوبر 2013). "تنشيط سلسلة مستقبلات الليكوترين B4-2 وأنواع الأكسجين التفاعلية (BLT2-ROS) بعد الانفصال يُكسب خلايا سرطان البروستاتا مقاومةً للموت الخلوي المبرمج الناتج عن فقدان الالتصاق" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (42): 30054-30063 . doi : 10.1074/jbc.M113.481283 . PMC 3798474. PMID 23986446 .  
  15. ↑ تاجر إيه إم، لوستر إيه دي (2003). "BLT1 وBLT2: مستقبلات الليكوترين B4". البروستاجلاندينات، الليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 69 ( 2-3 ): 123-134 . doi : 10.1016/S0952-3278(03)00073-5 . PMID 12895595 . 
  16. ↑ بيس إي، فيرارو إم، دي فينتشنزو إس، برونو إيه، جياراتانو إيه، سكافيدي في، وآخرون . (يونيو 2013). " دخان السجائر يزيد من وظائف مستقبلات BLT2 في الخلايا الظهارية الشعبية: أدلة مخبرية وخارج الجسم الحي" . علم المناعة . 139 (2): 245-255 . doi : 10.1111/imm.12077 . PMC 3647190. PMID 23347335 .   
  17. 1 2 3 4 باك إم، باول دبليو إس، داهلين إس إي، درازن جيه إم، إيفانز جيه إف، سرحان سي إن، وآخرون . (أغسطس 2014). "تحديث حول مستقبلات الليكوترين والليبكسين والأوكسوإيكوزانويد: مراجعة الاتحاد الدولي لعلم الأدوية السريري والبدائي 7" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 171 (15): 3551-3574 . doi : 10.1111/bph.12665 . PMC 4128057. PMID 24588652 .   
  18. 1 2 واتانابي م، ماتشيدا ك، إينوي هـ (أغسطس 2014). "تشغيل وإيقاف: آليات BLT1 وBLT2 في الرئة" . مراجعة الخبراء لطب الجهاز التنفسي . 8 (4): 381-383 . doi : 10.1586/17476348.2014.908715 . PMID 24742066. S2CID 33252079 .  
  19. ↑ يوكوميزو تي، كاتو ك، هاجيا هـ، إيزومي تي، شيميزو تي (أبريل 2001). "ترتبط هيدروكسي إيكوسانويدات بمستقبل الليكوترين B4 ذي الألفة المنخفضة، BLT2، وتنشطه" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (15): 12454-12459 . doi : 10.1074/jbc.M011361200 . PMID 11278893 . 
  20. ↑ أوكونو تي، إيزوكا واي، أوكازاكي إتش، يوكوميزو تي، تاغوتشي آر، شيميزو تي (أبريل 2008). "حمض 12(S) - هيدروكسي هيبتاديكا-5Z، 8E، 10E-تراينويك هو ربيطة طبيعية لمستقبل الليكوترين B4 2" . مجلة الطب التجريبي . 205 (4): 759-766 . doi : 10.1084/jem.20072329 . PMC 2292216. PMID 18378794 .  
  21. ↑ باك إم، برينك سي، شيانج إن، داهلين إس إي، دنت جي، درازين جي، وآخرون . " مستقبل BLT 2 | مستقبلات الليكوترين | " . دليل IUPHAR/BPS لعلم الصيدلة . 
  22. ↑ ماتسوناغا واي، فوكوياما إس، أوكونو تي، ساساكي إف، ماتسونوبو تي، أساي واي، وآخرون . (أغسطس 2013). "مستقبل الليكوترين B4 BLT2 ينظم سلبا فرط الحمضات في مجرى الهواء التحسسي" . مجلة فاسيب . 27 (8): 3306–3314 . دوى : 10.1096/fj.12-217000 . بميد 23603839 . S2CID 5595069 .   
  23. ↑ إيزوكا واي، أوكونو تي، سايكي ك، أوزاكي إتش، أوكادا إس، ميساكا تي، وآخرون . (ديسمبر 2010). "الدور الوقائي لمستقبل الليكوترين B4 BLT2 في التهاب القولون الالتهابي الفئران" . مجلة فاسيب . 24 (12): 4678-4690 . دوى : 10.1096/fj.10-165050 . بميد 20667973 .  
  24. 1 2 شاو و.هـ، ديل بريتي أ، بوك س.ب، هاريبابو ب (مايو 2006). "التعطيل الموجه لمستقبلات الليكوترين B4، BLT1 وBLT2: دور حاسم لـ BLT1 في التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين في الفئران" . مجلة علم المناعة . 176 (10): 6254-6261 . doi : 10.4049/jimmunol.176.10.6254 . hdl : 11379/240103 . PMID 16670336. S2CID 24382281 .  
