نظرية الاندماج

نظرية الاندماج هي نموذج لكيفية نشوء الأليلات المأخوذة من مجموعة سكانية من سلف مشترك . في أبسط الحالات، تفترض نظرية الاندماج عدم وجود إعادة تركيب أو انتقاء طبيعي أو تدفق جيني أو بنية سكانية ، مما يعني أن كل متغير من المرجح أن يكون قد انتقل من جيل إلى الجيل التالي. ينظر النموذج إلى الوراء في الوقت، حيث يدمج الأليلات في نسخة أسلاف واحدة وفقًا لعملية عشوائية في أحداث الاندماج. بموجب هذا النموذج، يزداد الوقت المتوقع بين أحداث الاندماج المتعاقبة بشكل كبير تقريبًا في الوقت المناسب (مع تباين واسع ). يأتي التباين في النموذج من كل من الانتقال العشوائي للأليلات من جيل إلى الجيل التالي، وحدوث الطفرات العشوائية في هذه الأليلات.

تم تطوير النظرية الرياضية للاندماج بشكل مستقل من قبل عدة مجموعات في أوائل الثمانينيات كامتداد طبيعي لنظرية ونماذج علم الوراثة السكانية الكلاسيكية، ^{[1] [2] [3] [4]} ولكن يمكن أن تُعزى في المقام الأول إلى جون كينجمان . ^[5] تشمل التطورات في نظرية الاندماج إعادة التركيب والاختيار والأجيال المتداخلة وأي نموذج تطوري أو ديموغرافي معقد بشكل تعسفي في تحليل علم الوراثة السكانية.

يمكن استخدام النموذج لإنتاج العديد من الأنساب النظرية، ثم مقارنة البيانات المرصودة بهذه المحاكاة لاختبار الافتراضات حول التاريخ الديموغرافي للسكان. يمكن استخدام نظرية الاندماج لاستنتاج استنتاجات حول المعلمات الوراثية للسكان، مثل الهجرة وحجم السكان وإعادة التركيب.

لنفترض أن جينًا واحدًا تم أخذ عينة منه من فردين أحاديي الصيغة الصبغية في مجموعة سكانية. يتم تتبع أصل هذه العينة إلى الوراء في الوقت إلى النقطة التي اندمج فيها هذان السلالان في أحدث سلف مشترك لهما (MRCA). تسعى نظرية الاندماج إلى تقدير توقعات هذه الفترة الزمنية وتباينها.

إن احتمالية اندماج سلالتين في الجيل السابق مباشرة هي احتمالية اشتراكهما في تسلسل الحمض النووي الأبوي . وفي مجتمع ذي حجم سكاني فعال ثابت مع 2 N _e نسخة من كل موضع، يوجد 2 N _e "والدين محتملين" في الجيل السابق. وفي ظل نموذج التزاوج العشوائي ، فإن احتمالية نشوء أليلين من نفس النسخة الأبوية هي 1/(2 N _e )، وبالتالي فإن احتمالية عدم اندماجهما هي 1 − 1/(2 N _e ).

في كل جيل سابق متعاقب، يتم توزيع احتمال الاندماج هندسيًا - أي أنه احتمال عدم الاندماج في الأجيال السابقة t  − 1 مضروبًا في احتمال الاندماج في الجيل المطلوب:

${\displaystyle P_{c}(t)=\left(1-{\frac {1}{2N_{e}}}\right)^{t-1}\left({\frac {1}{2N_{e}}}\right).}$

بالنسبة للقيم الكبيرة بما فيه الكفاية لـ N _e ، يتم تقريب هذا التوزيع جيدًا من خلال التوزيع الأسي المحدد باستمرار

${\displaystyle P_{c}(t)={\frac {1}{2N_{e}}}e^{-{\frac {t-1}{2N_{e}}}}.}$

هذا ملائم رياضيًا، حيث أن التوزيع الأسي القياسي له كل من القيمة المتوقعة والانحراف المعياري يساوي 2 N _e . لذلك، على الرغم من أن الوقت المتوقع للاندماج هو 2 N _e ، فإن أوقات الاندماج الفعلية لها نطاق واسع من التباين. لاحظ أن وقت الاندماج هو عدد الأجيال السابقة التي حدث فيها الاندماج وليس وقت التقويم، على الرغم من أنه يمكن إجراء تقدير للأخير بضرب 2 N _e في متوسط ​​الوقت بين الأجيال. تنطبق الحسابات المذكورة أعلاه بالتساوي على مجموعة ثنائية الصبغيات ذات الحجم الفعال N _e (بعبارة أخرى، بالنسبة لجزء غير قابل لإعادة التركيب من الحمض النووي، يمكن التعامل مع كل كروموسوم على أنه مكافئ لفرد أحادي الصبغيات مستقل ؛ في غياب التزاوج الداخلي، لا تكون الكروموسومات الشقيقة في فرد واحد أكثر ارتباطًا من كروموسومين تم أخذ عينات عشوائية منهما من المجموعة). ومع ذلك ، فإن بعض عناصر الحمض النووي أحادية الصيغة الصبغية بشكل فعال، مثل الحمض النووي للميتوكوندريا ، تنتقل من جنس واحد فقط، وبالتالي يكون حجمها الفعال ربع حجم مجموعة ثنائي الصيغة الصبغية المكافئة ( Ne _/ 2).

الكائن الرياضي الذي يتم الحصول عليه رسميًا عن طريق ترك N _e يذهب إلى ما لا نهاية يُعرف باسم اندماج كينجمان. ^[1]

يمكن أيضًا استخدام نظرية الاندماج لنمذجة مقدار التباين في تسلسلات الحمض النووي المتوقع من الانجراف الجيني والطفرة. تسمى هذه القيمة متوسط ​​التغاير الزيجوتي ، ويمثلها . يتم حساب متوسط ​​التغاير الزيجوتي على أنه احتمال حدوث طفرة في جيل معين مقسومًا على احتمال حدوث أي "حدث" في ذلك الجيل (إما طفرة أو اندماج). احتمال أن يكون الحدث طفرة هو احتمال حدوث طفرة في أي من السلالتين: . وبالتالي فإن متوسط ​​التغاير الزيجوتي يساوي ${\displaystyle {\bar {H}}}$${\displaystyle 2\mu }$

${\displaystyle {\begin{aligned}{\bar {H}}&={\frac {2\mu }{2\mu +{\frac {1}{2N_{e}}}}\[6pt]&={\frac {4N_{e}\mu }{1+4N_{e}\mu }}\[6pt]&={\frac {\theta }{1+\theta }}\end{aligned}}}$

بالنسبة لـ ، فإن الغالبية العظمى من أزواج الأليلات تحتوي على اختلاف واحد على الأقل في تسلسل النوكليوتيدات .${\displaystyle 4N_{e}\mu \gg 1}$

هناك العديد من التوسعات لنموذج الاندماج، مثل الاندماج Λ الذي يسمح بإمكانية التفرع المتعدد. ^[6]

يمكن تصور الاندماجات باستخدام مخططات شجرية تظهر العلاقة بين فروع السكان. تشير النقطة التي يلتقي فيها فرعان إلى حدث اندماج.

تكتسب فائدة نظرية الاندماج في رسم خريطة الأمراض المزيد من التقدير ببطء؛ وعلى الرغم من أن تطبيق النظرية لا يزال في مهده، إلا أن هناك عددًا من الباحثين الذين يعملون بنشاط على تطوير خوارزميات لتحليل البيانات الوراثية البشرية التي تستخدم نظرية الاندماج. ^{[7] [8] [9]}

يمكن أن يُعزى عدد كبير من الأمراض البشرية إلى علم الوراثة، بدءًا من الأمراض المندلية البسيطة مثل فقر الدم المنجلي والتليف الكيسي ، إلى الأمراض الأكثر تعقيدًا مثل السرطان والأمراض العقلية. هذه الأخيرة هي أمراض متعددة الجينات، يتم التحكم فيها بواسطة جينات متعددة قد تحدث على كروموسومات مختلفة، ولكن الأمراض التي تنجم عن خلل واحد من السهل نسبيًا تحديدها وتتبعها - على الرغم من أنها ليست بهذه البساطة بحيث تم تحقيق ذلك لجميع الأمراض. من المفيد للغاية في فهم هذه الأمراض وعملياتها معرفة مكان وجودها على الكروموسومات ، وكيف تم توريثها عبر أجيال من العائلة، كما يمكن إنجازه من خلال التحليل الاندماجي. ^[2]

تنتقل الأمراض الوراثية من جيل إلى آخر تمامًا مثل الجينات الأخرى. وبينما يمكن نقل أي جين من كروموسوم إلى آخر أثناء إعادة التركيب المتماثل ، فمن غير المرجح أن يتم نقل جين واحد فقط. وبالتالي، يمكن استخدام الجينات الأخرى القريبة بما يكفي من جين المرض ليتم ربطها به لتتبعه. ^[2]

الأمراض متعددة الجينات لها أساس وراثي حتى لو لم تتبع نماذج الوراثة المندلية، وقد تكون هذه الأمراض ذات معدل حدوث مرتفع نسبيًا في السكان، ولها آثار صحية شديدة. وقد يكون اختراق هذه الأمراض غير مكتمل ، وتميل إلى أن تكون متعددة الجينات ، مما يعقد دراستها. وقد تنشأ هذه السمات بسبب العديد من الطفرات الصغيرة، والتي لها معًا تأثير شديد ومدمر على صحة الفرد. ^[3]

