منتج نهائي متقدم لعملية الغلكزة

نواتج الغلكزة المتقدمة ( AGEs ) هي بروتينات أو دهون تخضع لعملية الغلكزة بعد تعرضها للسكريات. ^{[ 1 ]} تتشكل هذه النواتج من خلال سلسلة من التفاعلات غير الإنزيمية الموضحة بمزيد من التفصيل أدناه، ويرتبط تراكمها بمجموعة متنوعة من الأمراض الأيضية مثل داء السكري ، وتصلب الشرايين ، وأمراض الكلى المزمنة ، والتنكس البقعي المرتبط بالعمر (حتى في الحيوانات غير المصابة بالسكري)، ومرض الزهايمر. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

تبدأ عملية تكوين منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) بتفاعل ميلارد، الذي يُكوّن قاعدة شيف قابلة للانعكاس بين مجموعة الكربونيل في سكر مُختزل - أو نواتج أيضه ​​مثل ميثيل جليوكسال - ومجموعة أمينية حرة على بروتين. تخضع قاعدة شيف هذه للأكسدة وإعادة الترتيب لتكوين نواتج أمادوري ، التي تؤدي في النهاية إلى تكوين منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs). تؤثر منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) على جميع أنواع الخلايا والجزيئات تقريبًا في الجسم، ويُعتقد أنها تُساهم بشكل كبير في عملية الشيخوخة، ^{[ 6 ]} كما أنها متورطة في تطور بعض الأمراض المزمنة المرتبطة بالتقدم في السن. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} والجدير بالذكر أن منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) يُعتقد أنها تلعب دورًا سببيًا في المضاعفات الوعائية لداء السكري والتنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD). ^{[ 10 ]} تتكون منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) أثناء عملية هضم مُحاكاة للجهاز الهضمي في المختبر . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

الأطعمة الحيوانية الغنية بالدهون والبروتين غنية عمومًا بمركبات AGEs، وهي عرضة بشكل خاص لتكوين المزيد منها أثناء الطهي. ^{[ 1 ] [ 8 ]} ومع ذلك، فإن مركبات AGEs ذات الوزن الجزيئي المنخفض فقط هي التي تُمتص بكفاءة من خلال النظام الغذائي. ومن المثير للاهتمام، أن النباتيين لديهم تركيزات إجمالية أعلى من مركبات AGEs مقارنةً بغير النباتيين. ^{[ 9 ]} ويُقدّر أن 10-30% من مركبات AGEs في البلازما مصدرها النظام الغذائي. ^{[ 14 ]} وهذا يثير الشكوك حول دور مركبات AGEs الغذائية في الأمراض والشيخوخة، وما إذا كانت تُساهم بشكل كبير، أو ما إذا كانت مركبات AGEs المنتجة داخليًا (التي تتكون داخل الجسم) هي فقط ذات الصلة. ^{[ 15 ]} تُنتج معظم مركبات AGEs الداخلية داخل الخلايا، وتزداد معدلات إنتاجها وتراكمها استجابةً للأنظمة الغذائية ذات المؤشر الجلايسيمي المرتفع، والتعرض المطول لجزيئات الجليكيشن في المختبر، والشيخوخة في حيوانات المختبر والبشر ^{[ 16 ]} - حتى في غير المصابين بداء السكري. تتراكم منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) أيضًا مع التقدم في السن، وهو ما سيتم شرحه بمزيد من التفصيل أدناه. ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 15 ]}

يُظهر الشكل على اليمين رابطًا آليًا مقترحًا بين المصادر الغذائية للجزيئات السكرية ومرض التنكس البقعي المرتبط بالعمر. ومن المحتمل أن تشترك أمراض أخرى في علاقات آلية مماثلة مع تناول الكربوهيدرات الغذائية.