  25. ↑ ماثيس إس بي، جالا في آر، لي دي إم، هاريبابو بي (سبتمبر 2010). "أدوار غير متكررة لمستقبلات الليكوترين B4، BLT1 وBLT2، في التهاب المفاصل الالتهابي" . مجلة علم المناعة . 185 (5): 3049-3056 . doi : 10.4049/jimmunol.1001031 . PMID 20656922 . 
  26. ↑ مياهارا ن، تاكيدا ك، مياهارا س، ماتسوبارا س، كويا ت، جوثام أ، وآخرون . (يوليو 2005). "ضرورة وجود مستقبل الليكوترين B4 1 في فرط استجابة المسالك الهوائية الناجم عن مسببات الحساسية" . المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة . 172 (2): 161-167 . doi : 10.1164/rccm.200502-205OC . PMC 2718465. PMID 15849325 .   
  27. ↑ كيم جي واي، لي جي دبليو، تشو إس إتش، سيو جي إم، كيم جي إتش (يونيو 2009). "دور مستقبل الليكوترين B4 ذي الألفة المنخفضة BLT2 في تكوين الأوعية الدموية المحفز بواسطة VEGF" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 29 (6): 915-920 . doi : 10.1161/ATVBAHA.109.185793 . PMID 19286633 . 
  28. ↑ أوكونو تي، إيزوكا واي، أوكازاكي إتش، يوكوميزو تي، تاغوتشي آر، شيميزو تي (أبريل 2008). "حمض 12(S) - هيدروكسي هيبتاديكا-5Z، 8E، 10E-تراينويك هو ربيطة طبيعية لمستقبل الليكوترين B4 2" . مجلة الطب التجريبي . 205 (4): 759-766 . doi : 10.1084/jem.20072329 . PMC 2292216. PMID 18378794 .  
  29. 1 2 غوتزل إي جيه، غورمان آر آر (فبراير 1978). "التحفيز الكيميائي والحركي لخلايا الدم البيضاء متعددة النوى من نوع الحمضات والعدلات البشرية بواسطة حمض 12-L-هيدروكسي-5،8،10-هيبتاديكاتريينويك (HHT)". مجلة علم المناعة . 120 (2): 526-531 . doi : 10.4049/jimmunol.120.2.526 . PMID 621391. S2CID 40737681 .  
  30. ↑ ماتسوناغا واي، فوكوياما إس، أوكونو تي، ساساكي إف، ماتسونوبو تي، أساي واي، وآخرون . (أغسطس 2013). "مستقبل الليكوترين B4 BLT2 ينظم سلبا فرط الحمضات في مجرى الهواء التحسسي" . مجلة فاسيب . 27 (8): 3306–3314 . دوى : 10.1096/fj.12-217000 . بميد 23603839 . S2CID 5595069 .   
  31. 1 2 يوكوميزو تي (فبراير 2015). "مستقبلان متميزان لليوكوترين B4، BLT1 وBLT2" . مجلة الكيمياء الحيوية . 157 (2): 65-71 . doi : 10.1093/jb/mvu078 . PMID 25480980 . 
  32. ↑ ريو إتش سي، كيم سي، كيم جيه واي، تشونغ جيه إتش، كيم جيه إتش (أبريل 2010). "يحفز الإشعاع فوق البنفسجي ب موت الخلايا المبرمج في الخلايا الكيراتينية عن طريق تنشيط مسار مرتبط بـ "أنواع الأكسجين التفاعلية BLT2"" مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 130 (4): 1095-1106 . doi : 10.1038 / jid.2009.436 . PMID 20090768. " 
  33. ↑ لي جيه دبليو، ريو إتش سي، نغ واي سي، كيم سي، وي جيه دي، ساباراتنام في، وآخرون (يونيو 2012). "حمض 12(S)-هيدروكسي هيبتاديكا-5Z،8E،10E-تراينويك يثبط تخليق إنترلوكين-6 الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية في الخلايا الكيراتينية، مما يؤدي إلى نشاط مضاد للالتهابات" . الطب التجريبي والجزيئي . 44 (6): 378-386 . doi : 10.3858/emm.2012.44.6.043 . PMC 3389076. PMID 22391335 .   
  34. ^ Pylayeva-Gupta Y، Grabocka E، Bar-Sagi D (أكتوبر 2011). "الجينات المسرطنة RAS: نسج شبكة الأورام" . مراجعات الطبيعة. سرطان . 11 (11): 761-774 . دوى : 10.1038 / nrc3106 . بمك 3632399 . بميد 21993244 .  