يمكن استخدام طرق رسم الخرائط الارتباطية، بما في ذلك نظرية الاندماج، في التعامل مع هذه الأمراض، لأنها تستخدم أنساب العائلة لمعرفة العلامات التي تصاحب المرض، وكيف يتم توريثه. على أقل تقدير، تساعد هذه الطريقة في تضييق نطاق الجزء أو الأجزاء من الجينوم التي قد تحدث فيها الطفرات الضارة. تشمل المضاعفات في هذه الأساليب التأثيرات الإبستاتية ، والطبيعة المتعددة الجينات للطفرات، والعوامل البيئية. ومع ذلك، فإن الجينات التي تكون تأثيراتها مضافة تحمل خطرًا ثابتًا للإصابة بالمرض، وعندما توجد في النمط الجيني للمرض، يمكن استخدامها للتنبؤ بالمخاطر ورسم خريطة الجين. ^[3] تم استخدام كل من الاندماج المنتظم والاندماج المحطم (الذي يسمح بحدوث طفرات متعددة في الحدث التأسيسي، وأن المرض قد يكون أحيانًا ناتجًا عن عوامل بيئية) في فهم جينات المرض. ^[2]

أجريت دراسات تربط بين حدوث المرض بين التوائم غير المتطابقة والتوائم غير المتطابقة، ويمكن استخدام نتائج هذه الدراسات لإعلام النمذجة الاندماجية. نظرًا لأن التوائم المتطابقة تشترك في كل جينومها، لكن التوائم غير المتطابقة تشترك في نصف جينومها فقط، يمكن استخدام الفرق في الارتباط بين التوائم غير المتطابقة والتوائم غير المتطابقة لمعرفة ما إذا كان المرض وراثيًا، وإذا كان كذلك، فما مدى قوته. ^[3]

كشفت خريطة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة البشرية (SNP) عن اختلافات إقليمية كبيرة في التغاير، أكثر مما يمكن تفسيره على أساس الصدفة العشوائية ( الموزعة بواسون ). ^[10] جزئيًا، يمكن تفسير هذه الاختلافات على أساس طرق التقييم، وتوافر التسلسلات الجينومية، وربما نموذج الجينات السكانية الموحدة القياسي. يمكن أن يكون للتأثيرات الجينية السكانية تأثير كبير على هذا الاختلاف: من المفترض أن يكون لبعض المواضع أسلاف مشتركة حديثة نسبيًا، وقد يكون للبعض الآخر أنساب أقدم بكثير، وبالتالي فإن التراكم الإقليمي لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة بمرور الوقت قد يكون مختلفًا تمامًا. يبدو أن الكثافة المحلية لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة على طول الكروموسومات تتجمع وفقًا لتباين قانون القوة المتوسطة وتطيع توزيع بواسون المركب تويدي . ^[11] في هذا النموذج، يمكن تفسير الاختلافات الإقليمية في خريطة SNP من خلال تراكم أجزاء جينومية صغيرة متعددة من خلال إعادة التركيب، حيث يتم توزيع متوسط ​​عدد SNPs لكل جزء بشكل جاما بما يتناسب مع وقت توزيع جاما لأحدث سلف مشترك لكل جزء. ^[12]

نظرية الاندماج هي امتداد طبيعي لمفهوم علم الوراثة السكاني الأكثر كلاسيكية للتطور المحايد وهي تقريب لنموذج فيشر-رايت (أو رايت-فيشر) للسكان الكبار. تم اكتشافها بشكل مستقل من قبل العديد من الباحثين في الثمانينيات. ^{[13] [14] [15] [16]}

توجد مجموعة كبيرة من البرامج المخصصة لمحاكاة مجموعات البيانات في إطار عملية الاندماج، فضلاً عن استنتاج معلمات مثل حجم السكان ومعدلات الهجرة من البيانات الجينية.