تلعب منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) دورًا كوسيط التهابي في سكري الحمل ^{[ 17 ]} ، وقد ثبت تورطها في مرض الزهايمر ^{[ 18 ]} ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ^{[ 19 ]} ، والسكتة الدماغية ^{[ 20 ]} . بالإضافة إلى ذلك، لوحظ تراكم منتجات الغلكزة المتقدمة في عدسة العين وشبكية العين لدى الحيوانات التي تتغذى على أنظمة غذائية ذات مؤشر جلايسيمي مرتفع، وكذلك في خلايا HEK-293 و HELA المعرضة لميثيل جليوكسال ^{[ 3 ] [ 21 ] .}

في سياق أمراض القلب والأوعية الدموية ، يمكن أن تُحفز منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) تشابك الكولاجين ، مما قد يُسبب تصلب الأوعية الدموية واحتجاز جزيئات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) في جدران الشرايين. ^{[ 1 ]} كما يمكن أن تُسبب منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) غلكزة LDL، مما يُعزز أكسدته. ^{[ 22 ]} يُعد LDL المؤكسد أحد العوامل الرئيسية في تطور تصلب الشرايين. ^{[ 23 ]} يمكن أن ترتبط منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) بمستقبلات RAGE وتُسبب الإجهاد التأكسدي، بالإضافة إلى تنشيط مسارات الالتهاب في الخلايا البطانية الوعائية. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 24 ]}

يوجد مستقبل يُعرف باسم RAGE، اختصارًا لـ "مستقبل نواتج الغلكزة المتقدمة"، على العديد من الخلايا، بما في ذلك الخلايا البطانية ، والعضلات الملساء ، والخلايا الوحيدة ، والبلعميات ، والخلايا الدبقية الصغيرة ، والعدلات ، والخلايا اللمفاوية ، بالإضافة إلى خلايا من أنسجة الدماغ والقلب والرئتين والكبد والكلى. ^{[ 1 ] [ 24 ]} يخضع هذا المستقبل، عند ارتباطه بنواتج الغلكزة المتقدمة، لأبحاث أولية لتحديد ما إذا كان يُسهم في الأمراض الالتهابية المزمنة المرتبطة بالتقدم في السن وداء السكري. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

يُفترض أن آلية حدوث هذه العملية تعود إلى تنشيط العامل النووي كابا بي ( NF-κB ) بعد ارتباطه بمنتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs). ^{[ 1 ]} يتحكم NF-κB في العديد من الجينات المشاركة في الالتهاب . ^{[ 6 ]} يمكن الكشف عن منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) وتحديد كميتها باستخدام الطرق التحليلية الحيوية والمناعية. ^{[ 7 ]}

يمكن إنتاج منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) في الجسم وفي الأطعمة المصنعة. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 24 ]} قد يكون لتراكم هذه المنتجات دورٌ في التسبب بالعديد من الأمراض المرتبطة بالتقدم في السن، وذلك من خلال تكوين مركبات إضافية مع البروتينات والدهون. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 24 ]} في الأبحاث الأولية، تؤثر منتجات الغلكزة المتقدمة على جميع أنواع الخلايا والجزيئات تقريبًا في الجسم، وقد تكون عاملًا في الشيخوخة ^{[ 2 ] [ 10 ]} وبعض الأمراض المزمنة المرتبطة بالتقدم في السن. ^{[ 1 ] [ 24 ] [ 5 ]} كما يُعتقد أنها تلعب دورًا في مضاعفات الأوعية الدموية لداء السكري . ^{[ 25 ]}

قد تنشأ منتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) في ظل ظروف مرضية معينة، مثل الإجهاد التأكسدي الناتج عن ارتفاع سكر الدم لدى مرضى السكري. ^{[ 1 ] [ 24 ] [ 26 ]} وقد يكون لمنتجات الغلكزة المتقدمة دور كوسيط التهابي في سكري الحمل . ^{[ 17 ]}