  35. ↑ داونورد جيه (أبريل 2015). "مراجعة لفحص RAS المميت التركيبي: هل ما زلنا نبحث عن الجائزة المراوغة؟" . أبحاث السرطان السريرية . 21 (8): 1802-1809 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-14-2180 . PMC 4413026. PMID 25878361 .  
  36. ↑ بوس جيه إل (1989). "جينات راس الورمية في السرطان البشري: مراجعة". أبحاث السرطان . 49 : 4682-4689 .
  37. ↑ شينغ هـ، ويليامز سي إس، شاو جيه، ليانغ بي، دوبوا آر إن، بيوشامب آر دي (أغسطس 1998). "تحفيز إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 بواسطة جين Ha-ras الورمي المنشط في خلايا Rat-1 الليفية ودور مسار بروتين كيناز المنشط بالميتوجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (34): 22120-22127 . doi : 10.1074/jbc.273.34.22120 . PMID 9705357 . 
  38. ↑ باكلوند إم جي، مان جيه آر، وانغ دي، دوبوا آر إن (2006). "تنظيم راس لإنزيم سيكلوأكسيجيناز-2". منظمات ومؤثرات بروتينات جي تي بي الصغيرة: عائلة راس . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 407. الصفحات 401-410 . doi : 10.1016/S0076-6879(05)07033-3 . ISBN   978-0-12-182812-7PMID 16757341​​ 
  39. ↑ وانغ إكس كيو، لي إتش، فان بوتن في، وين آر إيه، هيزلي إل إي، نيمينوف آر إيه (فبراير 2009). "ينظم الجين الورمي K-Ras تكاثر الخلايا والوصلات الخلوية في خلايا الظهارة الرئوية من خلال تحفيز إنزيم سيكلوأكسيجيناز-2 وتنشيط إنزيم ميتالوبروتينيز-9" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 20 (3): 791-800 . doi : 10.1091/mbc.E08-07-0732 . PMC 2633382. PMID 19037103 .  
  40. ↑ Biochim Biophys Acta. 1997 Feb 18;1344(3):270-7
  41. 1 2 يو إم إتش، سونغ إتش، وو سي إتش، كيم إتش، كيم جيه إتش (ديسمبر 2004). "دور BLT2، وهو مستقبل ليوكوترايين B4، في تحول Ras" . Oncogene . 23 (57): 9259–9268 . doi : 10.1038/sj.onc.1208151 . PMID 15489890 . 
  42. ↑ لي إكس، وي جيه، تاي إتش إتش (نوفمبر 2007). "تنشيط كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية بواسطة حمض 12-هيدروكسي هيبتاديكاتريينويك في خلايا سرطان البروستاتا PC3". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 467 (1): 20-30 . doi : 10.1016/j.abb.2007.08.005 . PMID 17880908 . 
  43. ↑ لي جيه دبليو، كيم جي واي، كيم جيه إتش (أبريل 2012). "يتم تنظيم مستقبلات الأندروجين بشكل تصاعدي بواسطة مسار مرتبط بـ BLT2 للمساهمة في تطور سرطان البروستاتا". رسائل البحوث البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 420 (2): 428-433 . Bibcode : 2012BBRC..420..428L . doi : 10.1016/j.bbrc.2012.03.012 . PMID 22426480 . 
  44. ↑ يانغ ب، كارترايت س، تشان د، فيجيسوارابو م، دينغ ج، نيومان ر.أ. (فبراير 2007). "تثبيط تكاثر خلايا سرطان البروستاتا البشري PC3 بواسطة زيفلاميند: التأثيرات على 12-LOX وفسفرة بروتين Rb" . بيولوجيا وعلاج السرطان . 6 (2): 228-236 . doi : 10.4161/cbt.6.2.3624 . PMID 17218785 . 
  45. ↑ يانغ ب، كارترايت سي إيه، لي جيه، وين إس، بروخوروفا آي إن، شوريكي آي، وآخرون . (أكتوبر 2012). " استقلاب حمض الأراكيدونيك في سرطان البروستاتا البشري" . المجلة الدولية للأورام . 41 (4): 1495-1503 . doi : 10.3892/ijo.2012.1588 . PMC 3982713. PMID 22895552 .   
  46. ↑ كيم إي واي، سيو جيه إم، كيم سي، لي جيه إي، لي كيه إم، كيم جيه إتش (سبتمبر 2010). "يعزز BLT2 غزو وانتشار خلايا سرطان المثانة العدوانية عبر مسار مرتبط بأنواع الأكسجين التفاعلية". بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 49 (6): 1072-1081 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.023 . PMID 20600831 . 
