فرط الألدوستيرونية الأولي

فرط الألدوستيرونية الأولي ( PA ) ، المعروف أيضًا باسم فرط الألدوستيرونية الأولي ، هو زيادة في إنتاج هرمون الألدوستيرون من الغدد الكظرية ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الرينين وارتفاع ضغط الدم . ^{[ 1 ]} يُعد هذا الخلل متلازمة مصاحبة للأورام (أي ناتجة عن تضخم أو أورام ). حوالي 35% من الحالات ناتجة عن ورم غدي واحد مُفرز للألدوستيرون ، وهي حالة تُعرف باسم متلازمة كون . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

يعاني العديد من المرضى من التعب، ونقص البوتاسيوم ، وارتفاع ضغط الدم ، مما قد يُسبب ضعف البصر، والتشوش، أو الصداع . ^{[ 1 ] [ 2 ]} قد تشمل الأعراض أيضًا: آلامًا وضعفًا في العضلات، وتشنجات عضلية ، وآلامًا في أسفل الظهر والخاصرة ناتجة عن مشاكل في الكلى، ورعشة، ووخزًا ، ودوارًا، وتبولًا ليليًا ، وكثرة التبول . ^{[ 1 ]} تشمل المضاعفات أمراض القلب والأوعية الدموية مثل السكتة الدماغية ، واحتشاء عضلة القلب ، والفشل الكلوي ، واضطراب نظم القلب . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

لفرط الألدوستيرونية الأولي عدة أسباب. حوالي 33% من الحالات ناتجة عن ورم غدي في الغدة الكظرية يُنتج الألدوستيرون، و66% من الحالات ناتجة عن تضخم كلتا الغدتين الكظريتين . ^{[ 1 ]} تشمل الأسباب الأخرى الأقل شيوعًا سرطان الغدة الكظرية واضطرابًا وراثيًا يُسمى فرط الألدوستيرونية العائلي . ^{[ 6 ]} يُشخَّص فرط الألدوستيرونية الأولي بشكل ناقص؛ إذ توصي جمعية الغدد الصماء بإجراء فحص للأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم المعرضين لخطر متزايد، ^{[ 9 ]} بينما يوصي آخرون بإجراء فحص لجميع الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم للكشف عن هذا المرض. ^{[ 3 ]} عادةً ما يتم الفحص عن طريق قياس نسبة الألدوستيرون إلى الرينين في الدم (ARR) مع عدم تناول الأدوية المتداخلة ومستوى بوتاسيوم في الدم أعلى من 4، مع إجراء اختبارات إضافية لتأكيد النتائج الإيجابية. ^{[ 1 ]} على الرغم من أن انخفاض مستوى البوتاسيوم في الدم يُوصف عادةً في فرط الألدوستيرونية الأولي، إلا أنه لا يُلاحظ إلا لدى ربع المصابين تقريبًا. ^{[ 1 ]} لتحديد السبب الكامن، يتم إجراء تصوير طبي . ^{[ 1 ]}

قد تُشفى بعض الحالات باستئصال الورم الغدي جراحيًا بعد تحديد موقعه عن طريق أخذ عينة من الوريد الكظري (AVS). ^{[ 1 ] [ 10 ]} كما يمكن استئصال غدة كظرية واحدة في الحالات التي تتضخم فيها غدة واحدة فقط. ^{[ 4 ]} في حالات تضخم الغدتين، يكون العلاج عادةً بأدوية تُعرف بمضادات الألدوستيرون، مثل سبيرونولاكتون أو إيبليرينون . ^{[ 1 ]} قد يلزم أيضًا تناول أدوية أخرى لارتفاع ضغط الدم واتباع نظام غذائي منخفض الملح ، مثل حمية داش . ^{[ 1 ] [ 4 ]} قد يُعالج بعض الأشخاص المصابين بفرط الألدوستيرونية العائلي بالستيرويد ديكساميثازون . ^{[ 1 ]}

يُعدّ فرط الألدوستيرونية الأولي سببًا شائعًا لارتفاع ضغط الدم الثانوي، إذ يُمثّل حوالي 10% من حالات ارتفاع ضغط الدم. ^{[ 1 ]} وهو أكثر شيوعًا بين النساء منه بين الرجال. ^{[ 5 ]} وغالبًا ما يبدأ بين سن 30 و50 عامًا. ^{[ 5 ]} سُمّيت متلازمة كون نسبةً إلى جيروم دبليو كون (1907-1994)، وهو طبيب غدد صماء أمريكي وصف لأول مرة الأورام الغدية كسبب لهذه الحالة عام 1955. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

