ركود صفراوي

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

الركود الصفراوي هو حالة يتعطل فيها تدفق الصفراء من الكبد إلى الاثني عشر . [ 1 ] والفرقان الأساسيان هما: [ 1 ]

  • النوع الانسدادي من ركود الصفراء، حيث يوجد انسداد ميكانيكي في نظام القنوات الصفراوية، والذي قد يحدث نتيجة حصوة مرارية أو ورم خبيث ، و
  • النوع الأيضي من الركود الصفراوي، والذي تحدث فيه اضطرابات في تكوين الصفراء يمكن أن تحدث بسبب عيوب وراثية أو مكتسبة كأثر جانبي للعديد من الأدوية.

وينقسم التصنيف كذلك إلى حاد أو مزمن وخارج الكبد أو داخل الكبد.

العلامات والأعراض

تختلف علامات وأعراض الركود الصفراوي باختلاف السبب. في حالة الظهور المفاجئ، يُرجح أن يكون المرض حادًا، بينما يشير ظهور الأعراض تدريجيًا إلى حالة مرضية مزمنة. [ 2 ] في كثير من الحالات، قد يشعر المرضى بألم في منطقة البطن. قد يشير تمركز الألم في الربع العلوي الأيمن من البطن إلى التهاب المرارة أو حصى القناة الصفراوية ، والتي قد تتطور إلى ركود صفراوي. [ 3 ] [ 4 ]

الحكة شائعة لدى العديد من مرضى الركود الصفراوي. [ 5 ] قد تظهر على المرضى علامات خدش واضحة نتيجة الحك. [ 2 ] غالبًا ما تُشخَّص الحكة خطأً على أنها حالة جلدية، خاصةً لدى المرضى الذين لا يعانون من اليرقان كعرض مصاحب. [ 2 ] في يوم عادي، تتفاقم الحكة مع تقدم النهار، وخاصةً في المساء. [ 6 ] تتحسن الحكة بشكل ملحوظ خلال الليل. يمكن أن تُعزى هذه الدورة إلى زيادة تركيز العناصر الصفراوية خلال النهار بسبب تناول الطعام، وانخفاضها في الليل. [ 2 ] تتركز الحكة في الغالب في الأطراف، ولكنها قد تكون أكثر انتشارًا. [ 6 ] تشير فعالية النالتريكسون في علاج الحكة الناتجة عن الركود الصفراوي إلى دور نظام الأفيونيات الداخلي.

قد يُصاب العديد من المرضى باليرقان نتيجةً للركود الصفراوي. [ 7 ] ويتضح ذلك عادةً بعد الفحص السريري على شكل ترسبات صبغية صفراء على الجلد ، أو في الغشاء المخاطي للفم ، أو الملتحمة . [ 2 ] [ 8 ] يُعدّ اليرقان نادر الحدوث في حالات الركود الصفراوي داخل الكبد (الأيضي)، ولكنه شائع في حالات الركود الصفراوي الانسدادي. كما يُعاني غالبية المرضى المصابين بالركود الصفراوي المزمن من التعب . [ 9 ] ويُرجّح أن يكون ذلك نتيجةً لخلل في محور هرمون الكورتيكوتروبين أو اضطرابات أخرى في النقل العصبي . [ 2 ] وقد يُصاب بعض المرضى أيضًا بالورم الأصفر ، وهو عبارة عن ترسبات دهنية تتراكم تحت الجلد. [ 10 ] وعادةً ما يظهر هذا الورم بمظهر شمعي أصفر، ويتركز بشكل أساسي حول العينين والمفاصل. [ 11 ] وتنتج هذه الحالة عن تراكم الدهون في الدم. [ 12 ] إذا منعت حصى المرارة تدفق الصفراء من البنكرياس إلى الأمعاء الدقيقة، فقد يؤدي ذلك إلى التهاب البنكرياس الناتج عن حصى المرارة . وتشمل الأعراض الجسدية الغثيان والقيء وآلام البطن.

يُعدّ الصفراء ضروريًا لامتصاص الفيتامينات الذائبة في الدهون . [ 13 ] ولذلك، قد يُعاني مرضى الركود الصفراوي من نقص في فيتامينات أ، د، هـ، أو ك نتيجةً لانخفاض تدفق الصفراء. [ 14 ] كما قد يُعاني مرضى الركود الصفراوي من براز شاحب وبول داكن. [ 15 ]

الأسباب

معدلات الإصابة النسبية بأسباب ركود الصفراء عند حديثي الولادة (بيانات من ألمانيا) [ 16 ]

الأسباب المحتملة:

يمكن أن تسبب أدوية مثل أملاح الذهب ، والنيتروفورانتوين ، والستيرويدات الابتنائية ، والسولينداك ، والكلوربرومازين ، والإريثروميسين ، والبروكلوربيرازين ، والسيميتيدين ، والإستروجين ، والستاتينات ، ركود الصفراء، وقد تؤدي إلى تلف الكبد . [ 18 ] : 208 [ 21 ] [ 22 ]

ركود الصفراء الناجم عن الأدوية

يمكن أن تحدث الركود الصفراوي الحاد والمزمن نتيجة تناول بعض الأدوية أو نواتجها الأيضية. ويُصنف الركود الصفراوي الناتج عن الأدوية (DIC) ضمن إصابات الكبد الناتجة عن الأدوية (DILI)، وتحديدًا النوع الركودي أو المختلط. [ 23 ] [ 24 ] في حين أن بعض الأدوية (مثل الباراسيتامول ) معروفة بتسببها في إصابات الكبد الناتجة عن الأدوية بطريقة متوقعة تعتمد على الجرعة (إصابات الكبد الذاتية الناتجة عن الأدوية)، فإن معظم حالات إصابات الكبد الناتجة عن الأدوية تكون فردية ، أي أنها تصيب نسبة قليلة فقط من الأفراد الذين يتناولون الدواء. [ 25 ] [ 26 ] ويمكن عزو 73% من حالات الركود الصفراوي الناتج عن الأدوية إلى دواء واحد موصوف، وغالبًا ما تكون مضادات حيوية ومضادات للفطريات ، وأدوية السكري ، ومضادات الالتهاب ، وأدوية القلب والأوعية الدموية ، والأدوية النفسية . [ 24 ] [ 27 ] وقد تختلف الآلية المرضية الدقيقة باختلاف الأدوية، وتتطلب مزيدًا من التوضيح. [ 27 ]

تشمل الأعراض النموذجية للتخثر المنتشر داخل الأوعية الحكة واليرقان والغثيان والتعب والبول الداكن ، والتي عادة ما تختفي بعد التوقف عن تناول الدواء المسبب. [ 24 ] [ 28 ]

سريريًا، قد يتجلى التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية (DIC) على شكل ركود صفراوي حاد (بسيط)، أو التهاب كبدي ركودي حاد ، أو التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الثانوي (الذي يشمل إصابة القناة الصفراوية)، أو متلازمة اختفاء القناة الصفراوية (فقدان القنوات الصفراوية داخل الكبد). [ 29 ] [ 23 ] [ 18 ] : 17 [ 30 ] يحدث الركود الصفراوي البسيط عند وجود انسداد في تدفق الصفراء في غياب الالتهاب أو إصابة القنوات الصفراوية والكبد، بينما توجد هذه السمات في التهاب الكبد الركودي. [ 29 ] [ 18 ] : 17 غالبًا ما يكون سبب الركود الصفراوي البسيط هو استخدام الستيرويدات الابتنائية أو موانع الحمل الإستروجينية ، [ 31 ] في حين أن العديد من الأدوية قد تسبب التهاب الكبد الركودي، بما في ذلك البنسلينات ، والسلفوناميدات ، والريفامبين ، والسيفالوسبورينات ، والفلوروكينولونات ، والتتراسيكلينات ، والميثيمازول ، وغيرها. [ 28 ] [ 29 ]

تشمل المضادات الحيوية ومضادات الفطريات التي تُسبب عادةً التخثر المنتشر داخل الأوعية (DIC) البنسلينات ، والماكروليدات ، والتريميثوبريم/سلفاميثوكسازول ، والتتراسيكلينات. [ 29 ] [ 32 ] ونظرًا لاحتوائه على حمض الكلافولانيك، يُعد البنسلين أموكسيسيلين-كلافولانات السبب الأكثر شيوعًا لإصابة الكبد الركودية الصفراوية. [ 29 ] يُعد الفلوكلوكساسيلين ، الذي يُوصف عادةً في المملكة المتحدة والسويد وأستراليا، بنسلينًا آخر يُشتبه في تسببه بالتخثر المنتشر داخل الأوعية. وعادةً ما يزول الركود الصفراوي الناجم عن البنسلينات بعد التوقف عن تناولها. [ 29 ] تشمل الماكروليدات ذات القدرة على التسبب بالركود الصفراوي الإريثروميسين، والكلاريثروميسين، والأزيثروميسين، ويكون مآل المرض جيدًا أيضًا مع هذه الأدوية. [ 29 ] يُعدّ تريميثوبريم / سلفاميثوكسازول (عبر مُكوّنه السلفوناميد) رابع أكثر المضادات الحيوية شيوعًا المُسبّبة لتلف الكبد الدوائي في أمريكا الشمالية. مع ذلك، فإنّ التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية أقل شيوعًا نسبيًا مع جرعات منخفضة من التتراسيكلينات مثل دوكسيسايكلين. [ 29 ] تشمل مضادات الميكروبات الأخرى المُسبّبة للركود الصفراوي مضاد الفطريات تيربينافين ، المعروف بقدرته على التسبب في إصابة ركود صفراوي مُهدّدة للحياة، والكينولونات (سيبروفلوكساسين، ليفوفلوكساسين)، والتي رُبطت بالتهاب الكبد الركودي ومتلازمة اختفاء القناة الصفراوية. [ 29 ]

من بين الأدوية النفسية، يُعرف الكلوربرومازين بتسببه في التهاب الكبد الركودي. كما تم الإبلاغ عن تسبب مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (إيميبرامين، أميتريبتيلين) ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (دولوكسيتين) في الركود الصفراوي. [ 29 ] تشمل الأدوية المضادة للالتهابات ذات القدرة على التسبب في الركود الصفراوي مثبط المناعة أزاثيوبرين ، الذي تم الإبلاغ عن تسببه في التهاب الكبد الركودي المميت، ومضاد الالتهاب غير الستيرويدي ديكلوفيناك . [ 29 ]

أسباب نادرة للركود الصفراوي

تتنوع أسباب الركود الصفراوي، وتبرز بعضها أكثر من غيرها. ومن الأسباب النادرة: التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي ، والتهاب الأقنية الصفراوية الصفراوي الأولي، والركود الصفراوي داخل الكبد العائلي ، ومتلازمة ألاجيل ، والإنتان ، والركود الصفراوي الناتج عن التغذية الوريدية الكاملة ، والركود الصفراوي داخل الكبد المتكرر الحميد، وانسداد القنوات الصفراوية ، والركود الصفراوي داخل الكبد أثناء الحمل .

التهاب الأقنية الصفراوية الأولي

يحدث الركود الصفراوي المزمن في التهاب الأقنية الصفراوية الأولي (PBC). يُعدّ التهاب الأقنية الصفراوية الأولي مرضًا مناعيًا ذاتيًا متفاقمًا يصيب الكبد، حيث تُدمّر فيه قنوات الصفراء الصغيرة داخل الكبد بشكل انتقائي، مما يؤدي إلى الركود الصفراوي، والتليف الصفراوي، وتشمع الكبد، وفي النهاية فشل الكبد الذي يستدعي زراعة الكبد. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] يتراوح معدل انتشار التهاب الأقنية الصفراوية الأولي بين 19 و402 حالة لكل مليون نسمة، وذلك تبعًا للموقع الجغرافي، [ 33 ] مع غلبة للإناث بنسبة 9:1 [ 36 ] ، ويبلغ متوسط ​​عمر التشخيص 68.5 عامًا للإناث و54.5 عامًا للذكور. [ 37 ]

عند التشخيص، يكون 50% من مرضى التهاب الأقنية الصفراوية الأولي بدون أعراض، مما يدل على مرحلة مبكرة من المرض، بينما يُبلغ 50% آخرون عن التعب والنعاس أثناء النهار. تشمل الأعراض الأخرى الحكة والآفات الجلدية، وفي حالات الركود الصفراوي المطوّل، سوء الامتصاص والإسهال الدهني مما يؤدي إلى نقص الفيتامينات الذائبة في الدهون. يترافق تطور المرض مع تفاقم ارتفاع ضغط الدم البابي وتضخم الكبد والطحال. سريريًا، يتطلب التشخيص عمومًا وجود عيار 1:40 أو أعلى من الأجسام المضادة للميتوكوندريا (AMA) ضد PDC-E2 وارتفاع مستوى الفوسفاتاز القلوي لمدة ستة أشهر أو أكثر. [ 33 ]

يُعد حمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA) علاجًا معتمدًا من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كخط علاج أول لمرض التهاب الأقنية الصفراوية الأولي (PBC). وقد ثبت أن الجرعات المعتدلة من UDCA تُبطئ من تطور المرض وتُحسّن من فرص البقاء على قيد الحياة دون الحاجة إلى زراعة الكبد. ويتحقق استجابة كاملة لدى 25-30% من المرضى، ومن المتوقع أن تكون نسبة البقاء على قيد الحياة مماثلة لنسبة البقاء على قيد الحياة لدى عامة السكان لدى ثلثي المرضى الذين يتناولون UDCA. أما بالنسبة للثلث المتبقي من المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج، فقد اعتمدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية حمض أوبيتيكوليك (OCA) كخط علاج ثانٍ. [ 33 ]

لا يزال السبب الدقيق لالتهاب الأقنية الصفراوية الأولي غير مفهوم تمامًا، على الرغم من أن الصورة بدأت تتضح. يشير وجود الأجسام المضادة للميتوكوندريا (AMAs) وخلايا CD4+ وCD8+ التائية ذاتية التفاعل التي تستهدف الخلايا الصفراوية المبطنة للقنوات الصفراوية إلى فقدان التسامح المناعي. [ 34 ] عادةً ما تكون الخلايا الصفراوية مسؤولة عن 40% من تدفق الصفراء، وذلك في الغالب عن طريق إفراز البيكربونات في الصفراء عبر مبادل الأنيونات 2 (AE2) الموجود على غشائها القمي. [ 35 ] توفر "مظلة" البيكربونات الناتجة التي تتشكل فوق الخلايا الصفراوية حماية من أملاح الصفراء السامة . [ 35 ] مع ذلك، في حالة التهاب الأقنية الصفراوية الأولي، يحدث تثبيط لنشاط AE2 نتيجة لزيادة تنظيم miR-506 . يؤدي هذا إلى انخفاض إفراز البيكربونات الصفراوية، وبالتالي، ركود الصفراء وإصابة الخلايا الصفراوية بأملاح الصفراء. [ 35 ] [ 38 ] قد تُحفز الإصابة الخلايا الصفراوية على الخضوع للاستماتة، وخلال هذه العملية، قد تكون الطريقة الفريدة التي تتعامل بها الخلايا الصفراوية مع تحلل PDC-E2 (الوحدة الفرعية E2 من مُركب نازعة هيدروجين البيروفات الميتوكوندري) مُحفزًا لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. على وجه التحديد، يخضع PDC-E2 في الخلايا الصفراوية المُستَميتة لتعديل تساهمي قد يجعلها قابلة للتعرف عليها بواسطة الأجسام المضادة، وبالتالي يُؤدي إلى خلل في تحمل الذات. [ 35 ] تتفاقم المشكلة بسبب التعبير الوفير بشكل خاص للخلايا الصفراوية عن HLA -II وHLA-I، بالإضافة إلى جزيئات الالتصاق والجاذبة الكيميائية، والتي تُساعد في استقطاب الخلايا المناعية أحادية النواة. [ 39 ] [ 35 ]

يُحتمل أن تُساهم العوامل الوراثية والبيئية على حدٍ سواء في نشأة مرض التهاب الأقنية الصفراوية الأولي (PBC). [ 34 ] ويُشير التوافق العالي بين التوائم المتطابقة، وارتفاع معدل الإصابة بين الأقارب، والارتباط القوي للمرض ببعض متغيرات مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) إلى وجود استعداد وراثي. [ 34 ] ومن المرجح أن يُحفز المرض لدى الأشخاص ذوي الاستعداد الوراثي بفعل بعض العوامل البيئية، مثل الملوثات، والمواد الغريبة (مثل المواد الكيميائية في مستحضرات التجميل)، والنظام الغذائي، والأدوية، والتوتر، والعوامل المُعدية. ويُعد التهاب المسالك البولية ببكتيريا الإشريكية القولونية عامل خطر قوي بشكل خاص للإصابة بمرض التهاب الأقنية الصفراوية الأولي. ومن التفسيرات المحتملة أن بكتيريا الإشريكية القولونية تمتلك بروتين PDC-E2 مشابهًا لما هو موجود لدى البشر، والذي قد يُحفز المناعة الذاتية عبر المحاكاة الجزيئية . [ 35 ] [ 39 ] [ 34 ]

التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي

يُعدّ الركود الصفراوي المزمن سمةً مميزةً لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC). وهو مرض كبدي نادر ومتفاقم يتميز بضيق وتليف والتهاب القنوات الصفراوية داخل الكبد أو خارجه، مما يؤدي إلى انخفاض تدفق الصفراء أو تكوينها (أي الركود الصفراوي). [ 40 ] [ 41 ] لا تزال آلية حدوث التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي غير واضحة، ولكنها على الأرجح تنطوي على مزيج من العوامل البيئية والاستعداد الوراثي. [ 41 ] والجدير بالذكر أن 70-80% من مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي يعانون أيضًا من أمراض الأمعاء الالتهابية (مثل التهاب القولون التقرحي أو التهاب القولون التقرحي )، مما يشير إلى وجود صلة بينهما. [ 40 ] [ 42 ]

يُصيب التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) الذكور بشكل رئيسي (60-70%) ممن تتراوح أعمارهم بين 30 و40 عامًا. [ 41 ] يبلغ معدل الإصابة بالمرض 0.4-2.0 حالة لكل 100,000 نسمة، بينما يبلغ معدل انتشاره 16.2 حالة لكل 100,000 نسمة، مما يجعله مرضًا نادرًا. [ 43 ] [ 41 ] ومع ذلك، يُمثل التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي 6% من عمليات زراعة الكبد في الولايات المتحدة نظرًا لتطوره في نهاية المطاف إلى مرض كبدي متقدم، حيث يبلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة دون الحاجة إلى زراعة الكبد 21.3 عامًا. [ 41 ]

على الرغم من أن 40-50% من المرضى لا تظهر عليهم أعراض، إلا أن الأعراض الشائعة تشمل ألمًا في الجزء العلوي الأيمن من البطن ، وحكة ، ويرقان ، وإرهاقًا ، وحمى . [ 40 ] [ 41 ] أكثر العلامات شيوعًا هي تضخم الكبد والطحال . [ 40 ] قد يؤدي الركود الصفراوي المطوّل في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي إلى نقص الفيتامينات الذائبة في الدهون، مما قد يُسبب هشاشة العظام . [ 40 ]

يتطلب التشخيص ارتفاع مستوى الفوسفاتاز القلوي في الدم لمدة ستة أشهر على الأقل، ووجود تضيقات في القناة الصفراوية عند تصوير الأقنية الصفراوية . [ 40 ] [ 41 ] على عكس التهاب الأقنية الصفراوية الأولي ، يفتقر التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي إلى أجسام مضادة ذاتية تشخيصية أو مؤشر حيوي موثوق لتطور المرض. [ 41 ] [ 40 ] على الرغم من أن خزعة الكبد ليست ضرورية للتشخيص، إلا أن السمة النسيجية المميزة هي التليف المحيط بالقناة الصفراوية بشكل دائري يشبه قشرة البصل. [ 41 ]

يرتبط التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) بزيادة خطر الإصابة بالعديد من أنواع السرطان، وأبرزها زيادة خطر الإصابة بسرطان الأقنية الصفراوية بمقدار 400 ضعف مقارنةً بعامة السكان. [ 40 ] كما يواجه مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي خطرًا متزايدًا للإصابة بسرطان البنكرياس وسرطان القولون والمستقيم . [ 41 ] لذلك، يُنصح بإجراء فحوصات دورية. [ 40 ]

لا توجد حاليًا أي أدوية معتمدة لعلاج التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) تحديدًا. [ 33 ] على الرغم من شيوع استخدام حمض أورسوديوكسيكوليك بجرعات معتدلة، إلا أنه لم يُحسّن من معدل البقاء على قيد الحياة دون الحاجة إلى زراعة كبد في التجارب السريرية العشوائية المضبوطة. [ 41 ] [ 40 ] نظرًا لتطور المرض، يحتاج 40% من المرضى في نهاية المطاف إلى زراعة كبد، والتي تصل معدلات البقاء على قيد الحياة فيها إلى (91% بعد عام واحد، و82% بعد 5 سنوات، و74% بعد 10 سنوات). [ 41 ] مع ذلك، يعود المرض لدى 25% على الأقل من متلقي زراعة الكبد، وخاصةً أولئك المصابين بداء الأمعاء الالتهابي (IBD) والذين لديهم قولون سليم. [ 40 ] تُجرى حاليًا تجارب سريرية لعدة علاجات جديدة، بما في ذلك حمض أوبيتيكوليك (نظير حمض صفراوي)، وسيمتوزوماب (جسم مضاد أحادي النسيلة)، وحمض 24-نورأورسوديوكسيكوليك (حمض صفراوي اصطناعي). [ 40 ]

على الرغم من أن آلية مرض التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) غير مفهومة تمامًا، فقد طُرحت ثلاث نظريات رئيسية: 1) استجابة مناعية غير طبيعية، 2) زيادة نفاذية الأمعاء، و3) اختلال التوازن في الميكروبات المعوية. [ 44 ] تتضمن النظرية الأولى تلفًا مناعيًا للقنوات الصفراوية بواسطة الخلايا التائية. في حالة التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، تُظهر الخلايا الصفراوية والخلايا الكبدية تعبيرًا غير طبيعي عن جزيئات الالتصاق، مما يُسهل هجرة الخلايا التائية المعوية إلى الكبد. [ 44 ] [ 40 ] بالإضافة إلى ذلك، قد تُنتج الميكروبات المعوية أنماطًا جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض تُحفز الخلايا الصفراوية والبلعميات الكبدية على إنتاج السيتوكينات الالتهابية ، مما يُعزز استقطاب الخلايا المناعية إلى القنوات الصفراوية، والتليف، وموت الخلايا الصفراوية وشيخوختها، وفي النهاية تدمير القنوات الصفراوية. [ 40 ] [ 35 ] دعماً لدور الخلايا التائية، ترتبط بعض متغيرات مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) ارتباطاً وثيقاً بخطر الإصابة بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC). [ 40 ] تشمل الأدلة الأخرى على الاستعداد الوراثي تحديد 23 موقعاً جينياً غير مرتبط بمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) لزيادة قابلية الإصابة، وارتفاع خطر الإصابة بالمرض بين الأشقاء، على الرغم من أن العوامل البيئية يبدو أنها تلعب دوراً أكبر بكثير في التسبب في المرض. [ 42 ]

تفترض نظرية أخرى أن زيادة نفاذية الأمعاء تُسهم في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. قد تتعرض الوصلات المحكمة ، التي تحافظ عادةً على سلامة ظهارة الأمعاء، للاضطراب في حالة الالتهاب. [ 44 ] قد تسمح هذه الوصلات المتسربة للبكتيريا المتعايشة والسموم بالدخول إلى الدورة الدموية البابية والوصول إلى الكبد، حيث يمكنها أن تُحفز الالتهاب والتليف. [ 44 ]

تفترض نظرية اختلال التوازن الميكروبي المعوي أن عوامل بيئية لم تُحدد بعد (مثل النظام الغذائي، والأدوية، والالتهابات) تُقلل من تنوع الميكروبات المعوية و/أو تُغير من أعداد أنواع معينة منها. [ 44 ] قد يؤدي اختلال التوازن الناتج بين الأحماض الصفراوية الأولية والثانوية إلى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي عبر محور الأمعاء والكبد. [ 44 ] تُصنّع الأحماض الصفراوية الأولية ، حمض الكوليك (CA) وحمض الكينوديوكسيكوليك (CDCA)، في الكبد وتخضع لعملية اقتران قبل إطلاقها في الأمعاء الدقيقة للمساعدة في الهضم. [ 42 ] في اللفائفي البعيد، يُعاد امتصاص 95% من هذه الأحماض الصفراوية المقترنة بنشاط عبر امتصاص الأحماض الصفراوية عبر الأمعاء الدقيقة ، بينما يدخل 5% منها إلى القولون حيث تُحوّلها ميكروبات الأمعاء إلى أحماض صفراوية ثانوية غير مقترنة، وأهمها حمض الديوكسيكوليك (DCA) وحمض الليثوكوليك (LCA). [ 45 ] [ 42 ] يُعاد امتصاص حمض ثنائي كلورو أسيتيك (DCA) وحمض الليثوكوليك (LCA) إلى الدورة الدموية البابية، ثم يصلان إلى الكبد، حيث يعملان كجزيئات إشارة تحافظ على توازن الأحماض الصفراوية. [ 42 ] على وجه التحديد، يُعد كل من DCA وLCA منبهات قوية لمستقبل فارنيسويد X (FXR) ومستقبل تاكيدا المقترن بالبروتين G رقم 5 (TGR5)، [ 42 ] وكلاهما يُحدث تأثيرات مضادة للالتهاب وواقية للقنوات الصفراوية عند تنشيطهما. [ 44 ] على الخلايا الصفراوية، يحفز تنشيط TGR5 بروتين CFTR لإفراز الكلوريد في القنوات الصفراوية، مما يحفز بدوره مبادل الأنيونات 2 لإفراز البيكربونات في القنيات الصفراوية. [ 42 ] تعمل البيكربونات على حماية السطح القمي للخلايا الصفراوية من التلف الناتج عن الأحماض الصفراوية. [ 42 ] في البلاعم، يُثبّط تنشيط مستقبلات FXR وTGR5 عامل NF-κB ، مما يُقلل من إنتاج السيتوكينات المُحفّزة للالتهاب. [ 42 ] لذلك، يُفترض أن انخفاض إنتاج الأحماض الصفراوية الثانوية، نتيجةً لاختلال التوازن الميكروبي ، قد يُؤدي إلى تلف القنوات الصفراوية عبر انخفاض تنشيط مستقبلات FXR وTGR5. في الواقع، وُجدت مستويات منخفضة من الأحماض الصفراوية الثانوية لدى مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، ولكن لم يتم تأكيد وجود علاقة سببية بعد. [ 46 ] [ 47 ]

ركود صفراوي داخل الكبد عائلي

ركود الصفراء داخل الكبد العائلي (FIH) هو مجموعة من الاضطرابات التي تؤدي إلى ركود الصفراء داخل الكبد لدى الأطفال. [ 48 ] غالبًا ما يحدث ركود الصفراء داخل الكبد العائلي خلال السنة الأولى من العمر، بمعدل إصابة يتراوح بين 1/50,000 و1/100,000. [ 49 ] هناك ثلاثة أنواع مختلفة من ركود الصفراء داخل الكبد العائلي، يسبب كل منها تفاوتًا في شدة اليرقان . عادةً ما يعاني الأطفال من نوبات متكررة من اليرقان، والتي تصبح في النهاية دائمة. [ 48 ] يتم التشخيص عادةً عن طريق تحليل نتائج الفحوصات المخبرية، وخزعة الكبد، وتسلسل الحمض النووي (DNA/RNA)، وتحليل دهون الصفراء. [ 48 ] العلاج الأمثل لركود الصفراء داخل الكبد العائلي هو زراعة الكبد ، والتي عادةً ما تؤدي إلى ارتفاع معدل الشفاء. [ 48 ] كل نوع من أنواع ركود الصفراء داخل الكبد العائلي هو نتيجة طفرة جينية مختلفة. تشمل الجينات الثلاثة التي يُعتقد أنها متورطة جين APT8B1 ، الذي يُشفّر بروتين FIC1. [ 50 ] يشفر جين ABCB11 بروتين مضخة تصدير أملاح الصفراء (BSEP)، بينما يشفر جين ABCB4 بروتين مقاومة الأدوية المتعددة 3 (MDR3). [ 50 ] [ 51 ] يُعد كل من BSEP وMDR3 مسؤولين على التوالي عن نقل أملاح الصفراء والفوسفوليبيد، وهما مكونان رئيسيان للصفراء، عبر الغشاء القمي للخلايا الكبدية. [ 52 ]

متلازمة ألاجيل

متلازمة ألاجيل هي اضطراب وراثي سائد يؤثر على خمسة أجهزة في الجسم، تشمل الكبد والقلب والهيكل العظمي والوجه والعينين. [ 48 ] في المراحل المبكرة من العمر (خلال الأشهر الثلاثة الأولى)، يُظهر مرضى متلازمة ألاجيل ارتفاعًا في مستوى البيليروبين المقترن، وحكة شديدة ، ويرقانًا. [ 48 ] عادةً ما يتفاقم انسداد القناة الصفراوية بمرور الوقت، مما يؤدي إلى تليف الكبد وفشله في نهاية المطاف. [ 48 ] يتم التشخيص عادةً باستخدام المعايير الكلاسيكية من خلال فحص التغيرات المرتبطة بالأجهزة الخمسة المذكورة سابقًا. [ 53 ] كما هو الحال في فرط تنسج الكبد العائلي، فإن العلاج النهائي هو زراعة الكبد. [ 54 ] يعاني جميع مرضى متلازمة ألاجيل تقريبًا من طفرات في الجينات المشاركة في مسار إشارات Notch . معظمهم لديهم طفرة في جين JAG1 ، بينما لدى نسبة ضئيلة منهم طفرة في جين NOTCH2 . [ 55 ] [ 56 ]

الإنتان

قد تُسبب عوامل مُتعددة مُرتبطة بالإنتان ركود الصفراء. عادةً، يُعاني المرضى من فرط بيليروبين الدم المُقترن وارتفاع في مستوى الفوسفاتاز القلوي (ALP)، ولكن ليس إلى مستويات مُفرطة. [ 57 ] قد يحدث ركود الصفراء الناتج عن الإنتان بسبب ارتفاع مستويات الليبوبوليسكاريد في الدم. يُمكن لليبوبوليسكاريد أن يُثبط ويُقلل من تنظيم ناقلات أملاح الصفراء في خلايا الكبد، مما يُؤدي إلى ركود الصفراء. [ 48 ] وبالتالي، في حالة الإنتان، لا يحدث ركود الصفراء نتيجةً لانسداد مُختل، بل نتيجةً لاضطراب تدفق الصفراء. كما يُمكن أن يُسبب تلف الكبد الإقفاري الناتج عن الإنتان ركود الصفراء. من المهم الإشارة إلى أن اليرقان ليس دليلاً قاطعاً على ركود الصفراء في جميع الحالات. قد يُؤدي انحلال الدم المُنتشر الناتج عن الإنتان إلى إطلاق البيليروبين ، مما يُرهق آلية إعادة امتصاص البيليروبين وإفرازه. [ 48 ]

ركود الصفراء الناتج عن التغذية الوريدية الكاملة

يُعطى التغذية الوريدية الكاملة (TPN) للمرضى الذين يعانون من قصور معوي أو مجموعة متنوعة من مشاكل الجهاز الهضمي الأخرى. [ 48 ] في الظروف الطبيعية، تُسبب التغذية الوريدية الكاملة ارتفاعًا طفيفًا في مستويات إنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP). ومع ذلك، لا يُشير هذا وحده إلى ركود صفراوي. [ 48 ] في حالة الركود الصفراوي الناجم عن التغذية الوريدية الكاملة، يحدث ارتفاع مفرط في مستويات إنزيم الفوسفاتاز القلوي، وإنزيم غاما غلوتاميل ترانسفيراز (GGT)، والبيليروبين المقترن. [ 58 ] بدون تدخل مناسب، يمكن أن تتفاقم الأعراض بسرعة، مما يؤدي إلى تليف الكبد وفشله. [ 48 ] للركود الصفراوي الناجم عن التغذية الوريدية الكاملة أسباب متنوعة، بما في ذلك سمية مكونات التغذية الوريدية الكاملة، أو وجود اضطرابات كامنة، أو نقص التغذية المعوية. [ 48 ] بدون تناول الطعام عن طريق الفم، تثبط وظيفة المرارة بشكل كبير، مما يؤدي إلى تكوّن حصى المرارة ، ثم انسدادها، وفي النهاية إلى الركود الصفراوي. [ 48 ] ​​قد يكون الركود الصفراوي الناتج عن التغذية الوريدية الكاملة (TPN) ناجماً أيضاً عن انخفاض تدفق الصفراء بسبب السموم الداخلية البابية. [ 48 ] مع التغذية الوريدية الكاملة، يحدث انخفاض في حركة الجهاز الهضمي والمناعة، مع زيادة في النفاذية. [ 48 ] تُسهّل هذه التغييرات نمو البكتيريا وتزيد من كمية السموم الداخلية المتداولة. علاوة على ذلك، ونظراً لأن المرضى الذين يستخدمون التغذية الوريدية الكاملة غالباً ما يعانون من مشاكل صحية كامنة، فإن الأدوية المستخدمة ذات السمية الكبدية المعروفة قد تُسبب أيضاً الركود الصفراوي. قد تُسبب الدهون الموجودة في التغذية الوريدية الكاملة الركود الصفراوي وتلف الكبد من خلال إرهاق آليات التخلص منها. [ 59 ] يمكن أن يُسبب الجلوكوز الوريدي أيضاً الركود الصفراوي نتيجةً لزيادة تخليق الأحماض الدهنية وانخفاض تكسيرها، مما يُسهّل تراكم الدهون. [ 60 ]

ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل (ركود الصفراء التوليدي)

ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل (ICP) هو حالة حادة من ركود الصفراء، وتظهر أعراضها غالبًا في الثلث الأخير من الحمل. [ 15 ] يصيب هذا المرض ما بين 0.5% و1.5% من حالات الحمل في أوروبا والولايات المتحدة، ويصل إلى 28% لدى النساء من عرقية المابوتشي في تشيلي . [ 61 ] يتميز ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل بحكة شديدة وارتفاع مستويات أحماض الصفراء في الدم ، بالإضافة إلى ارتفاع مستويات الترانساميناز والفوسفاتاز القلوي . [ 62 ] تختفي هذه العلامات والأعراض تلقائيًا بعد الولادة بفترة وجيزة، إلا أنها قد تعود للظهور في حالات الحمل اللاحقة لدى ما بين 45% و70% من النساء. [ 63 ] في علاج ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل، تشير الأدلة الحالية إلى أن حمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA)، وهو حمض صفراوي ثانوي ثانوي في البشر، هو الدواء الأكثر فعالية في تخفيف الحكة وتحسين وظائف الكبد. [ 62 ]

تتعدد أسباب ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل، ومن المرجح أن تشمل عوامل هرمونية وجينية وبيئية. تشير عدة ملاحظات إلى أن هرمون الإستروجين يلعب دورًا رئيسيًا: يبدأ ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل في الثلث الأخير من الحمل، عندما تكون مستويات الإستروجين في أعلى مستوياتها، ويزول بعد عودة مستويات الإستروجين إلى طبيعتها بعد الولادة، ويحدث بنسبة أعلى في حالات الحمل المتعدد ، حيث تكون مستويات الإستروجين أعلى من المعتاد. [ 63 ] [ 64 ] على الرغم من أن الآلية المرضية الدقيقة للإستروجين في ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل لا تزال غير واضحة، فقد طُرحت عدة تفسيرات. قد يُحفز الإستروجين انخفاضًا في سيولة غشاء الجيوب الكبدية ، مما يؤدي إلى انخفاض نشاط مضخة الصوديوم/البوتاسيوم القاعدية الجانبية . [ 63 ] [ 65 ] [ 66 ] يؤدي تدرج الصوديوم الأضعف إلى انخفاض امتصاص الأحماض الصفراوية المعتمد على الصوديوم من الدم الوريدي إلى خلايا الكبد بواسطة ناقل الصوديوم/الأحماض الصفراوية المشترك . [ 63 ] [ 67 ] تشير أدلة حديثة إلى أن الإستروجين يعزز الركود الصفراوي عبر مستقلبه إستراديول-17-β-D-غلوكورونيد (E2). [ 61 ] [ 63 ] وُجد أن E2 الذي يُفرز في القنيات الصفراوية بواسطة MRP2 يثبط نسخ مضخة تصدير أملاح الصفراء (BSEP)، [ 68 ] [ 61 ] [ 69 ] وهو ناقل ABC القمي المسؤول عن تصدير أحماض الصفراء المقترنة أحادية الشحنة السالبة من خلايا الكبد إلى القنيات الصفراوية . [ 68 ] كما وُجد أن E2 يزيد من تنظيم miR-148a، الذي يثبط التعبير عن مستقبل البريغنان X (PXR). [ 68 ] PXR هو مستقبل نووي في خلايا الكبد يستشعر تركيزات أحماض الصفراء داخل الخلايا وينظم التعبير الجيني وفقًا لذلك لزيادة تدفق الصفراء. [ 70 ]

تشير التجمعات العائلية والإقليمية للحالات إلى وجود استعداد وراثي لمرض ركود الصفراء داخل الكبد. [ 63 ] [ 61 ] وقد ربطت العديد من الدراسات الطفرات غير المتجانسة في جيني ABCB11 و ABCB4 بمرض ركود الصفراء داخل الكبد، واللذان يرمزان على التوالي لبروتينات النقل القنيوية BSEP وبروتين مقاومة الأدوية المتعددة 3 (MDR3). [ 71 ] [ 61 ] يُعدّ MDR3 مسؤولاً عن تصدير الفوسفاتيديل كولين ، وهو المكون الدهني الرئيسي للصفراء، إلى القنيات الصفراوية حيث يُشكّل ميسيلات مع أملاح الصفراء لمنع الأخيرة من إتلاف الظهارة اللمعية. ويتطلب تدفق الصفراء إفراز أملاح الصفراء والفوسفاتيديل كولين من القنيات الصفراوية. [ 71 ] تُعدّ طفرات MDR3 عاملًا مُهيئًا معروفًا، إذ وُجدت في 16% من حالات ركود الصفراء داخل الكبد. [ 61 ] [ 72 ] أظهرت دراسات حديثة تورط طفرات BSEP في 5% على الأقل من الحالات. [ 71 ] قد يؤدي تعدد الأشكال V444A في جين ABCB11 تحديدًا إلى ركود الصفراء داخل الكبد (ICP) عن طريق التسبب في انخفاض تعبير BSEP الكبدي، وبالتالي انخفاض تصدير أملاح الصفراء. [ 61 ] تشمل الطفرات البارزة الأخرى التي تم تحديدها لدى مرضى ركود الصفراء داخل الكبد طفرات في مستقبل فارنيسويد X (FXR)، وهو مستقبل نووي في خلايا الكبد ينشط نسخ MDR3 وBSEP عند ارتباطه بأحماض الصفراء داخل الخلايا، مما يزيد من تدفق الصفراء إلى القنوات الصفراوية. [ 61 ] [ 73 ] [ 69 ]

الآلية

يُفرز الكبد الصفراء للمساعدة في هضم الدهون . يبدأ تكوين الصفراء في قنيات صفراوية تتشكل بين سطحين متجاورين لخلايا الكبد ( الخلايا الكبدية ) ، على غرار الفروع الطرفية للشجرة. تتحد هذه القنيات لتكوين تراكيب أكبر فأكبر، تُعرف أحيانًا بقنوات هيرينغ ، والتي بدورها تتحد لتكوين قنيات صفراوية صغيرة ذات سطح طلائي. تتحد هذه القنيات لتكوين قنوات صفراوية تُشكل في النهاية إما القناة الكبدية الرئيسية اليمنى التي تُصرف الفص الأيمن من الكبد، أو القناة الكبدية الرئيسية اليسرى التي تُصرف الفص الأيسر من الكبد. تتحد القناتان لتكوين القناة الكبدية المشتركة ، والتي بدورها تتحد مع القناة المرارية من المرارة ، لتُشكل القناة الصفراوية المشتركة . ثم تدخل هذه القناة إلى الاثني عشر عند أمبولة فاتر . في حالة الركود الصفراوي، تتراكم الصفراء في نسيج الكبد . [ 74 ]

يُعد انسداد القناة الصفراوية أحد أكثر الأسباب شيوعاً للركود الصفراوي خارج الكبد، أو الركود الصفراوي الانسدادي. ويُعرف هذا باسم تحصي القناة الصفراوية المشتركة، حيث تعلق حصوات المرارة في القناة الصفراوية المشتركة.

ناقلات الخلايا الكبدية متورطة في الركود الصفراوي الناجم عن الأدوية

آليات الركود الصفراوي الناجم عن الأدوية

قد تُسبب الأدوية ركود الصفراء عن طريق التأثير على: 1) النواقل الكبدية، 2) ديناميكية القنوات الصفراوية ، و/أو 3) بنية الخلية وتوزع البروتينات. [ 24 ] [ 75 ] تُعد النواقل الكبدية ضرورية للحفاظ على تدفق الصفراء المعوي الكبدي وتوازن الأحماض الصفراوية. [ 76 ] لذلك، قد يؤدي تثبيطها المباشر بواسطة بعض الأدوية إلى ركود الصفراء. تشمل النواقل ذات الصلة BSEP و MDR3 و MRP2-4 و NTCP . [ 24 ] [ 66 ]

قد ينتج الركود الصفراوي عن تثبيط تنافسي لبروتين نقل أملاح الصفراء (BSEP) بواسطة العديد من الأدوية، بما في ذلك السيكلوسبورين أ ، والريفامبيسين ، والنيفازودون ، والجليبنكلاميد ، والتروجليتازون ، والبوسنتان . [ 27 ] [ 75 ] يُعدّ BSEP الناقل الرئيسي في خلايا الكبد المسؤول عن تصدير أملاح الصفراء عبر الغشاء القمي إلى القنيات الصفراوية . لذلك، من المفترض أن يؤدي تثبيط BSEP إلى تراكم أملاح الصفراء السامة في خلايا الكبد، مما يُسبب تلف الكبد واضطراب تدفق الصفراء. [ 27 ] في الواقع، هناك ارتباط قوي بين تثبيط BSEP والركود الصفراوي لدى البشر، وقد ثبت أن مثبطات BSEP تُحفز الركود الصفراوي في المختبر . [ 75 ] مع ذلك، تمتلك خلايا الكبد آليات أمان تُعوض عن ضعف تدفق الصفراء عبر القنيات الصفراوية. [ 75 ] استجابةً للركود الصفراوي، يزداد التعبير عن بروتيني MRP3 وMRP4 على الغشاء القاعدي الجانبي للسماح بتدفق أملاح الصفراء المتراكمة إلى الدم البابي. وبالمثل، يمكن لبروتين MRP2 استيعاب تدفق إضافي للصفراء عبر الغشاء القمي في حالات الركود الصفراوي. [ 66 ] [ 75 ] تفسر هذه الآليات التعويضية سبب عدم تسبب بعض مثبطات BSEP في الركود الصفراوي. [ 27 ] [ 75 ] على النقيض من ذلك، تشكل الأدوية التي تثبط كلاً من MRP3/4 وBSEP (مثل ريفامبيسين، تروغليتازون، بوسنتان) خطرًا أكبر للإصابة بالركود الصفراوي. [ 66 ]

يُعدّ MDR3 ناقلًا رئيسيًا آخر لتدفق الصفراء من القنوات الصفراوية، وهو هدفٌ لبعض الأدوية. يُفرز MDR3 الفوسفاتيديل كولين في القنوات الصفراوية، حيث يُشكّل جسيمات ميكرونية مع أملاح الصفراء لإذابة الكوليسترول وحماية خلايا الكبد والقنوات الصفراوية من التلف الناتج عن أملاح الصفراء. [ 24 ] يؤدي تثبيط MDR3 إلى انخفاض تركيز الفوسفوليبيدات في الصفراء، مما يُلحق الضرر بالقنوات الصفراوية ويؤدي إلى ركود الصفراء. [ 77 ] وقد ثبت أن مضادات الفطريات من فئة الأزولات، مثل الإيتراكونازول، تُثبّط كلاً من MDR3 وBSEP، مما يزيد من قدرتها على إحداث ركود الصفراء. [ 77 ] ومن الأدوية الأخرى المُثبّطة لـ MDR3: الكلوربرومازين ، والإيميبرامين ، والهالوبيريدول ، والكيتوكونازول ، والساكوينافير ، والكلوتريمازول ، والريتونافير ، والتروغليتازون . [ 27 ]

يُعدّ MRP2 هدفًا آخر للتثبيط، وهو ناقل إخراج قمي يُصدّر بشكل رئيسي غلوكورونيد البيليروبين والجلوتاثيون إلى الصفراء. مع ذلك، يُعتبر MRP2 أيضًا المسار المُفضّل لتصدير بعض الأحماض الصفراوية المُقترنة المُكبرتة ( حمض التوروليثوكوليك وحمض الجليكوليثوكوليك)، لذا فإن تثبيطه قد يُساهم في ركود الصفراء. [ 66 ]

على الغشاء القاعدي الجانبي للخلايا الكبدية، يُعدّ ببتيد النقل المشترك للصوديوم والتوروكولات (NTCP) الناقل الرئيسي للأحماض الصفراوية المقترنة. [ 75 ] يتطلب تدفق الصفراء المعوي الكبدي نشاطًا متضافرًا لكل من NTCP وBSEP، اللذين يشكلان المسار الرئيسي لدخول الأحماض الصفراوية إلى الخلايا الكبدية وخروجها منها على التوالي. [ 66 ] لذلك، من الناحية النظرية، يُفترض أن تُسبب مثبطات NTCP، مثل السيكلوسبورين أ، والكيتوكونازول ، والبروبرانولول ، والفوروسيميد ، والريفاميسين، والساكوينافير ، والريتونافير ، ركودًا صفراويًا عن طريق تقليل امتصاص الأحماض الصفراوية في الخلايا الكبدية. [ 75 ] ومع ذلك، لم تُلاحظ أي علاقة بين تثبيط NTCP وخطر الإصابة بالتخثر المنتشر داخل الأوعية (DIC)، [ 75 ] ربما لأن ناقلات الأنيونات العضوية ( OATPs ) غير المعتمدة على الصوديوم على الغشاء القاعدي الجانبي يمكن أن تُعوض جزئيًا عن امتصاص أملاح الصفراء. [ 75 ] لذلك، يبدو أن تثبيط NTCP وحده غير كافٍ لإحداث الركود الصفراوي. [ 75 ] في الواقع، يعتمد التأثير الركودي للسيكلوسبورين أ على تثبيطه لكل من NTCP و OATP1B1 التعويضي . [ 75 ] [ 77 ]

إضافةً إلى التثبيط المباشر، يمكن للأدوية أيضًا أن تُسبب ركود الصفراء عن طريق تعزيز انخفاض تنظيم النواقل واستدخالها. على سبيل المثال، أظهرت الدراسات على الفئران أن السيكلوسبورين أ يُحفز استدخال بروتين BSEP بالإضافة إلى تثبيطه. علاوة على ذلك، أظهرت خلايا الكبد البشرية انخفاضًا في التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) والبروتين الخاص ببروتين BSEP بعد التعرض طويل الأمد للميتفورمين والتاموكسيفين ، وهما ليسا من مثبطات بروتين BSEP المباشرة. [ 75 ]

تشير ديناميكية القنيات الصفراوية إلى الحركة الانقباضية لهذه القنيات (القنوات) اللازمة لتدفق الصفراء. قد يحدث ركود صفراوي عندما تُضيّق بعض الأدوية القنيات الصفراوية أو تُوسّعها. تشمل الأدوية المُضيّقة: الكلوربرومازين، والنيفازودون ، والتروغليتازون، والبيرهيكسلين ، والميتفورمين ، والسيكلوسبورين أ. تُنشّط هذه الأدوية مسار RhoA/Rho-kinase، الذي يُثبّط فوسفاتاز سلسلة الميوسين الخفيفة (MLCP)، وبالتالي يزيد من فسفرة سلسلة الميوسين الخفيفة بواسطة كيناز MLC، مما يؤدي إلى تضييق القنيات الصفراوية. أما الأدوية المُوسّعة للقنيات الصفراوية، فتعمل عن طريق تثبيط MLCK أو RhoA/Rho-kinase، وتشمل: الديكلوفيناك ، والبوسنتان، والإنتاكابون ، والتاكروليموس ، والسيميتيدين ، والفلوكساسيلين . [ 66 ] [ 24 ] يُعدّ التضيّق أكثر خطورة من التوسّع، إذ يُسبّب الأول تلفًا خلويًا لا رجعة فيه وموتًا. [ 24 ]

تشمل الآليات الثانوية التي قد تُسهم في التخثر المنتشر داخل الأوعية (DIC) نفاذية غير طبيعية بين الخلايا ، وسيولة الغشاء، وتمركز النواقل. [ 24 ] تعمل الوصلات المحكمة عادةً على سد الفجوة بين خلايا الكبد لمنع تسرب الصفراء من القنيات الصفراوية. إذا تسبب دواء ما في دخول الوصلات المحكمة لخلايا الكبد إلى داخلها، كما يفعل الريفامبيسين في الفئران، فقد يتعطل تدفق الصفراء نتيجةً للتسرب بين الخلايا. [ 66 ] يمكن أن تؤثر سيولة الغشاء على تدفق الصفراء من خلال تنظيم نشاط إنزيم Na+/K+-ATPase في خلايا الكبد ، والذي يحافظ على تدرج تركيز أيونات الصوديوم (Na+) المتجه للداخل، والذي يحفز امتصاص الأحماض الصفراوية بواسطة النواقل العصبية الطرفية (NTCP) . [ 66 ] [ 75 ] في الجرذان، وُجد أن السيكلوسبورين أ يزيد من سيولة غشاء القنيات الصفراوية، وبالتالي يقلل من إفراز الصفراء. انخفض تدفق الصفراء بشكل مماثل في الفئران نتيجة لتغيرات في سيولة الغشاء القاعدي الجانبي بفعل الإيثينيل إستراديول والكلوربرومازين . [ 66 ] وأخيرًا، تبين أن بعض العوامل (الريمبافيسين و 17β-إستراديول ) تعيق التموضع الصحيح لناقلات الخلايا الكبدية عن طريق التداخل مع الأنيبيبات الدقيقة اللازمة لإدخالها في الأغشية البلازمية. [ 24 ]

تشخبص

النهج التشخيصي لتحديد سبب الركود الصفراوي

يُشتبه في حدوث ركود صفراوي عند ارتفاع مستويات كل من إنزيم 5'-نوكليوتيداز وإنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP) . [ 78 ] باستثناءات قليلة، يُعدّ ارتفاع مستويات أحماض الصفراء في الدم الاختبار الأمثل لتشخيص الركود الصفراوي . [ 79 ] مع ذلك، لا يتوفر هذا الاختبار عادةً في معظم البيئات السريرية، مما يستدعي استخدام مؤشرات حيوية أخرى. في حال ارتفاع مستويات إنزيمي 5'-نوكليوزيداز وALP، تُستخدم فحوصات التصوير ، مثل التصوير المقطعي المحوسب (CT) والموجات فوق الصوتية والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، للتمييز بين الركود الصفراوي داخل الكبد وخارجه. [ 78 ] قد تُجرى فحوصات تصويرية إضافية واختبارات معملية وخزعات لتحديد سبب الركود الصفراوي ومدى انتشاره. [ 78 ]

المؤشرات الحيوية

تتواجد إنزيمات الفوسفاتاز القلوي (ALP) بكثرة داخل القنوات الصفراوية والصفراء . في حال انسداد إحدى القنوات، تسمح الوصلات المحكمة بانتقال إنزيمات ALP حتى ينعكس قطبها وتتواجد على كامل غشاء الخلية. [ 78 ] قد يعود ارتفاع مستوى ALP في الدم إلى ضعفين أو ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي إلى مجموعة متنوعة من أمراض الكبد. [ 80 ] مع ذلك، فإن الارتفاع الذي يتجاوز عشرة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي يُشير بقوة إلى ركود صفراوي داخل الكبد أو خارجه، ويتطلب مزيدًا من الفحوصات. [ 80 ] يمكن التمييز بين الركود الصفراوي واضطرابات الكبد الأخرى بقياس نسبة ALP إلى ناقلات الأمين في الدم ، حيث تشير النسبة الأعلى إلى احتمال أكبر للإصابة بالركود الصفراوي. [ 78 ] عادةً، تتمركز إنزيمات ناقلات الأمين داخل خلايا الكبد وتتسرب عبر الغشاء عند تلفها. [ 81 ] مع ذلك، فإن قياس مستويات ناقلة الأمين في المصل وحده ليس مؤشرًا جيدًا لتحديد الركود الصفراوي. ففي ثلث المرضى تقريبًا، قد ترتفع مستويات إنزيم الفوسفاتاز القلوي دون وجود ركود صفراوي. [ 80 ] لذا، ينبغي قياس مؤشرات حيوية أخرى لتأكيد النتائج.