  47. ↑ سيو جيه إم، تشو كيه جيه، كيم إي واي، تشوي إم إتش، تشونغ بي سي، كيم جيه إتش (مارس 2011). " زيادة تنظيم BLT2 أمر بالغ الأهمية لبقاء خلايا سرطان المثانة" . الطب التجريبي والجزيئي . 43 (3): 129-137 . doi : 10.3858/emm.2011.43.3.014 . PMC 3068295. PMID 21252614 .  
  48. 1 2 تشوي جيه إيه، لي جيه دبليو، كيم إتش، كيم إي واي، سيو جيه إم، كو جيه، وآخرون . (أبريل 2010). "يُنظَّم بقاء خلايا سرطان الثدي السلبية لمستقبلات الإستروجين بواسطة مسار إشارات مرتبط بأنواع الأكسجين التفاعلية BLT2" . التسرطن . 31 (4): 543-551 . doi : 10.1093/carcin/bgp203 . PMID 19748928 .  
  49. ↑ بارك جي إس، كيم جيه إتش (مارس 2015). "سلسلة جين الاستجابة الأولية لتكوين الخلايا النخاعية 88-مستقبل الليكوترين B4 2 تتوسط غزو خلايا سرطان الثدي المعزز بالليبوساكاريد" . أونكوتارجت . 6 ( 8): 5749-5759 . doi : 10.18632/oncotarget.3304 . PMC 4467399. PMID 25691060 .  
  50. ↑ كيم هـ، تشوي جيه إيه، كيم جيه إتش (أغسطس 2014). "يعزز بروتين راس التحول الظهاري-اللحمي المُحفز بواسطة عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) عبر سلسلة من التفاعلات المرتبطة بمستقبل الليكوترين B4-2 في خلايا ظهارة الثدي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (32): 22151-22160 . doi : 10.1074/jbc.M114.556126 . PMC 4139228. PMID 24990945 .  
  51. ↑ سيو جيه إم، بارك إس، كيم جيه إتش (أبريل 2012). "يعزز مستقبل الليكوترين B4-2 غزو وانتشار خلايا سرطان المبيض من خلال تنظيم تصاعدي لبروتين ميتالوبروتينيز المصفوفة 2 يعتمد على مُحَوِّل الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (17): 13840-13849 . doi : 10.1074/jbc.M111.317131 . PMC 3340142. PMID 22396544 .  
  52. ↑ هينيغ ر، عثمان ت، إسبوزيتو إ، جيز ن، راو س م، دينغ إكس زد، وآخرون . (أكتوبر 2008). "يُعبَّر عن BLT2 في آفات PanINs، وأورام IPMNs، وسرطان البنكرياس، ويحفز تكاثر الخلايا السرطانية" . المجلة البريطانية للسرطان . 99 (7): 1064-1073 . doi : 10.1038/sj.bjc.6604655 . PMC 2567081. PMID 18781173 .   
  53. ↑ بارك إم كيه، بارك واي، شيم جيه، لي إتش جيه، كيم إس، لي سي إتش (ديسمبر 2012). "دور جديد لمستقبل الليكوترين B₄ 2 من خلال تنشيط ERK عن طريق تثبيط PP2A في فسفرة الكيراتين وإعادة تنظيم خلايا سرطان البنكرياس المحفزة بالليكوترين B₄" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا . 1823 (12): 2120-2129 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2012.09.004 . PMID 23017243 . 
  54. ↑ كابرال م، مارتين-فينيغاس ر، مورينو ج ج (أغسطس 2013). "دور مستقلبات حمض الأراكيدونيك في تنظيم نمو خلايا الظهارة المعوية غير المتمايزة". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 45 (8): 1620-1628 . doi : 10.1016/j.biocel.2013.05.009 . PMID 23685077 . 
  55. ↑ يو إم إتش، سونغ إتش، وو سي إتش، كيم إتش، كيم جيه إتش (ديسمبر 2004). "دور مستقبل الليكوترين B4، BLT2، في تحول Ras" . Oncogene . 23 (57): 9259–9268 . doi : 10.1038/sj.onc.1208151 . PMID 15489890 . 
  56. ↑ كيم إتش جيه، كيم دي كيه، كيم إتش، كوه جيه واي، كيم كيه إم، نوه إم إس، وآخرون . (يوليو 2008). "دور مستقبل BLT2 في الحك المصاحب للحكة الناجم عن منتجات 12-(S)-ليب أوكسيجيناز في فئران ICR" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 154 (5): 1073-1078 . doi : 10.1038/bjp.2008.220 . PMC 2451041. PMID 18536755 .   

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .