العضلات الملساء

الخلية العضلية الملساء هي خلية عضلية مغزلية الشكل ذات وسط عريض ونهايات مدببة، وتحتوي على نواة واحدة. ومثل العضلات المخططة، تتميز العضلات الملساء بقدرتها على الانقباض والانبساط . في حالة الانبساط، يتراوح طول كل خلية بين 30 و200 ميكرومتر، أي أقصر بآلاف المرات من خلية العضلات الهيكلية . ^{[ 1 ]} لا تحتوي هذه الخلايا على ألياف عضلية ، ولكن يشغل بروتينا الميوسين والأكتين جزءًا كبيرًا من السيتوبلازم ، وهما البروتينان اللذان يمتلكان معًا القدرة على الانقباض. ^{[ 7 ]}

الميوسين هو في الأساس من الفئة الثانية في العضلات الملساء. ^{[ 8 ]}

• يحتوي الميوسين II على سلسلتين ثقيلتين (MHC) تُشكلان نطاقي الرأس والذيل. تحتوي كل سلسلة ثقيلة على نطاق الرأس الطرفي N ، بينما تتخذ الذيول الطرفية C شكلًا حلزونيًا ملتفًا ، يربط السلسلتين الثقيلتين معًا (تخيل ثعبانين ملتفين حول بعضهما، كما في رمز الصولجان ). وبالتالي، فإن للميوسين II رأسين. في العضلات الملساء، يوجد جين واحد ( MYH11 ^{[ 9 ]} ) يُشفّر السلاسل الثقيلة للميوسين II، ولكن توجد متغيرات تضفير لهذا الجين تُنتج أربعة أشكال متماثلة مختلفة. ^{[ 8 ]} كذلك، قد تحتوي العضلات الملساء على سلاسل ثقيلة غير مُشاركة في الانقباض، والتي يُمكن أن تنشأ من جينات متعددة. ^{[ 8 ]}
• يحتوي الميوسين II أيضًا على 4 سلاسل خفيفة (MLC)، مما ينتج عنه سلسلتان لكل رأس، بوزن 20 (MLC ₂₀ ) و17 (MLC ₁₇ ) كيلو دالتون . ^{[ 8 ]} ترتبط هذه السلاسل بالسلاسل الثقيلة في منطقة "العنق" بين الرأس والذيل.
  • يُعرف MLC _{20 أيضًا باسم} السلسلة الخفيفة التنظيمية ويشارك بنشاط في انقباض العضلات . ^{[ 8 ]} يوجد شكلان متماثلان من MLC ₂₀ في العضلات الملساء، ويتم ترميزهما بواسطة جينات مختلفة، ولكن شكلًا واحدًا فقط يشارك في الانقباض.
  • يُعرف MLC _{17 أيضًا باسم} السلسلة الخفيفة الأساسية . ^{[ 8 ]} وظيفته الدقيقة غير واضحة، ولكن يُعتقد أنه يُساهم في الاستقرار البنيوي لرأس الميوسين جنبًا إلى جنب مع MLC 20. _[ ^{8 ] يوجد} نوعان من MLC ₁₇ (MLC _17a/b ) نتيجةً للتضفير البديل في جين MLC _17. ^{[ 8 ]}

تسمح التوليفات المختلفة من السلاسل الثقيلة والخفيفة بتكوين ما يصل إلى مئات الأنواع المختلفة من هياكل الميوسين، ولكن من غير المرجح أن يُستخدم أو يُسمح بأكثر من بضعة توليفات من هذه التوليفات فعليًا داخل شبكة عضلية ملساء محددة. ^{[ 8 ]} في الرحم، يُفترض أن تغيرًا في التعبير عن الميوسين يُتيح إمكانية حدوث تغيرات في اتجاهات انقباضات الرحم التي تُلاحظ أثناء الدورة الشهرية. ^{[ 8 ]}

تتكون الخيوط الرفيعة التي تُشكل جزءًا من آلية الانقباض بشكل أساسي من ألفا-أكتين وجاما -أكتين . ^{[ 8 ]} يُعد ألفا-أكتين العضلات الملساء الشكل السائد ضمن العضلات الملساء. كما يوجد الكثير من الأكتين ( بيتا-أكتين بشكل رئيسي ) الذي لا يُشارك في الانقباض، ولكنه يتجمع أسفل الغشاء البلازمي مباشرةً في وجود مُحفز انقباضي، وقد يُساعد بذلك في الشد الميكانيكي. ^{[ 8 ]} يُعبر عن ألفا-أكتين أيضًا بأشكال جينية مُختلفة، مثل الأشكال الخاصة بالعضلات الملساء، وعضلة القلب، والعضلات الهيكلية. ^{[ 10 ]}