يمكن استخدام قياس مستويات إنزيم 5' نيوكليوزيداز لتشخيص الركود الصفراوي بالتزامن مع قياس إنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP). قد ترتفع مستويات إنزيم الفوسفاتاز القلوي خلال ساعات قليلة من بدء الركود الصفراوي، بينما قد تستغرق مستويات إنزيم 5' نيوكليوزيداز بضعة أيام. [ 82 ] لا تستطيع العديد من المختبرات قياس مستويات إنزيم 5' نيوكليوزيداز وإنزيم الفوسفاتاز القلوي، لذا قد يُقاس إنزيم غاما غلوتاميل ترانسفيراز ( GGT) في بعض الحالات. [ 78 ] قد يُعزى الارتفاع غير الطبيعي في إنزيم غاما غلوتاميل ترانسفيراز إلى عوامل متعددة. [ 83 ] ولذلك، يفتقر ارتفاع إنزيم غاما غلوتاميل ترانسفيراز إلى الخصوصية اللازمة ليكون اختبارًا تأكيديًا مفيدًا للركود الصفراوي. [ 78 ]

من المهم الإشارة إلى أن فرط بيليروبين الدم المقترن موجود لدى 80% من المرضى المصابين بركود صفراوي خارج الكبد، و50% من المرضى المصابين بركود صفراوي داخل الكبد. [ 80 ] ونظرًا لأن العديد من المرضى الذين يعانون من فرط بيليروبين الدم قد لا يكون لديهم ركود صفراوي، فإن قياس مستويات البيليروبين ليس أداة تشخيصية فعالة لتحديد الركود الصفراوي. [ 78 ] في مرحلة لاحقة من الركود الصفراوي ، قد ترتفع مستويات ناقلة أمين الأسبارتات (AST) وناقلة أمين الألانين (ALT) والبيليروبين غير المقترن نتيجة لتلف خلايا الكبد كأثر ثانوي للركود الصفراوي.

التصوير

بعد تحديد الحالة باستخدام المؤشرات الحيوية، يمكن استخدام مجموعة متنوعة من فحوصات التصوير للتمييز بين ركود الصفراء داخل الكبد وخارجه. يُستخدم التصوير بالموجات فوق الصوتية غالبًا لتحديد موقع الانسداد [ 84 ]، ولكنه غالبًا ما يكون غير كافٍ لتحديد مستوى انسداد القناة الصفراوية أو سببه، لأنه قد يلتقط غازات الأمعاء التي قد تتداخل مع القراءات. [ 78 ] [ 85 ] لا تتأثر فحوصات التصوير المقطعي المحوسب بغازات الأمعاء، وقد تكون أيضًا أكثر ملاءمة للمرضى الذين يعانون من زيادة الوزن. [ 78 ] عادةً، يكون تشخيص سبب ركود الصفراء وحجم الانسداد أفضل باستخدام التصوير المقطعي المحوسب مقارنةً بالموجات فوق الصوتية. [ 86 ] توفر فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي معلومات مماثلة لفحوصات التصوير المقطعي المحوسب، ولكنها أكثر عرضة للتداخل من التنفس أو وظائف الجسم الأخرى. [ 87 ]

على الرغم من أن التصوير المقطعي المحوسب والموجات فوق الصوتية والتصوير بالرنين المغناطيسي قد تساعد في التمييز بين ركود الصفراء داخل الكبد وخارجه، إلا أن تصوير الأقنية الصفراوية هو الأفضل لتحديد سبب الانسداد ومدى انتشاره . [ 78 ] تشمل الأسباب المحتملة لركود الصفراء خارج الكبد الانسدادات خارج جدار التجويف، والانسدادات خارج القناة الصفراوية، والانسدادات الموجودة في تجويف القناة الصفراوية نفسها. [ 78 ] قد يكون تصوير الأقنية الصفراوية بالتنظير الداخلي الرجعي مفيدًا لتصوير القنوات الصفراوية خارج الكبد. [ 88 ] في حالة وجود تشوهات تشريحية، أو إذا لم ينجح تصوير الأقنية الصفراوية بالتنظير الداخلي الرجعي، يمكن استخدام تصوير الأقنية الصفراوية عبر الجلد . [ 78 ] قد يكون تصوير الأقنية الصفراوية باستخدام التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي مفيدًا أيضًا، لا سيما في الحالات التي لا يُتوقع فيها إجراء تدخلات إضافية. [ 78 ]

علم الأنسجة المرضية

يوجد تداخل كبير بين الركود الصفراوي الناتج عن خلل في خلايا الكبد والركود الصفراوي الناجم عن انسداد القناة الصفراوية. ولهذا السبب، لا يمكن تشخيص الركود الصفراوي الانسدادي إلا بعد العثور على علامات تشخيصية إضافية خاصة بالتغيرات الانسدادية في القنوات الصفراوية أو المسالك البابية. [ 89 ] في كل من الركود الصفراوي غير الانسدادي والانسدادي، يتراكم مواد تُفرز عادةً في الصفراء، بالإضافة إلى تنكس خلايا الكبد . [ 90 ] من أبرز السمات من منظور علم الأنسجة المرضية التصبغ الناتج عن احتباس البيليروبين. تحت المجهر ، تظهر خلايا الكبد الفردية بمظهر منقط بني مخضر داخل السيتوبلازم ، مما يدل على وجود صفراء لا تستطيع الخروج من الخلية. قد يشمل التصبغ ارتداد الصفراء إلى الجيوب الكبدية نتيجة البلعمة من خلايا كوبفر ، وتراكم البيليروبين داخل الخلايا الكبدية، وتكاثف الصفراء في القنيات الصفراوية . [ 89 ] يحدث معظم التصبغ وتوسع القنيات الصفراوية في المنطقة المحيطة بالوريد المركزي للفصيص الكبدي. في الحالات المزمنة، قد يمتد هذا إلى المنطقة المحيطة بالوريد البابي. [ 89 ]

لا يُعدّ نخر الخلايا الكبدية سمةً بارزةً في الركود الصفراوي، إلا أن موت الخلايا المبرمج قد يحدث في كثير من الأحيان. [ 91 ] تحت المجهر، تبدو الخلايا الكبدية في المنطقة المحيطة بالوريد المركزي متضخمةً ومتكتلةً. [ 89 ] في حالات الركود الصفراوي الانسدادي، قد تحدث احتشاءات صفراوية أثناء تنكس ونخر الخلايا الكبدية. [ 91 ] تتميز الاحتشاءات الصفراوية بوجود كمية كبيرة من الأنسجة المصطبغة محاطة بحلقة من الخلايا الكبدية النخرية. [ 89 ] في بعض الحالات، يكون تنكس الخلايا الكبدية غير شائع. على سبيل المثال، في متلازمة ألاجيل، يحدث تنكس محدود، ومع ذلك، قد يكون هناك قدر ضئيل من موت الخلايا المبرمج وتضخم في الخلايا الكبدية. [ 92 ]

غالبًا ما يتميز الركود الصفراوي بركود الكولات، وهي مجموعة من التغيرات التي تحدث في خلايا الكبد المحيطة بالوريد البابي. [ 93 ] يُعد ركود الكولات أكثر شيوعًا في حالات الركود الصفراوي الانسدادي مقارنةً بالركود الصفراوي غير الانسدادي. [ 94 ] خلال عملية ركود الكولات، تتعرض خلايا الكبد أولًا للتورم ثم التنكس. [ 95 ] تحت المجهر، يظهر ذلك بوضوح على شكل محيط خلوي شفاف وسيتوبلازم متضخم حول النواة . [ 94 ] في كثير من الأحيان، قد تُلاحظ أجسام مالوري أيضًا في المناطق المحيطة بالوريد البابي. [ 96 ] نظرًا لاحتباس الصفراء، التي تحتوي على النحاس ، يمكن استخدام الصبغات المُصممة لتلوين البروتين المرتبط بالنحاس لتصوير تراكم الصفراء في خلايا الكبد. [ 97 ]

قد تظهر تجمعات خلايا الكبد الركودية لدى الأطفال المصابين بركود صفراوي مزمن. [ 98 ] نسيجيًا، يظهر ذلك على شكل خليتين كبديتين أو أكثر مرتبة بشكل شبه أنبوبي، تحيط بجزء من القنيات الصفراوية المتضخمة. [ 94 ] قد يُلاحظ أيضًا وجود خلايا كبدية عملاقة لدى الأطفال، تتميز بمظهر إسفنجي مصطبغ. [ 99 ] يُرجح أن يكون سبب تكوّن الخلايا العملاقة هو الخصائص المنظفة لأملاح الصفراء ، مما يؤدي إلى فقدان الغشاء الجانبي والتحام الخلايا الكبدية. [ 100 ] في حالة متلازمة ألاجيل ، يُعد تنكس الخلايا الكبدية غير شائع. [ 92 ] ومع ذلك، قد يُلاحظ وجود كمية ضئيلة من موت الخلايا المبرمج وتضخم الخلايا الكبدية. [ 94 ]

في حالات الركود الصفراوي غير الانسدادي، من غير المرجح حدوث تغيرات في المسالك البابية. [ 94 ] ومع ذلك، قد يحدث ذلك في بعض الحالات النادرة. ففي حالة التهاب الأقنية الصفراوية المحيطي النيوتروفيلي، تحيط العدلات بالقنوات البابية وتسدها. [ 94 ] ولالتهاب الأقنية الصفراوية المحيطي النيوتروفيلي أسباب متعددة، منها التسمم الداخلي وداء هودجكين ، وغيرها. [ 101 ] [ 102 ] كما يمكن أن يُسبب التهاب الأقنية الصفراوية البطيء تغيرات في المسالك البابية. [ 103 ] ويحدث هذا خلال حالات الإنتان المزمنة ، مما يؤدي إلى توسع القنيات الصفراوية. [ 94 ] ومن المرجح أن يكون التهاب الأقنية الصفراوية البطيء ناتجًا عن توقف إفراز الصفراء وتدفقها عبر القنيات.

قد يؤدي الضغط العكسي الناتج عن الركود الصفراوي الانسدادي إلى توسع القناة الصفراوية وتكاثر خلايا الظهارة الصفراوية، وخاصةً في المسالك البابية. [ 104 ] كما قد يحدث وذمة في المسالك البابية نتيجة احتباس الصفراء، بالإضافة إلى ارتشاح العدلات حول القنوات. [ 94 ] إذا تُرك الانسداد دون علاج، فقد يؤدي إلى عدوى بكتيرية في الجهاز الصفراوي. [ 105 ] غالبًا ما تُسبب البكتيريا القولونية والمعوية هذه العدوى ، وتتضح من خلال هجرة كبيرة للعدلات إلى تجاويف القنوات. [ 94 ] قد ينتج عن ذلك تكوّن خراج التهابي صفراوي. مع العلاج، يمكن تصحيح العديد من السمات النسيجية للركود الصفراوي بمجرد إزالة الانسداد. [ 94 ] إذا لم يُعالج الانسداد على الفور، فقد يحدث تليف في المسالك البابية. حتى مع العلاج، قد يبقى بعض التليف . [ 94 ]

إدارة

التدبير الجراحي

في حالات الركود الصفراوي الانسدادي، يشمل العلاج الأساسي تخفيف الضغط الصفراوي. [ 106 ] إذا كانت حصوات الصفراء موجودة في القناة الصفراوية المشتركة ، يمكن إجراء بضع المصرة بالمنظار مع أو بدون وضع دعامة . [ 2 ] وللقيام بذلك، يُدخل الطبيب المنظِّر منظار الاثني عشر في الجزء الثاني من الاثني عشر. ثم يُمرَّر قسطر وسلك توجيه إلى القناة الصفراوية المشتركة. بعد ذلك، يمكن استخدام مبضع المصرة لتوسيع أمبولة فاتر وتحرير الحصوات. [ 107 ] لاحقًا، يمكن للطبيب المنظِّر وضع دعامة في القناة الصفراوية المشتركة لتليين أي حصوات متبقية والسماح بتصريف الصفراء. عند الحاجة، يتوفر قسطر بالوني  لإزالة أي حصوات متبقية. إذا كانت هذه الحصوات كبيرة جدًا بحيث لا يمكن إزالتها بهذه الطرق، فقد يلزم استئصالها جراحيًا. كما يمكن للمرضى طلب استئصال المرارة الاختياري لمنع حدوث حالات مستقبلية من حصوات القناة الصفراوية. [ 108 ] [ 109 ] في حالة تضيّق القناة الصفراوية المشتركة، يمكن وضع دعامة بعد توسيع التضيّق لإزالة الانسداد. [ 110 ]

يختلف أسلوب علاج المرضى المصابين بركود صفراوي انسدادي ناتج عن السرطان باختلاف مدى ملاءمتهم للجراحة. في معظم الحالات، يُعد التدخل الجراحي الخيار الأمثل. [ 2 ] أما بالنسبة للمرضى الذين لا يمكن إزالة انسداد القناة الصفراوية لديهم بشكل كامل، فيمكن استخدام مزيج من تحويل مسار المعدة وتوصيل القناة الصفراوية بالأمعاء الدقيقة . [ 111 ] يُعيد هذا الإجراء تدفق الصفراء إلى الأمعاء الدقيقة ، متجاوزًا بذلك الانسداد. في الحالات التي لا يكون فيها المريض مناسبًا للجراحة، يمكن وضع دعامة بالمنظار . [ 112 ] إذا لم يكن ذلك ممكنًا أو ناجحًا، فيمكن استخدام تصوير الأقنية الصفراوية عبر الجلد وتصريف الصفراء عن طريق الجلد لتصوير الانسداد وإعادة تدفق الصفراء. [ 113 ]

الإدارة الطبية

يعاني جزء كبير من مرضى الركود الصفراوي (80%) من الحكة في مرحلة ما من مرضهم. [ 114 ] [ 115 ] وتُعد هذه الحالة من الحالات التي قد تُؤثر سلبًا على جودة حياة المريض، إذ تُؤثر على النوم والتركيز والقدرة على العمل والمزاج. تتوفر العديد من العلاجات، ولكن فعالية كل خيار تعتمد على المريض وحالته. يُعد التقييم باستخدام مقياس، مثل مقياس التناظر البصري أو مقياس الحكة خماسي الأبعاد، مفيدًا لتحديد العلاج المناسب. [ 116 ] تشمل خيارات العلاج المتاحة مضادات الهيستامين ، وحمض أورسوديوكسيكوليك ، والفينوباربيتال . كما يُمكن استخدام هيدروكلوريد نالفورافين لعلاج الحكة الناتجة عن أمراض الكبد المزمنة، وقد تمت الموافقة عليه مؤخرًا في اليابان لهذا الغرض. [ 117 ]

تُعدّ راتنجات ربط الأحماض الصفراوية، مثل الكوليسترامين ، العلاج الأكثر شيوعًا. وتكون الآثار الجانبية لهذا العلاج محدودة، وتشمل الإمساك والانتفاخ. وتشمل العلاجات الأخرى الشائعة الاستخدام الريفامبين والنالوكسون والسيرترالين .