• BEAST و BEAST 2 – حزمة استدلال بايزية عبر MCMC مع مجموعة واسعة من النماذج المندمجة بما في ذلك استخدام تسلسلات تم أخذ عينات منها زمنيًا. ^[17]
• BPP - حزمة برمجيات لاستنتاج أوقات النشوء والتطور والتباعد بين السكان في ظل عملية اندماج متعددة الأنواع.
• CoaSim – برنامج لمحاكاة البيانات الجينية في ظل النموذج الاندماجي.
• DIYABC – نهج سهل الاستخدام لـ ABC لاستنتاج تاريخ السكان باستخدام العلامات الجزيئية. ^[18]
• DendroPy – مكتبة بايثون للحوسبة التطورية، تحتوي على فئات وطرق لمحاكاة الأشجار الاندماجية النقية (غير المقيدة) بالإضافة إلى الأشجار الاندماجية المقيدة بموجب نموذج الاندماج متعدد الأنواع (أي "أشجار الجينات في أشجار الأنواع").
• GeneRecon – برنامج لرسم خرائط دقيقة النطاق لتوازن الارتباط بين جينات الأمراض باستخدام نظرية الاندماج القائمة على إطار عمل MCMC البايزي .
• genetree Archived 2012-02-05 at the Wayback Machine برنامج لتقدير معلمات علم الوراثة السكانية باستخدام نظرية الاندماج والمحاكاة ( حزمة R "popgen"). انظر أيضًا مجموعة أكسفورد للوراثة الرياضية والمعلوماتية الحيوية
• الجينوم - محاكاة سريعة للجينوم الكامل تعتمد على الاندماج ^[19]
• IBDSim – حزمة كمبيوتر لمحاكاة البيانات الجينية تحت العزل العام حسب نماذج المسافة. ^[20]
• IMa – تطبق IMa نفس نموذج العزل مع الهجرة، ولكنها تفعل ذلك باستخدام طريقة جديدة توفر تقديرات لكثافة الاحتمالية الخلفية للمفصل لمعلمات النموذج. كما تسمح IMa باختبارات نسبة الاحتمالية اللوغاريتمية للنماذج الديموغرافية المتداخلة. تعتمد IMa على طريقة موصوفة في Hey and Nielsen (2007 PNAS 104:2785–2790). تعد IMa أسرع وأفضل من IM (أي بحكم توفير الوصول إلى دالة الكثافة الخلفية للمفصل)، ويمكن استخدامها لمعظم (ولكن ليس كل) المواقف والخيارات التي يمكن استخدام IM من أجلها.
• لامارك – برنامج لتقدير معدلات النمو السكاني والهجرة وإعادة التركيب.
• الصداع النصفي – برنامج ينفذ خوارزميات الاندماج لتحليل أقصى احتمالية (باستخدام خوارزميات أخذ العينات ذات الأهمية ) للبيانات الجينية مع التركيز على السكان المنظمين مكانيًا. ^[21]
• الهجرة – أقصى احتمال واستدلال بايزي لمعدلات الهجرة في ظل الاندماج n . يتم تنفيذ الاستدلال باستخدام MCMC
• MaCS – Markovian Coalescent Simulator – يحاكي الأنساب مكانيًا عبر الكروموسومات كعملية ماركوفية. على غرار خوارزمية SMC الخاصة بـ McVean وCardin، ويدعم جميع السيناريوهات الديموغرافية الموجودة في ms Hudson.
• ms & msHOT – برنامج ريتشارد هدسون الأصلي لتوليد العينات تحت النماذج المحايدة ^[22] والامتداد الذي يسمح بنقاط إعادة التركيب الساخنة . ^[23]
• msms – نسخة موسعة من ms تتضمن عمليات مسح انتقائية. ^[24]
• msprime – محاكي متوافق مع Microsoft سريع وقابل للتطوير، يسمح بإجراء محاكاة ديموغرافية، وإنتاج ملفات إخراج مضغوطة لآلاف أو ملايين الجينومات.
• PhyloCoalSimulations - حزمة Julia لمحاكاة أشجار الجينات تحت الاندماج على طول شبكة تطورية / رسم بياني للمزيج. يسمح النموذج بإمكانية الوراثة المترابطة عند الشبكات، والتي تمثل أحداث التداخل أو تدفق الجينات أو التهجين.
• Recodon وNetRecodon – برنامج لمحاكاة تسلسلات الترميز مع إعادة التركيب بين/داخل الكودون، والهجرة، ومعدل النمو، والعينات الطولية. ^{[25] [26]}
• CoalEvol وSGWE – برنامج لمحاكاة تسلسلات النوكليوتيدات والترميز والأحماض الأمينية تحت الاندماج مع التركيبة السكانية وإعادة التركيب وبنية السكان مع الهجرة والعينات الطولية. ^[27]
• SARG – رسم بياني لإعادة التركيب الهيكلي للأسلاف بواسطة ماجنوس نوردبورج
• simcoal2 – برنامج لمحاكاة البيانات الجينية في ظل النموذج الاندماجي مع التركيبة السكانية المعقدة وإعادة التركيب
• TreesimJ – برنامج محاكاة أمامية يسمح بأخذ عينات من الأنساب ومجموعات البيانات بموجب نماذج انتقائية وديموغرافية متنوعة.

• EvoMath 3: الانحراف الجيني والاندماج، باختصار — نظرة عامة، مع معادلات الاحتمالات للانحراف الجيني، ورسوم المحاكاة