تتراوح نسبة الأكتين إلى الميوسين في العضلات الملساء بين 2:1 ^{[ 8 ]} و10:1 ^{[ 8 ]} . في المقابل، من منظور نسبة الكتلة (وليس النسبة المولية)، يُعد الميوسين البروتين السائد في العضلات الهيكلية المخططة، حيث تتراوح نسبة الأكتين إلى الميوسين بين 1:2 و1:3. القيمة النموذجية لدى البالغين الشباب الأصحاء هي 1:2.2 ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ].}

لا تحتوي العضلات الملساء على بروتين التروبونين ؛ بدلاً من ذلك ، يعتبر الكالمودولين (الذي يلعب الدور التنظيمي في العضلات الملساء) والكالديسمون والكالبونين بروتينات مهمة يتم التعبير عنها داخل العضلات الملساء.

• يوجد التروبوميوسين في العضلات الملساء، ويمتد عبر سبعة مونومرات من الأكتين، ويمتد من طرف إلى طرف على طول الخيوط الرفيعة. في العضلات المخططة ، يعمل التروبوميوسين على منع تفاعلات الأكتين-ميوسين حتى وجود الكالسيوم، أما في العضلات الملساء، فوظيفته غير معروفة. ^{[ 8 ]}
• قد توجد جزيئات الكالبونين بأعداد مساوية للأكتين، وقد تم اقتراح أنها بروتين حامل للأحمال. ^{[ 8 ]}
• يُعتقد أن الكالدسمون يشارك في ربط الأكتين والميوسين والتروبوميوسين، وبالتالي يعزز قدرة العضلات الملساء على الحفاظ على التوتر. ^{[ 8 ]}

كذلك، قد يكون لهذه البروتينات الثلاثة دور في تثبيط نشاط إنزيم الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATPase) الخاص بمركب الميوسين الذي يوفر الطاقة اللازمة لانقباض العضلات. ^{[ 8 ]}

ترتبط خيوط الأكتين بأجسام كثيفة، تُشابه أقراص Z في الساركوميرات العضلية المخططة. تتميز الأجسام الكثيفة بغناها ببروتين ألفا-أكتينين (α-actinin)، ^{[ 8 ]} كما ترتبط بها خيوط متوسطة (تتكون في الغالب من الفيمينتين والديسمين )، وبالتالي تبدو وكأنها بمثابة نقاط ارتكاز تُمكن الخيوط الرفيعة من ممارسة القوة. [ ^{8 ] ترتبط} الأجسام الكثيفة أيضًا ببروتين بيتا-أكتين ، وهو النوع الموجود في الهيكل الخلوي، مما يُشير إلى أن الأجسام الكثيفة قد تُنسق التوترات من كلٍ من الجهاز الانقباضي والهيكل الخلوي. ^{[ 8 ]} تظهر الأجسام الكثيفة بلون أغمق تحت المجهر الإلكتروني، ولذلك تُوصف أحيانًا بأنها كثيفة إلكترونيًا. ^{[ 15 ]}

تتصل الخيوط المتوسطة ببعضها عبر أجسام كثيفة، والتي بدورها تتصل بوصلات لاصقة (تُسمى أيضًا الالتصاقات البؤرية) في غشاء الخلية العضلية الملساء، المعروف باسم الساركوليما . تتكون الوصلات اللاصقة من عدد كبير من البروتينات، بما في ذلك ألفا-أكتينين (α-actinin) وفينكولين وأكتين الهيكل الخلوي. ^{[ 8 ]} تنتشر هذه الوصلات اللاصقة حول حزم كثيفة تُحيط بالخلية العضلية الملساء بنمط يشبه الأضلاع. ^{[ 7 ]} تتناوب مناطق الحزم الكثيفة (أو اللويحات الكثيفة) مع مناطق غشائية تحتوي على العديد من الكهوف . عندما تنقبض معقدات الأكتين والميوسين، تنتقل القوة إلى الساركوليما عبر الخيوط المتوسطة المتصلة بهذه الحزم الكثيفة.