في حالة أمراض الكبد الركودية الصفراوية، عندما يبدأ تركيز البيليروبين بالارتفاع، قد يحدث نقص في الفيتامينات الذائبة في الدهون. [ 118 ] وللسيطرة على هذا النقص، يُنصح بتناول جرعات من فيتامينات أ، د، هـ، وك للحفاظ على مستويات الفيتامينات المناسبة.

يمكن أن يؤثر مرض الكبد الركودي على الدهون، وقد يؤدي إلى اضطراب شحوم الدم ، مما قد يشكل خطراً للإصابة بأمراض الشريان التاجي . [ 119 ] تُستخدم الستاتينات والفايبرات بشكل عام كعلاج لخفض الدهون لعلاج المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الركودي .

في حالة ركود الصفراء داخل الكبد لدى النساء الحوامل، أثبت إس-أدينوسيل ميثيونين فعاليته كعلاج. [ 120 ] كما يُعد ديكساميثازون علاجًا مناسبًا لأعراض الحكة الشديدة. [ 121 ]

اتجاهات البحث

يُعدّ التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) أحد أكثر أمراض الكبد الركودية شيوعًا، إلا أن خيارات العلاج لا تزال محدودة. غالبًا ما يُعالج التهاب الأقنية الصفراوية الصفراوي الأولي (PBC) باستخدام حمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA)، ونظرًا لعدم وجود بديل مناسب آخر، يُشكّل ذلك مشكلةً للمرضى الذين لا يستجيبون لهذا الدواء. مع ذلك، ومع تقدّم التكنولوجيا في مجال الكيمياء الحيوية الجزيئية وفهم أعمق لتنظيم الأحماض الصفراوية، تمّ النظر في علاجات دوائية جديدة.

بالنسبة للمرضى المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية الأولي ، توصي الإرشادات الحالية بجرعة تتراوح بين 13 و15  ملغم/كغم من حمض أورسوديوكسيكوليك كعلاج أولي. [ 122 ] يحفز هذا الدواء إفراز البيكربونات الصفراوية، ويُحسّن فرص البقاء على قيد الحياة دون الحاجة إلى زراعة الكبد، كما أنه جيد التحمل، مما يجعله علاجًا مثاليًا. [ 123 ] مع ذلك، لا يستجيب حوالي 40% من المرضى المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية الأولي لحمض أورسوديوكسيكوليك. [ 124 ]

تمت الموافقة على حمض أوبيتيكوليك من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج التهاب الأقنية الصفراوية الأولي في عام 2016 بعد أن أظهرت التجارب تحسنات مفيدة للكبد لدى نصف المرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ لحمض أورسوديوكسيكوليك. [ 125 ]

يُعدّ التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي مرضًا كبديًا معقدًا نظرًا لمحدودية خيارات العلاج. ولا يزال هناك غموضٌ حول فعالية حمض أورسوديوكسيكوليك في علاج هذا المرض، ويقدم الباحثون توصياتٍ متضاربة بشأنه. [ 126 ] وقد وجدت إحدى الدراسات أن حمض أورسوديوكسيكوليك قد حسّن الوظائف الكيميائية الحيوية، ولكنه لم يُخفّض معدل الوفاة أو معدل البقاء على قيد الحياة دون الحاجة إلى زراعة الكبد. [ 127 ]

منبهات مستقبلات البيروكسيسومات

يُعدّ كلٌّ من نظيري ألفا ودلتا لمستقبلات مُنشِّطات تكاثر البيروكسيسوم ( PPARα ، PPARδ ) مُنظِّمًا هامًّا في استتباب الأحماض الصفراوية. [ 128 ] وتتمثل وظيفة PPARα في تعزيز إفراز الأحماض الصفراوية وخفض الالتهاب من خلال التأثير على عوامل النسخ النووية. [129] ومن المُنشِّطات المعروفة الفايبرات ، وقد أظهرت التجارب السريرية استجابةً بيوكيميائيةً ملحوظةً لدى معظم المرضى. [ 130 ] وأظهر العلاج المُركَّب مع بيزافايبرات تحسُّنًا بيوكيميائيًّا ملحوظًا، حيث عادت مستويات الفوسفاتاز القلوي إلى طبيعتها لدى 67% من المرضى . [ 131 ] كما وجدت دراسة أخرى أُجريت على 48 مريضًا مُصابًا بالتهاب الأقنية الصفراوية الأولي أنَّ الجمع بين بيزافايبرات وحمض أورسوديوكسيكوليك ( UDCA) أدى إلى انخفاض في مستوى الفوسفاتاز القلوي لدى جميع المرضى. علاوةً على ذلك ، وجدت الدراسة أنَّ المرضى الذين خضعوا للعلاج قد شعروا بتخفيفٍ ملحوظٍ من الحكة . [ 132 ]

مع ذلك، ترتبط الفايبرات بعدد من الآثار الجانبية، بما في ذلك التهاب المفاصل ، ووذمة الساق ، والعطش الشديد ، وآلام العضلات . [ 130 ] كما لوحظ ارتفاع في مستويات الكرياتينين وإنزيم كرياتين فوسفوكيناز مع الاستخدام طويل الأمد. [ 133 ]

ناهض مستقبلات فارنيسويد إكس

يُعد مستقبل فارنيسويد X خيارًا علاجيًا جديدًا، فهو مسؤول عن تنظيم استتباب الأحماض الصفراوية. ويُنظر إلى مُنشط هذا المستقبل الهرموني النووي كعلاج مُحتمل لقدرته على تثبيط تخليق الأحماض الصفراوية وإعادة امتصاصها. [ 134 ] كما أن مستقبل فارنيسويد X مسؤول جزئيًا عن استتباب الدهون والجلوكوز، بالإضافة إلى التعرف على مُسببات الأمراض. [ 135 ] وبالتالي، يُمكن لمُنشط مستقبل فارنيسويد X أن يُهيئ بيئة مضادة للركود الصفراوي، مما يُقلل من تأثير الأحماض الصفراوية السامة على الكبد. [ 129 ] ويُعد حمض أوبيتيكوليك   مُنشطًا مُرشحًا لمستقبل فارنيسويد X، حيث أظهرت التجارب أن لديه ألفة قوية جدًا. [ 125 ] ومع ذلك، فإنه على الرغم من الفوائد في المسارات الكيميائية الحيوية، إلا أن الحكة كانت أكثر حدة وانتشارًا من العلاج الوهمي. وقد تُساعد استراتيجية المعايرة في تخفيف الحكة، ولكن من غير المُرجح حاليًا حصول حمض أوبيتيكوليك على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. [ 136 ] في الواقع، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في فبراير 2018 تحذيراً شديد اللهجة بشأن عقار أوكالبتوس حمض الستريك (OCA). [ 137 ] وقد وجدت دراسة حديثة أن تناول هذا الدواء مع حمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA) يقلل من احتمالية الإصابة بتليف الكبد والحاجة إلى زراعة الكبد. [ 138 ]

ومن الأهداف الأخرى التي يجري البحث فيها حمض الريتينويك الكامل (ATRA)، وهو منشط لمستقبل الريتينويد X. وقد وجدت الدراسات المخبرية والحيوانية أن حمض الريتينويك الكامل (ATRA) قد خفض كمية الأحماض الصفراوية وقلل من التهاب الكبد. [ 139 ]

حمض 24-نورأورسوديوكسيكوليك

يُعدّ اكتشافٌ علميٌّ حديثٌ في مجال علاج الركود الصفراوي، والذي مكّننا من تقييم خيار علاجي جديد، هو أن البيئة المحبة للماء وإنتاج البيكربونات يحميان خلايا الكبد من حمض الصفراء. [ 128 ] ويمكن امتصاص دواء norUDCA (حمض 24-نورأورسوديوكسيكوليك) الجديد بشكل سلبي من قِبَل خلايا القنوات الصفراوية . ويؤدي ذلك إلى إنتاج البيكربونات وخلق بيئة أقل سمية. [ 140 ] [ 141 ] وقد أظهرت نماذج الفئران نتائج واعدة مع norUDCA ، حيث أظهر الدواء خصائص مضادة للتكاثر ومضادة للالتهابات. وأظهرت تجربة سريرية حديثة أن norUDCA يُحدث انخفاضات كبيرة في مستويات إنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP) تعتمد على الجرعة. [ 142 ] وهذا يجعل norUDCA خيارًا علاجيًا جديرًا بالدراسة، نظرًا لدوره الواضح في علاج الركود الصفراوي.

العلاجات المعدلة للمناعة

في التهاب الأقنية الصفراوية الأولي (PBC)، يمتلئ الكبد بخلايا تائية وبائية تُساهم في تفاقم الحالة. [ 143 ] لذلك، تتجه بعض العلاجات نحو استهداف مستضدات هذه الخلايا المناعية. يستهدف الجسم المضاد أحادي النسيلة ريتوكسيماب مستضد CD20 على الخلايا البائية، ويُستخدم بالفعل في علاج طيف واسع من أمراض الروماتيزم الأخرى . في دراسة مفتوحة، تحسنت مستويات إنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP) لدى ستة مرضى لم يستجيبوا لحمض أورسوديوكسيكوليك (UDCA) بعد حقن ريتوكسيماب. [ 144 ] مع ذلك، لا تزال فعالية ريتوكسيماب غير مؤكدة، وتنتظر المزيد من الدراسات والتجارب. قد يؤدي التهاب الأقنية الصفراوية الأولي أيضًا إلى ارتفاع مستويات إنترلوكين 12 وإنترلوكين 23. [ 145 ] هذا ما دفع الباحثين لدراسة جدوى استخدام أوستيكينوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف إنترلوكين 12 و23 .  إلا أن إحدى التجارب أظهرت أنه لم يُحسّن مستويات إنزيم الفوسفاتاز القلوي في الدم بشكل ملحوظ. بل وتعرض الباحثون لانتقادات إضافية لتعريضهم المرضى للخطر من خلال السماح لهم بالوصول إلى مراحل متقدمة من المرض حيث قد لا تكون العلاجات المعدلة للمناعة خيارًا متاحًا. [ 146 ]

الميكروبيوم المعوي

في العديد من أمراض الكبد المزمنة، يُعتقد أن الميكروبيوم المعوي ، الذي ينظم كلاً من الجهاز المناعي الفطري والتكيفي، يلعب دورًا في ذلك. وقد يؤدي هذا إلى خلل في نمو الجهاز المناعي وتراكم الأحماض الصفراوية الأولية. وبناءً على هذه المعلومات، يُعتقد أن مثلث الأحماض الصفراوية - الميكروبات المعوية - الركود الصفراوي يساهم في إمراضية التهاب الأقنية الصفراوية الصفراوي الأولي (PBC ) والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) . [ 147 ] فالأحماض الصفراوية تُعدّل الميكروبات المعوية، وأي خلل فيها قد يؤدي إلى تطور الركود الصفراوي وتفاقمه. وقد دفعت هذه المعلومات الباحثين إلى التلاعب بالميكروبات المعوية باستخدام المضادات الحيوية والبروبيوتيك لإيجاد خيارات علاجية جديدة. ومن بين المضادات الحيوية التي دُرست لعلاج التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، الفانكومايسين ، الذي خضع لدراسات ومراجعات مستفيضة. [ 148 ] وقد وُجد أن استخدام هذا الدواء يرتبط بانخفاض ملحوظ في مستويات إنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP)، على الرغم من أن الفائدة السريرية طويلة الأمد غير معروفة. [ 149 ]