في عملية التصفية ، أو معدل إزالة المادة أو التخلص منها من الجسم، وُجد أن التحلل البروتيني الخلوي لمنتجات الغلكزة المتقدمة (AGEs) - أي تحلل البروتينات - ينتج عنه ببتيدات AGE و"نواتج إضافة AGE الحرة" (نواتج إضافة AGE المرتبطة بأحماض أمينية مفردة ). هذه الأخيرة، بعد إطلاقها في البلازما ، يمكن إخراجها في البول . ^{[ 34 ]}

مع ذلك، فإن مقاومة بروتينات المصفوفة خارج الخلوية للتحلل البروتيني تجعل نواتج الغلكزة المتقدمة أقل قابلية للتخلص منها. ^{[ 34 ]} بينما تُطلق نواتج الغلكزة المتقدمة الحرة مباشرةً في البول، تُبتلع ببتيدات الغلكزة المتقدمة بواسطة الخلايا الظهارية للأنبوب القريب ، ثم تُحلل بواسطة الجهاز الإندوليسوزومي لإنتاج أحماض أمينية من الغلكزة المتقدمة. يُعتقد أن هذه الأحماض تعود بعد ذلك إلى تجويف الكلية، أو تجويفها الداخلي ، لإخراجها . ^{[ 28 ]} تُعد نواتج الغلكزة المتقدمة الحرة الشكل الرئيسي الذي تُفرز من خلاله نواتج الغلكزة المتقدمة في البول، بينما توجد ببتيدات الغلكزة المتقدمة بنسبة أقل ^{[ 28 ]} ولكنها تتراكم في بلازما مرضى الفشل الكلوي المزمن. ^{[ 34 ]}

لا تستطيع بروتينات AGE الأكبر حجمًا، المشتقة من خارج الخلية، المرور عبر الغشاء القاعدي للكبيبة الكلوية ، ويجب أولًا أن تتحلل إلى ببتيدات AGE ونواتج إضافة خالية من AGE. وقد أشير إلى تورط البلاعم المحيطية ^{[ 28 ]} ، بالإضافة إلى الخلايا البطانية الجيبية الكبدية وخلايا كوبفر ^{[ 35 ]} ، في هذه العملية، على الرغم من أن مشاركة الكبد في الواقع العملي محل جدل. ^{[ 36 ]}

تستطيع بروتينات AGE الكبيرة، غير القادرة على دخول محفظة بومان، الارتباط بمستقبلات على الخلايا البطانية والخلايا المسراقية ، وكذلك بالمادة المسراقية. ^{[ 28 ]} يحفز تنشيط مستقبلات AGE إنتاج مجموعة متنوعة من السيتوكينات ، بما في ذلك عامل نخر الورم بيتا (TNFβ )، الذي يثبط عمل الميتالوبروتياز ويزيد من إنتاج المادة المسراقية، مما يؤدي إلى تصلب الكبيبات ^{[ 29 ]} وانخفاض وظائف الكلى لدى المرضى الذين يعانون من مستويات عالية بشكل غير طبيعي من AGE.

تُعد الببتيدات والنواتج الحرة، وهي نواتج التحلل الوحيدة لمركبات AGE المناسبة للإفراز البولي، أكثر ضرراً من بروتينات AGE التي اشتُقت منها، ويمكنها أن تُديم الأمراض المرتبطة بها لدى مرضى السكري، حتى بعد السيطرة على ارتفاع نسبة السكر في الدم. ^{[ 28 ]}

تُجرى دراسات مستمرة لتحديد الآليات التي تثبط عملية الغلكزة بشكل انتقائي، ولفهم كيفية حماية الجزيئات المغلكزة من المزيد من التدهور، ربما عن طريق التلاعب بنظام إنزيم غليوكسالاز لإزالة سمية نواتج الغلكزة المتقدمة. ^{[ 2 ]}

يشمل تطوير الأدوية المرشحة من قبل صناعة الأدوية مركبات يكون آلية عملها تثبيط أو عكس عملية الغلكزة. ^{[ 2 ]}

• ميثيل جليوكسال
• N(6)-كاربوكسي ميثيل ليسين
• ليبوفوسين