غالباً ما يعاني المصابون من أعراض قليلة أو معدومة. ^{[ 1 ]} وقد يُصابون أحياناً بضعف عضلي، أو تشنجات عضلية، أو تنميل ، أو كثرة التبول . ^{[ 1 ]} وقد يُلاحظ ارتفاع ضغط الدم، وتشنجات عضلية (نتيجة فرط استثارة الخلايا العصبية بسبب انخفاض مستوى الكالسيوم في الدم )، وضعف عضلي (نتيجة نقص استثارة العضلات الهيكلية بسبب نقص بوتاسيوم الدم)، وصداع (نتيجة انخفاض مستوى البوتاسيوم في الدم أو ارتفاع ضغط الدم ). ^{[ 13 ]}

غالباً ما يرتبط فرط الألدوستيرونية الثانوي بانخفاض النتاج القلبي ، والذي يرتبط بدوره بارتفاع مستويات الرينين. ^{[ 14 ]}

يعود سبب هذه الحالة إلى: ^{[ 15 ]}

• تضخم الغدة الكظرية الثنائي مجهول السبب (العقدي الصغير) : 66% من الحالات ^{[ 1 ]}
• ورم الغدة الكظرية (مرض كون): 33% من الحالات ^{[ 1 ]}
• تضخم الغدة الكظرية الأولي (أحادي الجانب): 2% من الحالات
• سرطان قشرة الكظر المُنتج للألدوستيرون: أقل من 1% من الحالات
• فرط الألدوستيرونية العائلي (FH)
  • فرط الألدوستيرونية القابل للعلاج بالجلوكوكورتيكويد (النوع الأول من فرط كوليسترول الدم العائلي): أقل من 1% من الحالات
  • النوع الثاني من فرط كوليسترول الدم العائلي (APA أو IHA): أقل من 2% من الحالات
• ورم غدي أو سرطاني منتج للألدوستيرون خارج موضعه الطبيعي: أقل من 0.1% من الحالات

يؤثر الألدوستيرون على معظم خلايا الجسم أو جميعها، ولكن من الناحية السريرية، تتركز أهم تأثيراته في الكلى ، وتحديدًا على خلايا الجزء الأخير من الأنبوب الملتوي البعيد والقناة الجامعة النخاعية . في الخلايا الرئيسية ، يزيد الألدوستيرون من نشاط مضخة الصوديوم والبوتاسيوم (ATPase) الموجودة على الغشاء القاعدي الجانبي ، وقنوات الصوديوم الظهارية القمية (ENaC) ، بالإضافة إلى قنوات البوتاسيوم ( ROMK) . تؤدي هذه التأثيرات إلى زيادة إعادة امتصاص الصوديوم، بينما يُفرز البوتاسيوم والبروتونات (H ^{+ ). ونظرًا لأن كمية الصوديوم المُعاد امتصاصها تفوق كمية البوتاسيوم المُفرزة، فإن ذلك يجعل تجويف الأنبوب أكثر سلبية كهربائيًا، مما يؤدي إلى انتقال الكلوريد خلف الصوديوم. ثم ينتقل الماء خلف الصوديوم والكلوريد عبر} الخاصية الأسموزية . في متلازمة كون، تؤدي هذه التأثيرات إلى زيادة الصوديوم خارج الخلوي وحجم السائل، وانخفاض البوتاسيوم خارج الخلوي. كما يؤثر الألدوستيرون على الخلايا المُقحمة لتحفيز مضخة البروتونات القمية (ATPase)، مما يؤدي إلى إفراز البروتونات التي تُحمّض البول وتُقلوّن السائل خارج الخلوي. ^{[ 21 ]}

باختصار، يؤدي فرط الألدوستيرونية إلى فرط صوديوم الدم، ونقص بوتاسيوم الدم، والقلاء الأيضي . ^{[ 14 ]}

من الملاحظات الدقيقة حول الألدوستيرون أنه يحفز إنزيم ATPase الصوديوم-بوتاسيوم في خلايا العضلات ، مما يزيد من تركيز البوتاسيوم داخل الخلايا، كما يزيد من إعادة امتصاص الصوديوم على طول الأمعاء والكلى ، ربما نتيجةً لتحفيز واسع النطاق لهذا الإنزيم. وأخيرًا، تستجيب الخلايا الظهارية لقنوات الغدد العرقية وسطح القولون البعيد بنفس طريقة استجابة الخلايا الرئيسية في الكلية. وتُعد هذه الاستجابات مهمة في التكيف مع المناخ ، كما أنها تُشكل سببًا للإمساك المصاحب لارتفاع مستوى الألدوستيرون .