مع تطور تقنيات الكيمياء الحيوية، ظهرت أهداف علاجية واعدة، مما حفز إجراء العديد من الدراسات والتجارب لتقييم جدواها. وتُعدّ الفايبرات، ومحفزات مستقبلات FXR، ونورأوردوكا، علاجات مبتكرة لركود الصفراء.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 لين، هنري سي (2024-08-05). "الركود الصفراوي: الخلفية، الفيزيولوجيا المرضية، المسببات" . مرجع ميدسكيب . تم الاسترجاع في 2024-08-10 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 شاه ر، جون س (2021). "اليرقان الركودي" . ستات بيرلز . تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر. PMID 29489239. تاريخ الاسترجاع: 2021-12-02 . 
  3. ↑ برادي ب (مايو 2016). "تعليق على "التقييم المستقبلي للسمات السريرية لحصى القناة الصفراوية: التركيز على ألم البطن"". مجلة ساوثرن الطبية . 109 (5): 294– 295. doi : 10.14423/smj.0000000000000462 . PMID 27135725 . 
  4. ↑ شيرمر، ب.د.، وينترز، ك.ل.، إدليش، ر.ف. (2005). "حصى المرارة والتهاب المرارة". مجلة الآثار طويلة المدى للزرعات الطبية . 15 (3): 329-338 . doi : 10.1615/JLongTermEffMedImplants.v15.i3.90 . PMID 16022643 . 
  5. ↑ بيرغاسا، ن. ف . (يونيو 2015). "حكة الركود الصفراوي: حقائق" . علم الكبد . 61 (6): 2114. doi : 10.1002/hep.27582 . PMID 25345776. S2CID 43356558 .  
  6. 1 2 Langedijk JA, Beuers UH, Oude Elferink RP (2021). "الحكة المرتبطة بالركود الصفراوي ومسبباتها" . الحدود في الطب . 8 639674. دوى : 10.3389/fmed.2021.639674 . بمك 8006388 . بميد 33791327 .  
  7. ↑ غوردون إس سي (سبتمبر 1991). "اليرقان والركود الصفراوي: بعض الأسباب الشائعة وغير الشائعة". طب الدراسات العليا . 90 (4): 65-71 . doi : 10.1080/00325481.1991.11701060 . PMID 1891435 . 
  8. ↑ فارغو إم في، غروغان إس بي، ساغيل إيه (فبراير 2017). "تقييم اليرقان لدى البالغين". طبيب الأسرة الأمريكي . 95 (3): 164-168 . PMID 28145671 . 
  9. ↑ كومار د، تاندون آر كيه (يوليو 2002). "الإرهاق في أمراض الكبد الركودية الصفراوية - عرض محير" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 78 (921): 404-407 . doi : 10.1136/pmj.78.921.404 . PMC 1742427. PMID 12151655 .  
  10. ↑ بيرسون إتش جيه، موسر جيه إل، جاكس إس كيه (نوفمبر 2017). "ثلاثية الحكة، والورم الأصفر، والركود الصفراوي: حالتان ومراجعة موجزة للأدبيات". طب الأمراض الجلدية للأطفال . 34 (6): e305– e308. doi : 10.1111/pde.13306 . PMID 29144045. S2CID 13254835 .  
  11. ↑ زاك أ، زيمان م، سلابي أ، فيكا م (يونيو 2014). "الأورام الصفراء: العلاقات السريرية والفيزيولوجية المرضية" . أوراق بحثية طبية حيوية من كلية الطب بجامعة بالاسكي، أولوموك، تشيكوسلوفاكيا . 158 (2): 181-188 . doi : 10.5507/bp.2014.016 . PMID 24781043 . 
  12. ↑ باركر ف (1985). "الأورام الصفراء وفرط شحميات الدم". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 13 (1): 1-30 . doi : 10.1016/S0190-9622(85)70139-9 . PMID 4031142 . 
  13. ↑ رودز ج، بنهامو ج ب، بلي أ ت، رايشن ج، ريزيتو م، محرران. (18-06-2007). كتاب علم الكبد . أكسفورد، المملكة المتحدة: بلاكويل للنشر المحدودة. doi : 10.1002/9780470691861 . ISBN 978-0-470-69186-1.
  14. ↑ سوكول، آر. جيه. (ديسمبر 1994). "الفيتامينات الذائبة في الدهون وأهميتها لدى مرضى أمراض الكبد الركودية الصفراوية". عيادات أمراض الجهاز الهضمي في أمريكا الشمالية . 23 (4): 673-705 . doi : 10.1016/s0889-8553(21)00165-5 . PMID 7698827 . 
  15. 1 2 3 4 5 هيلشر إم بي، كاماث بي إس، إيتون جيه إي (أكتوبر 2020). "أمراض الكبد الركودية الصفراوية: دليل تمهيدي للأطباء العامين والمتخصصين" . وقائع مايو كلينك . 95 (10): 2263-2279 . doi : 10.1016/j.mayocp.2020.01.015 . PMID 33012354. S2CID 222154067 .  
  16. ↑ هورنينج أ، راوب س، ديشين أ، بروش م ن، كاثيمان س، هوير ب ف؛ وآخرون (2014). "تنوع الاضطرابات المسببة لركود الصفراء عند حديثي الولادة - تجربة مركز طب أطفال متخصص في ألمانيا" . فرونت بيدياتر . 2 : 65. doi : 10.3389/fped.2014.00065 . PMC 4066316. PMID 25003101 .   {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  17. ↑ سورياويناتا أ.أ، ثونغ س.ن (2011). علم أمراض الكبد: أطلس ودليل موجز . سبرينغر . ص 47. ISBN  978-1-935281-48-1.
  18. 1 2 3 4 كاري إي جيه، ليندور كيه دي (2014). أمراض الكبد الركودية الصفراوية ( الطبعة الثانية). نيويورك، نيويورك: دار هومانا للنشر . ISBN  978-1-4939-1013-7. OCLC 885025528 . 
  19. ↑ حسين، نازنين؛ إغبينيديون، صموئيل أو.؛ ​​دياز، ريتشي؛ ألكسندر، جيه إس؛ بوكتور، محب؛ نولز، كورت (22 أكتوبر 2018). " ركود صفراوي كبدي ثانوي لمرض الزهري لدى مريض سليم المناعة" . تقارير حالات في علم الكبد . 2018 : 1-3 . doi : 10.1155/2018/8645068 . PMC 6217883. PMID 30425865 .  
  20. ↑ هوانغ، جياوفينغ؛ لين، سو؛ وانغ، مينغفانغ؛ وان، بو؛ تشو، يويونغ (ديسمبر 2019). " التهاب الكبد الزهري: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات" . مجلة BMC لأمراض الجهاز الهضمي . 19 (1): 191. doi : 10.1186/s12876-019-1112-z . PMC 6862847. PMID 31744461 .  
  21. ↑ محي الدين ر، لويس جيه إتش (فبراير 2004). "ركود الصفراء الناجم عن الأدوية والمواد الكيميائية". عيادات أمراض الكبد . 8 (1): 95-132 ، السابع. doi : 10.1016/S1089-3261(03)00124-7 . PMID 15062196 . 
  22. ↑ بادا إم إس ، سانشيز إم، أختار إيه جيه، بوير جيه إل (أبريل 2011). "ركود الصفراء الناجم عن الأدوية" . علم الكبد . 53 (4): 1377-1387 . doi : 10.1002/hep.24229 . PMC 3089004. PMID 21480339 .  
  23. 1 2 ديفيد، ستيفان؛ هاميلتون، جيمس ب . (2010-01-01). "إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي والكبد الأمريكية . 6 : 73-80 . PMC 3160634. PMID 21874146 .  
  24. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 غيبلز إي، فيلاس-بواس في، ديفيرم إن، ديفيشر إل، ياشكه إتش، أنايرت بي، فينكن إم (مايو 2019). "آليات ونماذج المختبر للركود الصفراوي الناجم عن الأدوية" (ملف PDF) . أرشيف علم السموم . 93 (5): 1169-1186 . Bibcode : 2019ArTox..93.1169G . doi : 10.1007 /s00204-019-02437-2 . PMID 30972450. S2CID 106408884 .  
  25. ↑ ليزي دي إم (ديسمبر 2016). "إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية: نظرة عامة" . الصيدلي الأمريكي . 41 (12). سومرست، نيويورك: 30-34 .
  26. ↑ كاتاري د، فيرما س (ديسمبر 2016). "إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية" . الطب السريري . 16 (ملحق 6): ص104- ص109. doi : 10.7861/clinmedicine.16-6-s104 . PMC 6329561. PMID 27956449 .  
  27. 1 2 3 4 5 6 فرنانديز-مورغا إم إل، بيتروف بي دي، كوندي آي، كاستيل جيه في، غوميز-ليشون إم جيه، جوفر آر (أكتوبر 2018). "التطورات في ركود الصفراء الناجم عن الأدوية: وجهات نظر سريرية، وآليات محتملة، وأنظمة مخبرية". علم السموم الغذائية والكيميائية . 120 : 196-212 . doi : 10.1016/j.fct.2018.07.017 . PMID 29990576. S2CID 51612789 .  
  28. 1 2 "التهاب الكبد الركودي" . LiverTox: معلومات سريرية وبحثية حول إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية . بيثيسدا (ماريلاند): المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى. 2012. PMID 31689040. تاريخ الاسترجاع: 16 نوفمبر 2021 . 
  29. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 سوندارام ف، بيورنسون إي إس (أكتوبر 2017). "ركود الصفراء الناجم عن الأدوية" . مجلة اتصالات علم الكبد . 1 (8): 726-735 . doi : 10.1002/hep4.1088 . PMC 5678916. PMID 29404489 .  
  30. ↑ "متلازمة القناة الصفراوية المتلاشية" ، LiverTox: معلومات سريرية وبحثية حول إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية ، بيثيسدا (ماريلاند): المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى، 2012، PMID 31689039 ، تاريخ الاسترجاع 2021-12-05 
  31. ↑ "ركود صفراوي بسيط" ، LiverTox: معلومات سريرية وبحثية حول إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية ، بيثيسدا (ماريلاند): المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى، 2012، PMID 31689032 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 نوفمبر 2021 
  32. ↑ موخيرجي، شاتافيزا (7 فبراير 2025). "ركود صفراوي ناتج عن ميروبينيم لدى مريض مصاب بالتهاب الحويضة والكلية: تقرير حالة وتقييم باستخدام مقياس RUCAM المُحدَّث" . مجلة البحوث السريرية والترجمية . 11 : 00072. doi : 10.36922/jctr.24.00072 . تاريخ الاسترجاع: 10 فبراير 2025 .
  33. 1 2 3 4 5 يوكودا آر تي، كاري إي جيه (أكتوبر 2019). "التهاب الأقنية الصفراوية الأولي والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 114 (10): 1593-1605 . doi : 10.14309/ajg.0000000000000268 . PMID 31169523. S2CID 174811274 .  
  34. 1 2 3 4 5 غلام حسين، أ. ف.، وهيرشفيلد، ج. م. (فبراير 2020). "التهاب الأقنية الصفراوية الأولي: التسبب في المرض والفرص العلاجية". مجلة نيتشر ريفيوز. أمراض الجهاز الهضمي والكبد . 17 (2): 93-110 . doi : 10.1038/s41575-019-0226-7 . PMID 31819247. S2CID 208869625 .  
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 ليو أ، ليونغ ب س، هيرشفيلد ج م، غيرشوين إي إم (فبراير 2020) . "آلية حدوث التهاب الأقنية الصفراوية الأولي: مراجعة شاملة". ندوات في أمراض الكبد . 40 (1): 34-48 . doi : 10.1055/s-0039-1697617 . PMID 31537031. S2CID 202702083 .  
  36. ↑ موراتوري ف، جرانيتو أ، باباس جي، موراتوري إل، كوارنيتي سي، دي مولو سي، وآخرون . (أغسطس 2007). "الصورة السريرية والمصلية لتليف الكبد الصفراوي الأولي لدى الرجال" . QJM . 100 (8): 534-535 . دوى : 10.1093/qjmed/hcm059 . اتش دي ال : 11380/1237295 . بميد 17609225 .  
  37. ↑ سميك دي إس، ريغوبولو إي آي، باريس إيه، بيلينيس سي، بوروز إيه كيه، موراتوري إل، وآخرون (2012). " الاختلافات الجنسية المرتبطة بتشمع الكبد الصفراوي الأولي" . علم المناعة السريري والتنموي . 2012 610504. doi : 10.1155/2012/610504 . OCLC 798290161. PMC 3369468. PMID 22693524 .    
  38. ^ تشانغ جي سي، غو إس، فيرهوفن إيه جيه، بيورز يو، أودي إلفرينك آر بي (أبريل 2018). "دور محلقة أدينيليل القابلة للذوبان والمستجيبة للبيكربونات في موت الخلايا المبرمج للخلايا الصفراوية في التهاب الأقنية الصفراوية الأولي؛ فرضية جديدة" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الأساس الجزيئي للمرض . 1864 (4 قرش ب): 1232-1239 . دوى : 10.1016/j.bbadis.2017.09.022 . بميد 28962898 . 
  39. 1 2 تاناكا أ (يناير 2021). "الفهم الحالي لالتهاب الأقنية الصفراوية الأولي" . علم الكبد السريري والجزيئي . 27 (1): 1-21 . doi : 10.3350/cmh.2020.0028 . PMC 7820210. PMID 33264835 .  
  40. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 لازاريديس ك.ن، لاروسو ن.ف (سبتمبر 2016). " التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 375 (12): 1161-1170 . doi : 10.1056/NEJMra1506330 . PMC 5553912. PMID 27653566 .  
  41. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 دايسون جيه كيه، بيورز يو، جونز دي إي، لوس إيه دبليو، هدسون إم (يونيو 2018). "التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي". لانسيت . 391 ( 10139): 2547-2559 . doi : 10.1016/S0140-6736(18)30300-3 . PMID 29452711. S2CID 3333034 .  
  42. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ليتل آر، واين إي، كاماث بي إم، غريفيثز إيه إم، ريتشوتو إيه (يونيو 2020). "ميكروبيوم الأمعاء في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: مراجعة" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 26 (21): 2768-2780 . doi : 10.3748/wjg.v26.i21.2768 . PMC 7284173. PMID 32550753 .  
  43. ↑ كارلسن تي إتش، فولسيراس تي، ثوربورن دي، فيسترهوس إم (ديسمبر 2017). "التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي - مراجعة شاملة" . مجلة علم الكبد . 67 (6): 1298-1323 . doi : 10.1016/j.jhep.2017.07.022 . PMID 28802875 . 
  44. دين ، غريغوري؛ هاناور، ستيفن؛ ليفيتسكي، جوش (2020). "دور الأمعاء في إمراضية التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: الأدلة والآثار العلاجية" . علم الكبد . 72 ( 3 ) : 1127-1138 . doi : 10.1002 / hep.31311 . ISSN 0270-9139 . PMID 32394535. S2CID 218600521 .   
  45. ↑ توريس، ج.؛ بالميلا، س.؛ بريتو، هـ.؛ باو، ش.؛ رويكي، هـ.؛ مورا-سانتوس، ب.؛ سيلفا، ج.؛ بيريرا دا؛ أوليفيرا، أ.؛ فييرا، س.؛ بيريز، ك.؛ إيتزكوفيتز، ش.هـ. (2018). "الميكروبات المعوية، والأحماض الصفراوية، وعلاقتها بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي المصاحب لمرض التهاب الأمعاء" . المجلة الأوروبية المتحدة لأمراض الجهاز الهضمي . 6 ( 1): 112-122 . doi : 10.1177/2050640617708953 . PMC 5802676. PMID 29435321 .  
  46. ↑ سوجيتا، تومونوري؛ أمانو، كاتسوشي؛ ناكانو، ماسانوري؛ ماسوبوتشي، نوريكو؛ سوجيهارا، ماساهيرو؛ ماتسورا، توموكازو (2015-03-03). " تحليل تركيبة أحماض الصفراء في مصل الدم للتشخيص التفريقي لدى مرضى الكبد" . أبحاث وممارسات أمراض الجهاز الهضمي . 2015 e717431. doi : 10.1155/2015/717431 . ISSN 1687-6121 . PMC 4363704. PMID 25821461 .   
  47. ↑ شي، آي-جين؛ ماي، تشو-تيان؛ تشو، يي-تشون؛ ليو، شيان-تشنغ؛ شي، يينغ (15-12-2021). " الأحماض الصفراوية كجزيئات تنظيمية وأهداف محتملة في الأمراض الأيضية" . علوم الحياة . 287 120152. doi : 10.1016/j.lfs.2021.120152 . ISSN 0024-3205 . PMID 34793769. S2CID 244281060 .   
  48. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ نغوين ك.د، سوندارام ف، أيوب و.س (يوليو ٢٠١٤). " أسباب غير نمطية للركود الصفراوي" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . ٢٠ (٢٨): ٩٤١٨-٩٤٢٦ . doi : 10.3748/wjg.v20.i28.9418 . PMC 4110573. PMID 25071336 .  
  49. ↑ جاكيمين إي (سبتمبر 2012). "ركود صفراوي كبدي عائلي متقدم". العيادات والبحوث في أمراض الكبد والجهاز الهضمي . 36 (ملحق 1): S26– S35. doi : 10.1016/s2210-7401(12)70018-9 . PMID 23141890 . 
  50. 1 2 دافيت-سبراول أ، فابر م، برانشيرو س، بوسان س، غونزاليس إ، ستيغر ب، وآخرون . (مايو 2010). "تحليل ATP8B1 وABCB11 لدى 62 طفلاً مصابين بركود صفراوي كبدي عائلي متقدم (PFIC) مع مستوى طبيعي لإنزيم غاما غلوتاميل ترانسفيراز : الاختلافات الظاهرية بين PFIC1 وPFIC2 والتاريخ الطبيعي للمرض" . علم الكبد . 51 (5): 1645-1655 . doi : 10.1002/hep.23539 . PMID 20232290. S2CID 9797502 .   
  51. ↑ دافيت-سبراول أ، غونزاليس إي، بوسان سي، جاكيمين إي (مايو 2010). "طيف أمراض الكبد المرتبطة بطفرات جين ABCB4: الفيزيولوجيا المرضية والجوانب السريرية". ندوات في أمراض الكبد . 30 (2): 134-146 . doi : 10.1055/s-0030-1253223 . PMID 20422496. S2CID 260314414 .  