أثناء الانقباض، يحدث إعادة تنظيم مكاني لآلية الانقباض لتحسين توليد القوة. ^{[ 8 ]} يتضمن جزء من إعادة التنظيم هذه فسفرة الفيمينتين عند سيرين ⁵⁶ بواسطة كيناز p21 المنشط ، مما يؤدي إلى تفكك جزئي لبوليمرات الفيمينتين. ^{[ 8 ]}

كما أن عدد خيوط الميوسين ديناميكي بين حالتي الاسترخاء والانقباض في بعض الأنسجة حيث تتغير نسبة الأكتين إلى الميوسين، ويتغير طول وعدد خيوط الميوسين.

لوحظ انقباض خلايا العضلات الملساء المفردة المعزولة بطريقة حلزونية لولبية، كما أظهرت خلايا العضلات الملساء المعزولة المنفذة والملتصقة بالزجاج (بحيث يُسمح للبروتينات الانقباضية بالانقباض داخليًا) مناطق من تفاعلات البروتين الانقباضي على طول المحور الطويل أثناء انقباض الخلية.

يحتاج النسيج المحتوي على العضلات الملساء إلى التمدد باستمرار، لذا تُعدّ المرونة سمةً أساسيةً للعضلات الملساء. قد تُفرز خلايا العضلات الملساء مادةً خارج خلوية معقدة تحتوي على الكولاجين (بشكل رئيسي من النوعين الأول والثالث)، والإيلاستين ، والبروتينات السكرية ، والبروتيوغليكانات . كما تحتوي العضلات الملساء على مستقبلات خاصة بالإيلاستين والكولاجين للتفاعل مع هذه البروتينات الموجودة في المادة خارج الخلوية. تُساهم هذه الألياف، مع موادها خارج الخلوية، في لزوجة هذه الأنسجة. على سبيل المثال، تُعدّ الشرايين الكبيرة أوعيةً لزجةً مرنةً تعمل كجهاز ويندكيسل ، حيث تُسرّع انقباض البطين وتُنعّم التدفق النبضي، وتُساهم العضلات الملساء الموجودة في الطبقة الوسطى للشريان في هذه الخاصية.

يحتوي غشاء الليف العضلي أيضًا على الكهيفات ، وهي نطاقات دقيقة من حويصلات دهنية متخصصة في عمليات الإشارات الخلوية وقنوات الأيونات . تحتوي هذه الانغمادات في الساركوبلازم على مجموعة من المستقبلات ( البروستاسيكلين ، والإندوثيلين ، والسيروتونين ، ومستقبلات المسكارين ، ومستقبلات الأدرينالين )، ومولدات الرسائل الثانوية ( أدينيلات سيكلاز ، وفوسفوليباز C )، وبروتينات G (RhoA، وGα)، والكينازات ( كيناز Rho - ROCK، وكيناز البروتين C ، وكيناز البروتين A )، وقنوات الأيونات ( قنوات الكالسيوم من النوع L ، وقنوات البوتاسيوم الحساسة للأدينوسين ثلاثي الفوسفات، وقنوات البوتاسيوم الحساسة للكالسيوم ) على مقربة شديدة. غالبًا ما تكون الكهيفات قريبة من الشبكة الساركوبلازمية أو الميتوكوندريا، وقد اقتُرح أنها تُنظم جزيئات الإشارة في الغشاء.

على سبيل المثال، تستجيب الأوعية الدموية في الجلد والجهاز الهضمي والكلى والدماغ للنورأدرينالين والأدرينالين (الناتجين عن التحفيز الودي أو لب الكظر) بتضييق الأوعية (وتتم هذه الاستجابة عبر مستقبلات ألفا-1 الأدرينالية ). في المقابل، تستجيب الأوعية الدموية في العضلات الهيكلية وعضلة القلب لهذه الكاتيكولامينات بتوسيع الأوعية لاحتوائها على مستقبلات بيتا الأدرينالية . لذا، يوجد اختلاف في توزيع مستقبلات الأدرينالين المختلفة، وهو ما يفسر اختلاف استجابة الأوعية الدموية في مناطق مختلفة لنفس العامل، النورأدرينالين/الأدرينالين، بالإضافة إلى الاختلافات الناتجة عن تباين كميات هذه الكاتيكولامينات المُفرزة وحساسية المستقبلات المختلفة للتركيزات.