يؤدي احتباس الصوديوم إلى زيادة حجم البلازما وارتفاع ضغط الدم . ويؤدي ارتفاع ضغط الدم إلى زيادة معدل الترشيح الكبيبي ، مما يُسبب انخفاضًا في إفراز الرينين من الخلايا الحبيبية للجهاز المجاور للكبيبات في الكلية، وبالتالي انخفاض إعادة امتصاص الصوديوم وعودة إفرازه الكلوي إلى مستويات قريبة من الطبيعية، مما يسمح للصوديوم بالتحرر من تأثير الهرمونات المعدنية القشرية (وهي آلية تُعرف أيضًا بآلية هروب الألدوستيرون في فرط الألدوستيرونية الأولي، والتي يُساهم فيها أيضًا ارتفاع مستوى الببتيد الأذيني المدر للصوديوم). في حالة فرط الألدوستيرونية الأولي، فإن انخفاض الرينين (وما يتبعه من انخفاض في الأنجيوتنسين II ) لن يؤدي إلى انخفاض في مستويات الألدوستيرون (وهي أداة سريرية بالغة الأهمية في تشخيص فرط الألدوستيرونية الأولي). ^{[ 14 ]}

قد يُنظر في إجراء الفحص للأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم والذين يعانون من انخفاض مستوى البوتاسيوم في الدم، أو ارتفاع ضغط الدم الذي يصعب علاجه، أو أفراد آخرين من العائلة يعانون من نفس الحالة، أو وجود كتلة في الغدة الكظرية . ^{[ 1 ]}

لا يُعد قياس الألدوستيرون وحده كافيًا لتشخيص فرط الألدوستيرونية الأولي. بل يُقاس كل من الرينين والألدوستيرون، وتُستخدم نسبة الألدوستيرون إلى الرينين الناتجة (ARR) للكشف عن الحالات. ^{[ 22 ] [ 23 ]} تشير النسبة العالية للألدوستيرون إلى الرينين إلى وجود فرط الألدوستيرونية الأولي. ويتم التشخيص بإجراء اختبار كبت المحلول الملحي، أو اختبار تحميل الملح المتنقل، أو اختبار كبت الفلودروكورتيزون. ^{[ 24 ]}

يُقترح قياس تركيز الصوديوم والبوتاسيوم في عينات الدم والبول معًا لأغراض الفحص. يُتيح حساب نسبة الصوديوم في الدم إلى الصوديوم في البول إلى البوتاسيوم في الدم إلى البوتاسيوم في البول ( SUSPUP ) ، ونسبة (الصوديوم في الدم إلى الصوديوم في البول إلى (البوتاسيوم في الدم) ^² (SUSPPUP)، الحصول على معايير هيكلية محسوبة لنظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون (RAAS )، والتي يمكن استخدامها كاختبار وظيفي ثابت. ^{[ 25 ] [ 26 ]} ويجب تأكيد هذه النتائج بحساب نسبة ARR.

إذا تم تأكيد فرط الألدوستيرونية الأولي بيوكيميائيًا، يمكن للتصوير المقطعي المحوسب أو غيره من تقنيات التصوير المقطعي تأكيد وجود خلل في الغدة الكظرية، ربما ورم غدي قشري كظري (ورم ألدوستيروني)، أو سرطان الغدة الكظرية ، أو تضخم ثنائي الجانب في الغدتين الكظريتين ، أو تغيرات أخرى أقل شيوعًا. قد تؤدي نتائج التصوير في النهاية إلى إجراء فحوصات تشخيصية أخرى ضرورية، مثل أخذ عينات من الوريد الكظري ، لتوضيح السبب. من الشائع لدى البالغين وجود مصادر ثنائية الجانب لفرط إفراز الألدوستيرون في وجود ورم غدي قشري كظري غير وظيفي، مما يجعل أخذ عينات من الوريد الكظري إلزاميًا في الحالات التي يُنظر فيها في إجراء جراحة. ^{[ 24 ] [ 10 ]} في الحالات التي لا يُجدي فيها أخذ عينات من الوريد الكبدي (AVS) في تحديد موقع مصدر/مصادر فرط إفراز الألدوستيرون، يُعد التصوير بالنظائر المشعة ، مثل التصوير الومضاني باستخدام NP-59 ، ^{[ 27 ]} أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب باستخدام ^11C- ميتوميدات، خيارًا متاحًا. ولأن ^11C- ميتوميدات غير متخصص في CYP11B1 / CYP11B2 ، يحتاج المريض إلى معالجة مسبقة بالديكساميثازون لتثبيط التعبير عن CYP11B1. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

يتم التشخيص على أفضل وجه من قبل أخصائي فرعي مدرب بشكل مناسب، على الرغم من أن مقدمي الرعاية الصحية الأولية لهم دور حاسم في التعرف على السمات السريرية لفرط الألدوستيرونية الأولي والحصول على أول اختبارات الدم للكشف عن الحالات.