  52. ↑ ناياجام، جيريمي س.؛ ويليامسون، كاثرين؛ جوشي، ديباك؛ طومسون، ريتشارد ج. (2020). "مقالة مراجعة: أمراض الكبد لدى البالغين المصابين بطفرات في الجينات المرتبطة بركود الصفراء ABCB11 وABCB4 وATP8B1" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 52 ( 11-12 ): 1628-1639 . doi : 10.1111/apt.16118 . ISSN 1365-2036 . PMID 33070363. S2CID 224782897 .   
  53. ↑ إيمريك كيه إم، راند إي بي، غولدمنتز إي، كرانز آي دي، سبينر إن بي، بيكولي دي إيه (مارس 1999). " سمات متلازمة ألاجيل لدى 92 مريضًا: التكرار وعلاقته بالتشخيص" . علم الكبد . 29 (3): 822-829 . doi : 10.1002/hep.510290331 . PMID 10051485. S2CID 5690401 .  
  54. ↑ كاماث بي إم، شوارتز كيه بي، هادزيتش إن (يناير 2010). " متلازمة ألاجيل وزراعة الكبد" . مجلة طب الجهاز الهضمي والتغذية للأطفال . 50 (1): 11-15 . doi : 10.1097/mpg.0b013e3181c1601f . PMID 19949348. S2CID 22964411 .  
  55. ↑ أودا تي، إلكهلون إيه جي، بايك بي إل، أوكاجيما كيه، كرانز آي دي، جينين إيه، وآخرون . (يوليو 1997). "الطفرات في جين Jagged1 البشري مسؤولة عن متلازمة ألاجيل" . مجلة Nature Genetics . 16 (3): 235-242 . doi : 10.1038/ng0797-235 . PMID 9207787. S2CID 5775213 .   
  56. ↑ ماكدانييل ر، وارتن د.م، سانشيز-لارا ب.أ، باي أ، كرانز إ.د، بيكولي د.أ، سبينر ن.ب (يوليو 2006). "طفرات جين NOTCH2 تسبب متلازمة ألاجيل، وهي اضطراب غير متجانس في مسار إشارات نوتش" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 79 (1): 169-173 . doi : 10.1086/505332 . PMC 1474136. PMID 16773578 .  
  57. ↑ تشاند ن، سانيال أ.ج. (يناير 2007). "ركود الصفراء الناجم عن الإنتان" . علم الكبد . 45 (1): 230-241 . doi : 10.1002/hep.21480 . PMID 17187426. S2CID 206643 .  
  58. ↑ غوليلمي، ف. و.، ريغانو، ن.، مازولي، س.، فريغنان، س.، ليوغراند، ج.، غوليلمي، أ.، وآخرون . (فبراير 2008). "ركود الصفراء الناجم عن التغذية الوريدية الكاملة". عيادات أمراض الكبد . 12 (1): 97-110 ، 8. doi : 10.1016/j.cld.2007.11.004 . PMID 18242499 .  
  59. ↑ كافيتشي م، بو ب، كرين ب، ديغوت س، ميسينغ ب (أبريل 2000). "انتشار أمراض الكبد والعوامل المساهمة فيها لدى المرضى الذين يتلقون التغذية الوريدية المنزلية لعلاج الفشل المعوي الدائم". حوليات الطب الباطني . 132 (7): 525-532 . doi : 10.7326/ 0003-4819-132-7-200004040-00003 . PMID 10744588. S2CID 26657365 .  
  60. ↑ جيجي بوي كيه إن (فبراير 2006). "إدارة متلازمة الأمعاء القصيرة: تجنب التغذية الوريدية الكاملة". طب الجهاز الهضمي . 130 (2 ملحق 1): S60– S66. doi : 10.1053/j.gastro.2005.10.065 . PMID 16473074 . 
  61. 1 2 3 4 5 6 7 8 باولي-ماغنوس سي، ماير بي جيه، ستيغر بي (مايو 2010). "المحددات الجينية للركود الصفراوي الناجم عن الأدوية والركود الصفراوي داخل الكبد أثناء الحمل" (ملف PDF) . ندوات في أمراض الكبد . 30 (2): 147-159 . doi : 10.1055/s-0030-1253224 . PMID 20422497. S2CID 260312828 .  
  62. وود إيه إم، ليفينغستون إي جي، هيوز بي إل، كولر جيه إيه (فبراير 2018). "ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل: مراجعة للتشخيص والإدارة". مجلة المسح التوليدي وأمراض النساء . 73 (2): 103-109 . doi : 10.1097/OGX.0000000000000524 . PMID 29480924. S2CID 3501601 .  
  63. 1 2 3 4 5 6 لامرت ف، مارشال هـ. يو، غلانتز أ، ماتيرن س (ديسمبر 2000). "ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل: التسبب الجزيئي، والتشخيص، والإدارة". مجلة علم الكبد . 33 (6): 1012-1021 . doi : 10.1016/s0168-8278(00)80139-7 . PMID 11131439 . 
  64. ↑ سميث دي دي، رود كيه إم (مارس 2020). "ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل". طب التوليد وأمراض النساء السريرية . 63 (1): 134-151 . doi : 10.1097/GRF.0000000000000495 . PMID 31764000. S2CID 208275376 .  
  65. ↑ كونتز إي، كونتز إتش دي (2008). كتاب وأطلس علم الكبد ( الطبعة الثالثة). هايدلبرغ: سبرينغر. ص 237. ISBN   978-3-540-76839-5. OCLC 325000436 . 
  66. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ديفيرم ن، دي فوشت تي، تشي بي، فان برانتيجيم بي، جيجلز إي، فينكن إم، وآخرون . (يوليو 2019). “الرؤى الحالية في التعقيدات الكامنة وراء الركود الصفراوي الناجم عن المخدرات” (PDF) . مراجعات نقدية في علم السموم . 49 (6): 520-548 . دوى : 10.1080 / 10408444.2019.1635081 . بميد 31589080 . S2CID 203849209 .   
  67. ^ هاجنبوش ب، داوسون ف (فبراير 2004). "عائلة النقل المشترك لملح الصوديوم الصفراوي SLC10" (PDF) . أرشيف بفلوغرز . 447 (5): 566-570 . دوى : 10.1007 / s00424-003-1130-z . بميد 12851823 . S2CID 35115446 .  
  68. 1 2 3 شياو جيه، لي زد، سونغ واي، صن واي، شي إتش، تشين دي، تشانغ واي (2021). "الآلية الجزيئية المسببة لركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل" . المجلة الكندية لأمراض الجهاز الهضمي والكبد . 2021 6679322. doi : 10.1155/2021/6679322 . PMC 8181114. PMID 34195157 .  
  69. 1 2 آرياس، آي إم (2020). الكبد: علم الأحياء وعلم الأمراض ( الطبعة السادسة). هوبوكين، نيوجيرسي: جون وايلي وأولاده. الصفحات 322-323 . ISBN   978-1-119-43684-3. OCLC 1121424716 . 
  70. ↑ راو، ز.ز.، تشانغ، إكس.و.، دينغ، واي.إل.، يانغ، إم.واي. (2017). "الركود الصفراوي الناجم عن الإستروجين بوساطة miR-148a في الركود الصفراوي داخل الكبد أثناء الحمل: دور PXR/MRP3" . PLOS ONE . 12 (6) e0178702. Bibcode : 2017PLoSO..1278702R . doi : 10.1371/journal.pone.0178702 . PMC 5457162. PMID 28575098 .  
  71. 1 2 3 ديكسون، بي. إتش.، وويليامسون، سي. (أبريل 2016). "الفيزيولوجيا المرضية لركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل". مجلة العيادات والبحوث في أمراض الكبد والجهاز الهضمي . 40 (2): 141-153 . doi : 10.1016/j.clinre.2015.12.008 . PMID 26823041 . 
  72. ↑ بيشوتا ج ، جيلسكي و (مايو 2020). "ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل: مراجعة الأدبيات" . مجلة الطب السريري . 9 (5): 1361. doi : 10.3390/jcm9051361 . PMC 7290322. PMID 32384779 .  
  73. ↑ سيبي ف، فيستا س، رينغا ب، كارينو أ، سيبرياني س، فينامور س، وآخرون . (يناير 2016). "رؤى حول التعديل الانتقائي لمستقبل FXR. تكهنات حول الفضاء الكيميائي للأحماض الصفراوية في اكتشاف ناهضات قوية وانتقائية" . التقارير العلمية . 6 (1) 19008. Bibcode : 2016NatSR...619008S . doi : 10.1038/ srep19008 . PMC 4704022. PMID 26740187 .   
  74. ↑ كومار أ، عباس أ.ك، أستر ج.س (2015). روبنز وكوتران: الأساس المرضي للأمراض ( الطبعة التاسعة). إلسيفير. الصفحات 821-881 . ISBN   978-0-323-29639-7.
  75. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ هو تي ، وانغ إتش (أغسطس ٢٠٢١). "ناقلات الأحماض الصفراوية الكبدية في الركود الصفراوي الناجم عن الأدوية". النواقل والإنزيمات المُستقلِبة للأدوية في سمية الأدوية . الصفحات ٣٠٧-٣٣٧ . doi : 10.1002/9781119171003.ch10 . ISBN  978-1-119-17100-3. S2CID 237848662 . 
  76. ↑ لي تي، تشيانغ جي واي (24 يناير 2020). "استقلاب الأحماض الصفراوية في الصحة والمرض" . الكبد . ص 269-285 . doi : 10.1002/9781119436812.ch23 . ISBN  978-1-119-43682-9. S2CID 213748863 . 
  77. 1 2 3 أندرادي آر جيه، تشالاساني إن، بيورنسون إي إس، سوزوكي إيه، كولاك-أوبليك جي إيه، واتكينز بي بي، وآخرون . (أغسطس 2019). " إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية" (ملف PDF) . مراجعات الطبيعة. أساسيات الأمراض . 5 (1) 58. doi : 10.1038/s41572-019-0105-0 . hdl : 10668/14433 . PMID 31439850. S2CID 201125529 .   
  78. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 ليندور كيه دي، تالوالكر جيه إيه (2008). أمراض الكبد الركودية الصفراوية . توتوا، نيوجيرسي: هيومانا. ISBN 978-1-59745-118-5. OCLC 525070586 . 
  79. ↑ ماكنتاير ن (1991). كتاب أكسفورد في علم الكبد السريري . مطبعة جامعة أكسفورد. ISBN 0-19-261968-3. OCLC 23766801 . 
  80. 1 2 3 4 سيسيل آر إل، غولدمان إل، بينيت جيه سي (2000). كتاب سيسيل في الطب . دبليو بي سوندرز. ISBN 0-7216-7996-X. OCLC 45544383 . 
  81. ↑ ماكجيل، إم آر (15 ديسمبر 2016). " ماضي وحاضر ناقلات الأمين في المصل ومستقبل المؤشرات الحيوية لإصابة الكبد" . مجلة EXCLI . 15 : 817-828 . doi : 10.17179/excli2016-800 . PMC 5318690. PMID 28337112 .  
  82. ↑ هيل، بي جي، وسامونز، إتش جي (أكتوبر 1967). "تقييم إنزيم 5'-نيوكليوتيداز كاختبار لوظائف الكبد". المجلة الفصلية للطب . 36 (144): 457-468 . doi : 10.1093/oxfordjournals.qjmed.a067123 . PMID 6077226 . 
  83. ↑ غودا إس، ديساي بي بي ، هول في في، ماث إيه إيه، فيرنيكار إس إن، كولكارني إس إس (نوفمبر 2009). "مراجعة لاختبارات وظائف الكبد المخبرية" . المجلة الطبية الأفريقية . 3 : 17. PMC 2984286. PMID 21532726 .  
  84. ↑ بيريز فرنانديز تي، لوبيز سيرانو بي، توماس إي، غوتييريز إم إل، ليدو جي إل، كاتشو جي، وآخرون . (يناير 2004). "المنهج التشخيصي والعلاجي لمرض الكبد الركودي" . Revista Española de Enfermedades Digestivas . 96 (1): 60– 73. دوى : 10.4321/S1130-01082004000100008 . بميد 14971998 .  
  85. ^ أندريزيجوسكا م، جرزيميسلافسكي م (2018). "دور الموجات فوق الصوتية المعوية في تشخيص أمراض الأمعاء" . برزيغلاد الجهاز الهضمي . 13 (1): 1– 5. دوى : 10.5114/pg.2018.74554 . بمك 5894446 . بميد 29657604 .  
  86. ↑ ريدي إس آي، غريس إن دي (فبراير 2002). "تصوير الكبد: منظور أخصائي أمراض الكبد". عيادات أمراض الكبد . 6 (1): 297-310 ، ix. doi : 10.1016/s1089-3261(03)00077-1 . PMID 11933595 . 
  87. ↑ لاد، م. إي.، باخارت، ب.، مايرسبير، م.، موزر، إي.، ناجل، أ. م.، نوريس، د. ج.، وآخرون . (ديسمبر 2018). "مزايا وعيوب التصوير بالرنين المغناطيسي/مطيافية الرنين المغناطيسي فائق المجال للتطبيقات البشرية" . التقدم في مطيافية الرنين المغناطيسي النووي . 109 : 1-50 . Bibcode : 2018PNMRS.109....1L . doi : 10.1016/j.pnmrs.2018.06.001 . PMID 30527132. S2CID 54474265 .   
  88. ↑ سينغلا إس، بيراكا سي (ديسمبر 2014). " تصوير البنكرياس والقنوات الصفراوية بالمنظار الرجعي" . أمراض الكبد السريرية . 4 (6): 133-137 . doi : 10.1002/cld.441 . PMC 6448759. PMID 30992940 .  
  89. 1 2 3 4 5 كروفورد، ج. م. (2004). "علم أمراض الركود الصفراوي". التسبب الجزيئي للركود الصفراوي . بوسطن، ماساتشوستس: سبرينغر الولايات المتحدة. ص 149-169 . doi : 10.1007/978-1-4419-9034-1_12 (غير نشط في 6 يوليو 2025). ISBN  978-1-4613-4767-5.{{cite book}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  90. ^ ديسميت VJ (1995). “التشريح المرضي للركود الصفراوي”. Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathology . 79 : 233 – 240. بميد 8600686 . 
  91. وولبرايت ، بي. إل.، وياشكه، إتش. (نوفمبر 2019). "الالتهاب وموت الخلايا أثناء الركود الصفراوي: الدور المتطور للأحماض الصفراوية" . التعبير الجيني . 19 (3): 215-228 . doi : 10.3727/105221619x15614873062730 (غير نشط في 6 يوليو 2025). PMC 6827039. PMID 31253204 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  92. 1 2 ألاجيل د، أودييفر م، غوتييه م، دوميرغ جيه بي (يناير 1975). "نقص تنسج القنوات الكبدية المصاحب لملامح وجه مميزة، وتشوهات في الفقرات، وتأخر في النمو البدني والعقلي والجنسي، ونفخة قلبية". مجلة طب الأطفال . 86 (1): 63-71 . doi : 10.1016/s0022-3476(75)80706-2 . PMID 803282 . 
  93. ↑ آسي ن، جاكوب ج، سبيرا ج، إيدوت ي (يونيو 1999). "النهج التشخيصي للمرضى المصابين باليرقان الركودي" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 5 (3): 252-262 . doi : 10.3748/wjg.v5.i3.252 . PMC 4688481. PMID 11819442 .  
  94. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 لي إم كيه، كروفورد جيه إم (فبراير 2004). "علم أمراض الركود الصفراوي". ندوات في أمراض الكبد . 24 (1): 21-42 . doi : 10.1055/s-2004-823099 . PMID 15085484. S2CID 260319594 .  
  95. ↑ كلاينر دي إي (يونيو 2017). "إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية: نهج أخصائي أمراض الكبد" . عيادات أمراض الجهاز الهضمي في أمريكا الشمالية . 46 (2): 273-296 . doi : 10.1016/j.gtc.2017.01.004 . PMC 5434713. PMID 28506365 .  
  96. ↑ كورتوفيتش إي، ليمايم إف (2021). أجسام مالوري . تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر. PMID 31424884. تاريخ الاسترجاع 2021-12-02 . {{cite book}}تم |work=تجاهله ( مساعدة )
  97. ↑ غولدفيشر إس، بوبر إتش، ستيرنليب آي (يونيو 1980). "أهمية الاختلافات في توزيع النحاس في أمراض الكبد" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 99 (3): 715-730 . PMC 1903690. PMID 7386600 .  
  98. ↑ ناغور ن، هاو س، بوكسر ل، شوير ب ج (فبراير 1989). "تجمعات خلايا الكبد: اختلافات بنيوية في الركود الصفراوي والتهاب الكبد". الكبد . 9 (1): 43-51 . doi : 10.1111/j.1600-0676.1989.tb00377.x . PMID 2466188 . 
  99. ↑ موروتي، ر. أ.، وجين، د. (يونيو 2013). "اضطرابات الركود الصفراوي لدى الأطفال: منهج التشخيص المرضي". عيادات علم الأمراض الجراحية . 6 (2): 205-225 . doi : 10.1016/j.path.2013.03.001 . PMID 26838972 . 
  100. ↑ لويس ج (مارس 2018). " علم الأنسجة المرضية لأمراض الكبد الحبيبية" . أمراض الكبد السريرية . 11 (3): 77-80 . doi : 10.1002/cld.695 . PMC 6385944. PMID 30992794 .  
  101. ↑ كروفورد، ج. م. (1997). "البيولوجيا الخلوية والجزيئية للكبد الملتهب". الرأي الحالي في أمراض الجهاز الهضمي . 13 (3): 175-185 . doi : 10.1097/00001574-199705000-00002 . ISSN 0267-1379 . 
  102. ↑ كروفورد جيه إم، بوير جيه إل (يوليو 1998). " مؤتمرات علم الأمراض السريرية: ركود الصفراء الناجم عن الالتهاب" . علم الكبد . 28 (1): 253-260 . doi : 10.1002/hep.510280133 . PMID 9657120. S2CID 43255288 .  
  103. ↑ ليفكوفيتش جيه إتش (يناير 1982). "ركود الصفراء في القنوات الصفراوية: علامة نسيجية مرضية مشؤومة مرتبطة بالإنتان و"التهاب الأقنية الصفراوية البطيء"". علم الأمراض البشرية . 13 (1): 19– 24. doi : 10.1016/s0046-8177(82)80134-2 . PMID 7076191 . 
  104. ↑ تافولوني ن، شافنر ف (1985). "الظهارة الصفراوية داخل الكبد في خنزير غينيا: هل تدفق الدم في الشريان الكبدي ضروري للحفاظ على وظيفتها وبنيتها؟" . علم الكبد . 5 (4): 666-672 . doi : 10.1002/hep.1840050424 . PMID 4018739. S2CID 11216886 .  
  105. ↑ تاناسيسكو سي (مارس 2004). "العلاقة بين الركود الصفراوي والعدوى". المجلة الرومانية لأمراض الجهاز الهضمي . 13 (1): 23-27 . PMID 15054522 . 
  106. ↑ وانغ ل، يو و.ف. (مارس 2014). "اليرقان الانسدادي وإدارته في الفترة المحيطة بالجراحة". مجلة التخدير التايوانية . 52 (1): 22-29 . doi : 10.1016/j.aat.2014.03.002 . PMID 24999215 . 