بشكل عام، تستجيب العضلات الملساء الشريانية لثاني أكسيد الكربون بتوسع الأوعية، وتستجيب للأكسجين بانقباضها. وتتميز الأوعية الدموية الرئوية داخل الرئة بخاصية فريدة، إذ تتوسع عند ارتفاع ضغط الأكسجين وتنقبض عند انخفاضه. أما القصيبات، وهي عضلات ملساء تبطن مجاري الهواء في الرئة، فتستجيب لارتفاع ثاني أكسيد الكربون بتوسع الأوعية، وتنقبض عند انخفاضه. وتساهم هذه الاستجابات لثاني أكسيد الكربون والأكسجين من قِبَل الأوعية الدموية الرئوية وعضلات القصيبات الملساء في تحقيق التوازن بين التروية والتهوية داخل الرئتين. علاوة على ذلك، تُظهر أنسجة العضلات الملساء المختلفة مستويات متفاوتة من الشبكة الساركوبلازمية، من الوفرة إلى النقص، لذا يختلف اقتران الإثارة والانقباض تبعًا لاعتماده على الكالسيوم داخل الخلايا أو خارجها.

تشير الأبحاث الحديثة إلى أن إشارات سفينغوزين-1-فوسفات (S1P) تُعدّ مُنظِّمًا هامًا لانقباض العضلات الملساء الوعائية . فعندما يرتفع الضغط عبر جدار الأوعية الدموية ، يقوم إنزيم سفينغوزين كيناز 1 بفسفرة السفينغوزين إلى S1P، الذي يرتبط بمستقبل S1P2 في غشاء البلازما للخلايا. ويؤدي ذلك إلى زيادة مؤقتة في الكالسيوم داخل الخلايا، وتنشيط مسارات إشارات Rac وRhoa. وتعمل هذه المسارات مجتمعةً على زيادة نشاط MLCK وتقليل نشاط MLCP، مما يُعزز انقباض العضلات. وهذا يسمح للشرايين الصغيرة بزيادة مقاومتها استجابةً لارتفاع ضغط الدم، وبالتالي الحفاظ على تدفق دم ثابت. ويُوفر جزء Rhoa وRac من مسار الإشارات طريقةً مستقلةً عن الكالسيوم لتنظيم توتر الشرايين المقاومة . ^{[ 16 ]}

قد تنقبض العضلات الملساء بشكل طوري بانقباض واسترخاء سريعين، أو بشكل مستمر بانقباض بطيء ومستمر. ^{[ 17 ]} تحتوي المسالك التناسلية والهضمية والتنفسية والبولية، والجلد، والعين، والأوعية الدموية على هذا النوع من العضلات المستمرة. يتميز هذا النوع من العضلات الملساء بقدرته على الحفاظ على القوة لفترة طويلة مع استهلاك ضئيل للطاقة. توجد اختلافات في سلاسل الميوسين الثقيلة والخفيفة، والتي ترتبط بدورها بهذه الاختلافات في أنماط الانقباض وحركية الانقباض بين العضلات الملساء المستمرة والطورية.

لا يمكن أن تحدث دورة الجسور العرضية إلا بعد تنشيط رؤوس الميوسين للسماح بتكوين هذه الجسور. عند فسفرة السلاسل الخفيفة، تصبح نشطة وتسمح بحدوث الانقباض. يُسمى الإنزيم المسؤول عن فسفرة السلاسل الخفيفة كيناز السلسلة الخفيفة للميوسين (MLCK)، ويُعرف أيضًا باسم كيناز MLC _20. ^{[ 8 ]} للتحكم في الانقباض، يعمل MLCK فقط عند تحفيز العضلة على الانقباض. يؤدي التحفيز إلى زيادة تركيز أيونات الكالسيوم داخل الخلايا. ترتبط هذه الأيونات بجزيء يُسمى الكالمودولين ، مُشكلةً مُركب كالسيوم-كالمودولين. يرتبط هذا المُركب بـ MLCK لتنشيطه، مما يسمح بحدوث سلسلة التفاعلات اللازمة للانقباض. ^{[ 1 ]}