يعتمد علاج فرط الألدوستيرونية على السبب الكامن وراءه. ففي حالة وجود ورم حميد واحد ( ورم غدي )، قد يكون الاستئصال الجراحي ( استئصال الغدة الكظرية ) علاجًا شافيًا. ويُجرى هذا الإجراء عادةً بالمنظار ، من خلال عدة شقوق صغيرة جدًا. أما في حالة تضخم الغدتين، فغالبًا ما يُحقق العلاج الناجح باستخدام سبيرونولاكتون أو إيبليرينون ، وهما دواءان يعملان على تثبيط مستقبلات الألدوستيرون . ونظرًا لتأثيره المضاد للأندروجين ، قد يُسبب العلاج بسبيرونولاكتون مجموعة من الآثار الجانبية لدى الرجال والنساء، بما في ذلك التثدي وعدم انتظام الدورة الشهرية. وتحدث هذه الأعراض بشكل أقل تكرارًا مع العلاج بإيبليرينون. ^{[ 32 ]}

في حال عدم تلقي العلاج، غالباً ما يعاني الأفراد المصابون بفرط الألدوستيرونية من ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط، والذي قد يرتبط بزيادة معدلات الإصابة بالسكتة الدماغية وأمراض القلب والفشل الكلوي . ومع العلاج المناسب، يُعتبر مآل المرض جيداً. ^{[ 33 ]}

تمت الموافقة على دواء إيساكسيرينون ، وهو أول مثبط غير ستيرويدي لمستقبلات المعادن القشرية، في اليابان عام 2019 لعلاج ارتفاع ضغط الدم الأساسي. أما دواء فينيرينون ، وهو دواء ينتمي إلى نفس الفئة، فقد وصل إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية عام 2020، ولكنه لم يُعتمد بعد لعلاج ارتفاع ضغط الدم. والأهم من ذلك، أن مثبطات إنزيم ألدوستيرون سينثاز من الجيل التالي قد دخلت مرحلة البحث والتطوير، حيث يخضع دواء CIN-107 للمرحلة الثانية من التجارب السريرية اعتبارًا من عام 2021 ^{[ 34 ].}

في الماضي، كان يُعتقد أن نسبة انتشار فرط الألدوستيرونية الأولي تقل عن 1% من مرضى ارتفاع ضغط الدم. وقد أشارت دراسات حديثة إلى ارتفاع هذه النسبة بشكل ملحوظ، حيث وصلت إلى 12.7% في مراكز الرعاية الصحية الأولية، و29.8% في مراكز الإحالة. ^{[ 35 ]} ويؤدي انخفاض معدلات الالتزام بإرشادات الفحص إلى نقص تشخيص فرط الألدوستيرونية الأولي. ^{[ 36 ] [ 37 ]}

مؤسسة الألدوستيرونية الأولية ^{[ 38 ]} هي مبادرة يقودها المرضى ملتزمة بإحداث تحول نموذجي يؤدي إلى التشخيص والعلاج الأمثل للألدوستيرونية الأولية من خلال رفع مستوى الوعي، وتعزيز البحث، وتقديم الدعم للمرضى والمتخصصين في الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم.

متلازمة كون سميت على اسم جيروم دبليو كون (1907-1994)، وهو طبيب الغدد الصماء الأمريكي الذي وصف الحالة لأول مرة في جامعة ميشيغان عام 1955. ^{[ 11 ]}

• فوندر جيه دبليو، كاري آر إم، مانتيرو إف، مراد إم إتش، رينكه إم، شيباتا إتش، وآخرون  . (مايو 2016). "إدارة فرط الألدوستيرونية الأولي: الكشف عن الحالات وتشخيصها وعلاجها: دليل إرشادي للممارسة السريرية صادر عن جمعية الغدد الصماء" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 101 (5): 1889-1916 . doi : 10.1210/jc.2015-4061 . PMID 26934393 .