  107. ↑ دي كليمنتي جونيور سي سي، برناردو دبليو إم، فرانزيني تي بي، لوز جي أو، دوس سانتوس إم إي، كوهين جي إم، وآخرون . (أغسطس 2018). "مقارنة بين بضع المصرة بالمنظار وبضع المصرة بالمنظار المصحوب بتوسيع البالون لإزالة حصى القناة الصفراوية: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي قائم على تجارب عشوائية مضبوطة" . المجلة العالمية لتنظير الجهاز الهضمي . 10 (8): 130-144 . doi : 10.4253/wjge.v10.i8.130 . PMC 6107471. PMID 30147845 .   
  108. ↑ باريك إم بي، غوبتا إن إم، ثوتا بي إن، لوبيز آر، ساناكا إم آر (أبريل 2018). "الاتجاهات الزمنية في استخدام ونتائج تنظير القنوات الصفراوية والبنكرياسية بالطريق الراجع في التهاب الأقنية الصفراوية الحاد الناتج عن حصى القناة الصفراوية المشتركة من عام 1998 إلى عام 2012". التنظير الجراحي . 32 (4): 1740-1748 . doi : 10.1007/s00464-017-5856-7 . PMID 28917018. S2CID 39106004 .  
  109. ^ Benites Goñi HE، Palacios Salas FV، Asencios Cusihuallpa JL، Aguilar Morocco R، Segovia Valle NS (أبريل 2017). “[أداء المعايير التنبؤية لـ ASGE في تشخيص تحص صفراوي في مستشفى إدجاردو ريباجلياتي مارتينز]”. ريفيستا دي أمراض الجهاز الهضمي ديل بيرو . 37 (2): 111-119 . بميد 28731990 . 
  110. ↑ فيرم إس، فيشر سي، حسام أ، روبين إم، كيم إس إتش، حسين إس إيه (2018). " الإغلاق التنظيري الأولي لثقب الاثني عشر الثانوي لهجرة دعامة القناة الصفراوية: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات" . مجلة الطب الاستقصائي، تقارير الحالات عالية التأثير . 6 2324709618792031. doi : 10.1177/2324709618792031 . PMC 6088461. PMID 30116760 .  
  111. ↑ إمام م.ح، تيجاسوي س، قريشي م.ن، طبيبيان ج.ح (2016). "التطورات في اضطرابات القناة الصفراوية: المؤشرات الحيوية الجديدة، والعلاجات الدوائية، وتقنيات التنظير الداخلي، والإدارة الجراحية" . أبحاث وممارسات أمراض الجهاز الهضمي . 2016 1583486. doi : 10.1155/2016/1583486 . PMC 5203896. PMID 28074091 .  
  112. ↑ كيم جيه إتش (ديسمبر 2011). "وضع دعامة بالمنظار لتخفيف انسداد القناة الصفراوية الخبيث" . التنظير السريري . 44 (2): 76-86 . doi : 10.5946/ce.2011.44.2.76 . PMC 3363064. PMID 22741117 .  
  113. ↑ فوغلي دي آر، كرومي إيه بي، ويز جيه إل (أغسطس 1985). "تصوير الأقنية الصفراوية عبر الجلد والكبد، والتصريف، والخزعة لدى المرضى الذين يعانون من انسداد صفراوي خبيث. بديل للجراحة". المجلة الأمريكية للجراحة . 150 (2): 243-247 . doi : 10.1016/0002-9610(85)90129-1 . PMID 2411158 . 
  114. ↑ جين إكس واي، خان تي إم (سبتمبر 2016). "جودة الحياة لدى المرضى الذين يعانون من الحكة الناجمة عن أمراض الكبد الركودية الصفراوية: مراجعة منهجية" . مجلة الجمعية الطبية التايوانية = تايوان يي تشي . 115 (9): 689-702 . doi : 10.1016/j.jfma.2016.05.006 . PMID 27431691 . 
  115. ↑ بيدرسن إم آر، مايو إم جيه (مارس 2020). " إدارة أعراض ومضاعفات الركود الصفراوي" . أمراض الكبد السريرية . 15 (3): 120-124 . doi : 10.1002/cld.901 . PMC 7128033. PMID 32257123 .  
  116. ↑ إلمان إس، هاينان إل إس، غابرييل في، مايو إم جيه (مارس 2010). "مقياس الحكة الخماسي الأبعاد: مقياس جديد للحكة" . المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 162 (3): 587-593 . doi : 10.1111/j.1365-2133.2009.09586.x . PMC 2875190. PMID 19995367 .  
  117. ↑ كاميمورا ك، يوكو ت، كاميمورا هـ، ساكاماكي أ، آبي س، تسوتشيا أ، وآخرون . (12 يونيو 2017). "الفعالية والسلامة على المدى الطويل لهيدروكلوريد نالفورافين في علاج الحكة لدى مرضى أمراض الكبد المزمنة: تحليلات قائمة على نتائج أبلغ عنها المرضى" . PLOS ONE . 12 (6) e0178991. Bibcode : 2017PLoSO..1278991K . doi : 10.1371/journal.pone.0178991 . PMC 5467861. PMID 28604788 .   
  118. ↑ كابلان إم إم، إلتا جي إتش، فوري بي، سادوفسكي جيه إيه، راسل آر إم (سبتمبر 1988). "تغذية الفيتامينات الذائبة في الدهون في تليف الكبد الصفراوي الأولي" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 95 (3): 787-792 . doi : 10.1016/s0016-5085(88)80029-5 . PMID 3396823 . 
  119. ↑ وانغ سي، تشاو بي، ليو دبليو (2014). "خطر الإصابة بمرض الشريان التاجي لدى مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي" . المجلة الدولية للطب السريري والتجريبي . 7 (9): 2921-2924 . PMC 4211810. PMID 25356160 .  
  120. ↑ فريزا م، سورينتي س، مانزيلو ج، فياكادوري ف، بورتوليني م، دي بادوفا س (يوليو 1990). "أدينوسيل ميثيونين الفموي في العلاج العرضي لركود الصفراء داخل الكبد. دراسة مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 99 (1): 211-215 . doi : 10.1016/0016-5085(90)91250-A . PMID 2188871 . 
  121. ↑ هيرفيوجا إم إل، تويمالا آر، فوري جيه (فبراير 1992). "علاج ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل باستخدام ديكساميثازون". المجلة البريطانية لأمراض النساء والتوليد . 99 (2): 109-111 . doi : 10.1111/j.1471-0528.1992.tb14465.x . PMID 1554659. S2CID 2391542 .  
  122. ↑ فلورياني أ، مانجيني ج (يناير 2018). "التهاب الأقنية الصفراوية الأولي: العلاج القديم والحديث". المجلة الأوروبية للطب الباطني . 47 : 1-5 . doi : 10.1016/j.ejim.2017.06.020 . PMID 28669591 . 
  123. ↑ كوربيشو سي، أبينافولي إل، رباحي إن، كريتيان واي، أندرياني تي، جوهانيت سي، وآخرون . (سبتمبر 2008). " الاستجابة الكيميائية الحيوية لحمض أورسوديوكسيكوليك والتنبؤ طويل الأمد في تليف الكبد الصفراوي الأولي". علم الكبد . 48 (3): 871-877 . doi : 10.1002/hep.22428 . PMID 18752324. S2CID 40564903 .   
  124. ↑ باريس أ، كاباليريا ل، روديس ج (مارس 2006). "معدل بقاء ممتاز على المدى الطويل لدى مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي والاستجابة البيوكيميائية لحمض أورسوديوكسيكوليك" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 130 (3): 715-720 . doi : 10.1053/j.gastro.2005.12.029 . PMID 16530513 . 
  125. 1 2 نيفينز إف، أندريوني بي، مازيلا جي، ستراسر إس آي، بولوس سي، إنفرنيزي بي، وآخرون . (أغسطس 2016). " تجربة مضبوطة بالغفل لحمض أوبيتيكوليك في التهاب الأقنية الصفراوية الأولي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 375 (7): 631-643 . doi : 10.1056/NEJMoa1509840 . hdl : 1765/96885 . PMID 27532829. S2CID 205099018 .   
  126. ↑ هيرشفيلد جي إم، بيورز يو، كوربيشو سي، إنفرنيزي بي، جونز دي، مارزيوني إم، شرام سي (يوليو 2017). "إرشادات الممارسة السريرية للجمعية الأوروبية لدراسة الكبد: تشخيص وعلاج المرضى المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية الأولي" (ملف PDF) . مجلة علم الكبد . 67 (1): 145-172 . doi : 10.1016/j.jhep.2017.03.022 . PMID 28427765 . 
  127. ↑ ليندور، ك. د. (مارس 1997). "حمض أورسوديوكسيكوليك لعلاج التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. مجموعة دراسة مايو لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي - حمض أورسوديوكسيكوليك" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 336 (10): 691-695 . doi : 10.1056/NEJM199703063361003 . PMID 9041099 . 
  128. 1 2 بيورز يو، تراونر إم، جانسن بي، بوبون آر (أبريل 2015). "نماذج جديدة في علاج ركود الصفراء الكبدي: من حمض أورسوديوكسيكوليك إلى مستقبلات FXR وPXR وما بعدها" . مجلة علم الكبد . 62 (1 ملحق): S25– S37. doi : 10.1016/j.jhep.2015.02.023 . PMID 25920087 . 
  129. 1 2 دي فريس إي، بيورز يو (يناير 2017). " إدارة أمراض الركود الصفراوي في عام 2017" . مجلة الكبد الدولية . 37 (ملحق 1): 123-129 . doi : 10.1111/liv.13306 . PMID 28052628. S2CID 19312830 .  
  130. 1 2 ليفي سي، بيتر جيه إيه، نيلسون دي آر، كيتش جيه، بيتز جيه، كابريرا آر، وآخرون . (يناير 2011). " دراسة تجريبية: فينوفايبرات لمرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي الذين لم يستجيبوا بشكل كامل لحمض أورسوديوكسيكوليك" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 33 (2): 235-242 . doi : 10.1111/j.1365-2036.2010.04512.x . PMID 21083674. S2CID 5243731 .   
  131. ↑ كوربيشو سي، شازويير أو، روسو أ، غيادر د، هابرسيتزر ف، ماثورين ب، وآخرون (2017). "دراسة متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، عشوائية، مضبوطة بالغفل، لمدة عامين، لتقييم فعالية بيزافايبرات في علاج التهاب الأقنية الصفراوية الأولي لدى المرضى الذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ للعلاج بحمض أورسوديوكسيكوليك (بيزورسو)" . مجلة علم الكبد . 1(S) (66): S89. doi : 10.1016/S0168-8278(17)30442-7 . ISSN 0168-8278 .  
  132. ^ ريج أ، سيسي بي، باريس أ (يناير 2018). “آثار Bezafibrate على النتيجة والحكة في التهاب الأقنية الصفراوية الأولي مع استجابة حمض أورسوديوكسيكوليك دون المستوى الأمثل”. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 113 (1): 49-55 . دوى : 10.1038/ajg.2017.287 . بميد 29016567 . S2CID 205105216 .  
  133. ^ إيواساكي إس، أوهيرا إتش، نيشيجوتشي إس، زينيا إم، كانيكو إس، أونجي إم، وآخرون . (يونيو 2008). "فعالية حمض أورسوديوكسيكوليك والعلاج المركب بيزافيبرات لتليف الكبد الصفراوي الأولي: دراسة مستقبلية متعددة المراكز". أبحاث أمراض الكبد . 38 (6): 557-564 . دوى : 10.1111 / j.1872-034X.2007.00305.x . بميد 18452482 . S2CID 36861916 .   
  134. ↑ تراونر م، فوكس سي دي، هاليلباسيك إي، باومغارتنر جي (أبريل 2017). "مفاهيم علاجية جديدة في نقل وإشارات الأحماض الصفراوية لإدارة الركود الصفراوي" . علم الكبد . 65 (4): 1393-1404 . doi : 10.1002/hep.28991 . PMID 27997980. S2CID 205903643 .  
  135. ↑ دينغ إل، يانغ إل، وانغ زد، هوانغ دبليو (مارس 2015). "مستقبل FXR النووي للأحماض الصفراوية وأمراض الجهاز الهضمي" . مجلة Acta Pharmaceutica Sinica B. 5 ( 2): 135-144 . doi : 10.1016/j.apsb.2015.01.004 . PMC 4629217. PMID 26579439 .  
  136. ↑ كودلي كيه في، لوكيتيك في، تشابمان آر، هيرشفيلد جي إم، بوبون آر، شرام سي، وآخرون . (مايو 2018). "دراسة عشوائية للعلاج الأحادي بحمض أوبيتيكوليك لدى مرضى التهاب الأقنية الصفراوية الأولي" . علم الكبد . 67 (5): 1890-1902 . doi : 10.1002/hep.29569 . PMC 5947631. PMID 29023915 .   
  137. ↑ إسلام م، ألفاني ر، شيحة ج (ديسمبر 2019). "حمض أوبيتيكوليك: نحو أول موافقة لعلاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي". لانسيت . 394 ( 10215): 2131-2133 . doi : 10.1016/S0140-6736(19)32963-0 . PMID 31813639. S2CID 208652249 .  
  138. ↑ سامور إس، كليبانوف إم، بانكن آر، برات دي إس، تشابمان آر، أولندورف دي إيه، وآخرون . (مارس 2017). "الأثر السريري طويل الأمد والجدوى الاقتصادية لحمض الأوبيتيكوليك في علاج التهاب الأقنية الصفراوية الأولي" . علم الكبد . 65 (3): 920-928 . doi : 10.1002/hep.28932 . PMID 27906472. S2CID 20776738 .   
  139. ↑ أسيس دي إن، وعبد الغني أو، وكاي إس واي، وجوسارد إيه إيه، وإيتون جيه إي، وكيتش جيه سي، وآخرون . (فبراير 2017). "العلاج المركب بحمض الريتينويك الكامل مع حمض أورسوديوكسيكوليك لدى مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي: دراسة تجريبية بشرية" . مجلة طب الجهاز الهضمي السريري . 51 (2): e11– e16 . doi : 10.1097/MCG.0000000000000591 . PMC 5218875. PMID 27428727 .   
  140. ↑ تراونر م، فيكرت ب، خليلباسيك إ، مصطفى ت (2008). "دروس مستفادة من مفهوم الصفراء السامة في فهم مسببات أمراض الكبد الركودية وعلاجها". مجلة فيينا الطبية الأسبوعية . 158 ( 19-20 ): 542-548 . doi : 10.1007/s10354-008-0592-1 . PMID 18998069. S2CID 25907527 .  
  141. ↑ دومونت م، إرلينجر س، أوشمان س (يوليو 1980). "فرط إفراز الكوليسترول الناجم عن حمض أورسوديوكسيكوليك وحمض 7-كيتوليثوكوليك في الجرذان: الدور المحتمل لنقل البيكربونات". علم الجهاز الهضمي . 79 (1): 82-89 . doi : 10.1016/0016-5085(80)90078-5 . PMID 7380227 . 
  142. ↑ فيكرت ف، هيرشفيلد جنرال موتورز، دينك جي، مارشال هو، ألتورجاي الأول، فاركيلا إم، وآخرون . (سبتمبر 2017). "حمض نور أورسوديوكسيكوليك يحسن ركود صفراوي في التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . مجلة أمراض الكبد . 67 (3): 549-558 . دوى : 10.1016/j.jhep.2017.05.009 . اتش دي ال : 2437/248251 . بميد 28529147 .  
  143. ↑ فان دي ووتر ج، أنصاري أ، بريندفيل ت، كوبل ر.ل، ريكالتون ن، كوتزين ب.ل، وآخرون . (فبراير 1995). "عدم تجانس مستنسخات الخلايا التائية ذاتية التفاعل الخاصة بالمكون E2 من مركب نازعة هيدروجين البيروفات في تليف الكبد الصفراوي الأولي" . مجلة الطب التجريبي . 181 (2): 723-733 . doi : 10.1084/jem.181.2.723 . PMC 2191887. PMID 7836925 .   
  144. ↑ تسودا م، موريتوكي ي، ليان زكس، تشانغ و، يوشيدا ك، واكاباياشي ك، وآخرون . (فبراير 2012). " التأثيرات البيوكيميائية والمناعية للريتوكسيماب لدى مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي الذين لم يستجيبوا بشكل كامل لحمض أورسوديوكسيكوليك" . علم الكبد . 55 (2): 512-521 . doi : 10.1002/hep.24748 . PMC 12168494. PMID 22006563. S2CID 39002609 .    
  145. ↑ هيرشفيلد جي إم، ليو إكس، شو سي، لو واي، شي جي، لو واي، وآخرون . (يونيو 2009). " تليف الكبد الصفراوي الأولي المرتبط بمتغيرات HLA وIL12A وIL12RB2" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 360 (24): 2544-2555 . doi : 10.1056/NEJMoa0810440 . PMC 2857316. PMID 19458352 .   
  146. ↑ تشيان سي، جيانغ تي، تشانغ دبليو، رين سي، وانغ كيو، تشين كيو، وآخرون . (أكتوبر 2013). "زيادة التعبير عن إنترلوكين-23 وإنترلوكين-17 في خلايا الدم المحيطية لدى مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي". سيتوكين . 64 (1): 172-180 . doi : 10.1016/j.cyto.2013.07.005 . PMID 23910013 .  
  147. ↑ وودهاوس، سي. أ.، باتيل، في. سي.، سينجاناياجام، أ.، شوكروس، دي. إل. (يناير 2018). " مقال مراجعة: الميكروبيوم المعوي كهدف علاجي في نشأة وعلاج أمراض الكبد المزمنة" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 47 (2): 192-202 . doi : 10.1111/apt.14397 . PMID 29083037. S2CID 36556605 .  
  148. ↑ دامان جيه إل، رودريغيز إي إيه، علي إيه إتش، بونيس سي دبليو، كوكس كيه إل، كاري إي جيه، ليندور كيه دي (أبريل 2018). " مقال مراجعة: الأدلة على أن الفانكومايسين خيار علاجي لالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 47 (7): 886-895 . doi : 10.1111/apt.14540 . PMID 29411404. S2CID 3752599 .  
  149. ↑ تابيبيان جيه إتش، ويدينغ إي، يورغنسن آر إيه، بيتز جيه إل، كيتش جيه سي، تالوالكار جيه إيه، ليندور كيه دي (مارس 2013). "تجربة سريرية عشوائية: فانكومايسين أو ميترونيدازول في المرضى المصابين بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي - دراسة تجريبية" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 37 (6): 604-612 . doi : 10.1111/apt.12232 . PMID 23384404. S2CID 22419224 .