تتضمن عملية التنشيط فسفرة السيرين في الموضع 19 (Ser19) على السلسلة الخفيفة MLC20 _، مما يُحدث تغييرًا في البنية الفراغية يزيد من زاوية منطقة العنق في السلسلة الثقيلة للميوسين، ^{[ 8 ]} وهو ما يتوافق مع جزء من دورة الجسور المتقاطعة حيث ينفصل رأس الميوسين عن خيوط الأكتين وينتقل إلى موقع آخر عليها. بعد ارتباط رأس الميوسين بخيوط الأكتين، تُنشط فسفرة السيرين هذه أيضًا نشاط إنزيم ATPase في منطقة رأس الميوسين لتوفير الطاقة اللازمة للانقباض اللاحق. ^{[ 8 ]} من الممكن أيضًا فسفرة الثريونين في الموضع 18 (Thr18) على MLC20، وقد تزيد هذه الفسفرة من نشاط إنزيم ATPase في مُركب الميوسين. ^{[ 8 ]}

يرتبط فسفرة السلاسل الخفيفة للميوسين MLC ₂₀ ارتباطًا وثيقًا بسرعة انقباض العضلات الملساء. خلال هذه الفترة، يحدث ارتفاع سريع في استهلاك الطاقة، كما يُقاس باستهلاك الأكسجين. في غضون دقائق قليلة من بدء الانقباض، ينخفض ​​مستوى الكالسيوم بشكل ملحوظ، ويقل فسفرة السلاسل الخفيفة للميوسين MLC ₂₀ ، وينخفض ​​استهلاك الطاقة، فتسترخي العضلة. مع ذلك، تتمتع العضلات الملساء بقدرة على الحفاظ على القوة بشكل مستدام في هذه الحالة أيضًا. تُعزى هذه المرحلة المستدامة إلى جسور متقاطعة معينة من الميوسين، تُسمى جسور التثبيت، والتي تدور ببطء شديد، مما يُبطئ بشكل ملحوظ التقدم إلى مرحلة الدورة التي ينفصل فيها الميوسين غير المفسفر عن الأكتين، وبالتالي الحفاظ على القوة بتكاليف طاقة منخفضة. ^{[ 8 ]} تُعد هذه الظاهرة ذات قيمة كبيرة، خاصةً للعضلات الملساء النشطة بشكل مستمر. ^{[ 8 ]}

تنقبض عينات معزولة من العضلات الملساء الوعائية والحشوية عند تعريضها لمحلول ملحي متوازن عالي البوتاسيوم مزيل للاستقطاب، مما يُولّد قوة انقباضية معينة. وعند تحفيز نفس العينة في محلول ملحي متوازن عادي باستخدام مُحفز مثل الإندوثيلين أو السيروتونين، فإنها تُولّد قوة انقباضية أكبر. تُعرف هذه الزيادة في القوة باسم تحسس الكالسيوم. يتم تثبيط فوسفاتاز سلسلة الميوسين الخفيفة لزيادة حساسية كيناز سلسلة الميوسين الخفيفة للكالسيوم. يُعتقد أن هناك عددًا من مسارات إشارات الخلية التي تُنظم هذا الانخفاض في فوسفاتاز سلسلة الميوسين الخفيفة، وهي: مسار RhoA-Rock kinase، ومسار Protein kinase C-Protein kinase C potentiation inhibitor protein 17 (CPI-17)، والتيلوكين، ومسار Zip kinase. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن Rock kinase وZip kinase يُساهمان في فسفرة سلاسل الميوسين الخفيفة ذات الوزن الجزيئي 20 كيلو دالتون بشكل مباشر.

كما تبين أن مسارات إشارات خلوية أخرى وبروتينات كيناز ( كيناز البروتين C ، كيناز Rho ، كيناز Zip، كينازات الالتصاق البؤري) تلعب دورًا في الحفاظ على القوة، وتلعب ديناميكيات بلمرة الأكتين دورًا في ذلك. في حين أن فسفرة السلسلة الخفيفة للميوسين ترتبط ارتباطًا وثيقًا بسرعة الانقباض، فقد تبين أن مسارات إشارات خلوية أخرى تساهم في توليد القوة والحفاظ عليها. ومن الجدير بالذكر أن فسفرة بقايا التيروسين المحددة على بروتين باكسيلين، وهو بروتين محول الالتصاق البؤري، بواسطة كينازات تيروسين محددة، أثبتت أنها ضرورية لتوليد القوة والحفاظ عليها. على سبيل المثال، يمكن للنيوكليوتيدات الحلقية أن تُرخي العضلات الملساء الشريانية دون تقليل فسفرة الجسور المتقاطعة، وهي عملية تُسمى كبح القوة. وتتوسط هذه العملية فسفرة بروتين الصدمة الحرارية الصغير hsp20 ، وقد تمنع رؤوس الميوسين المفسفرة من التفاعل مع الأكتين.