التنظيم السلبي والتنظيم الإيجابي

الموسوعة الحرة

في الكيمياء الحيوية ، وفي السياق البيولوجي لتنظيم الكائنات الحية للتعبير الجيني وإنتاج نواتج الجينات ، يُعرف التثبيط الجيني بأنه العملية التي تُقلل فيها الخلية من إنتاج وكميات مكوناتها الخلوية ، مثل الحمض النووي الريبوزي (RNA) والبروتينات ، استجابةً لمحفز خارجي. أما العملية المقابلة التي تتضمن زيادة كميات المكونات الخلوية فتُسمى التنشيط الجيني. [ 1 ]

من أمثلة التنظيم السلبي انخفاض مستوى التعبير الخلوي عن مستقبل معين استجابةً لزيادة تنشيطه بواسطة جزيء ما، كالهرمون أو الناقل العصبي ، مما يقلل من حساسية الخلية لهذا الجزيء. وهذا مثال على آلية تعمل موضعياً ( آلية التغذية الراجعة السلبية ).

ومن الأمثلة على زيادة التعبير الجيني استجابة خلايا الكبد عند تعرضها لجزيئات غريبة مثل الديوكسين . في هذه الحالة، تزيد الخلايا من إنتاجها لإنزيمات السيتوكروم P450 ، مما يزيد بدوره من تحلل جزيئات الديوكسين هذه.

قد ينشأ انخفاض أو ارتفاع مستوى التعبير عن الحمض النووي الريبوزي (RNA) أو البروتين نتيجة لتغيرات فوق جينية . يمكن أن تؤدي هذه التغيرات إلى توقف استجابة الحمض النووي الريبوزي أو البروتين للمؤثرات الخارجية. يحدث هذا، على سبيل المثال، أثناء إدمان المخدرات أو تطور السرطان .

تنظيم مستقبلات التثبيط والتنشيط

تتمتع جميع الخلايا الحية بالقدرة على استقبال ومعالجة الإشارات القادمة من خارج أغشيتها، وذلك عن طريق بروتينات تُسمى المستقبلات ، والتي غالبًا ما تتواجد على سطح الخلية مُدمجة في الغشاء البلازمي. عندما تتفاعل هذه الإشارات مع المستقبلات، فإنها تُوجه الخلية للقيام بوظيفة معينة، مثل الانقسام، أو الموت، أو إنتاج مواد، أو الدخول إلى الخلية أو الخروج منها. وتعتمد قدرة الخلية على الاستجابة لرسالة كيميائية على وجود مستقبلات مُخصصة لتلك الرسالة. فكلما زاد عدد المستقبلات المُخصصة للرسالة في الخلية، زادت استجابتها لها.

تُنشأ المستقبلات، أو تُعبَّر عنها، بناءً على تعليمات في الحمض النووي للخلية، ويمكن زيادتها، أو تنظيمها تصاعديًا، عندما تكون الإشارة ضعيفة، أو تقليلها، أو تنظيمها تنازليًا، عندما تكون الإشارة قوية. كما يمكن تنظيم مستواها تصاعديًا أو تنازليًا عن طريق تعديل الأنظمة التي تُحلل المستقبلات عندما لا تعود الخلية بحاجة إليها.

قد يحدث انخفاض في عدد المستقبلات عند تعرضها المزمن لكمية زائدة من الليجاند، سواءً من الوسائط الداخلية أو من الأدوية الخارجية . ويؤدي ذلك إلى فقدان حساسية المستقبل أو استدخاله بفعل الليجاند. ويُلاحظ هذا عادةً في مستقبلات الهرمونات الحيوانية. أما زيادة عدد المستقبلات، فقد تؤدي إلى زيادة حساسية الخلايا، خاصةً بعد التعرض المتكرر لدواء مضاد أو غياب الليجاند لفترة طويلة.

قد تُسبب بعض مُنشطات المستقبلات انخفاضًا في عدد مستقبلاتها، بينما تُؤدي مُعظم مُثبطات المستقبلات إلى زيادة مؤقتة في عدد مستقبلاتها. غالبًا ما يُسبب اختلال التوازن الناتج عن هذه التغييرات أعراض انسحاب عند التوقف عن استخدام الدواء لفترة طويلة .

قد يحدث تنظيم تصاعدي أو تنازلي استجابةً للسموم أو الهرمونات . ومن أمثلة التنظيم التصاعدي أثناء الحمل الهرمونات التي تجعل خلايا الرحم أكثر حساسية للأوكسيتوسين .

مثال: انخفاض تنظيم مستقبلات الأنسولين

تؤدي المستويات المرتفعة لهرمون الأنسولين في الدم إلى انخفاض عدد مستقبلاته المرتبطة به. [ 2 ] عندما يرتبط الأنسولين بمستقبلاته على سطح الخلية، يخضع مُركّب الهرمون والمستقبل لعملية البلعمة الخلوية ، ثم يتعرض للهجوم من قِبل إنزيمات الليزوزومات داخل الخلية . [ 3 ] توفر عملية البلعمة الخلوية لجزيئات الأنسولين مسارًا لتحلل الهرمون، بالإضافة إلى تنظيم عدد المواقع المتاحة للارتباط على سطح الخلية. [ 4 ] عند التركيزات العالية في البلازما، يتناقص عدد مستقبلات الأنسولين السطحية تدريجيًا نتيجة لتسارع معدل البلعمة الخلوية وتحلل المستقبلات الناجم عن زيادة ارتباط الهرمون. [ 5 ] لا يواكب معدل تخليق مستقبلات جديدة داخل الشبكة الإندوبلازمية وإدخالها في غشاء البلازما معدل تحللها. بمرور الوقت، يؤدي هذا الفقدان الذاتي لمستقبلات الأنسولين على الخلية المستهدفة إلى تقليل حساسية الخلية المستهدفة لتركيز الهرمون المرتفع. [ 5 ]

تتضح هذه العملية من خلال مواقع مستقبلات الأنسولين على الخلايا المستهدفة، مثل خلايا الكبد، لدى شخص مصاب بداء السكري من النوع الثاني . [ 6 ] نتيجة لارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم، يتعين على خلايا بيتا ( جزر لانغرهانس ) في البنكرياس إفراز كمية من الأنسولين تفوق المعدل الطبيعي لتلبية الطلب وإعادة الدم إلى مستوياته الطبيعية . [ 7 ] ينتج الارتفاع شبه المستمر في مستويات الأنسولين في الدم عن محاولة لموازنة ارتفاع الجلوكوز، مما يؤدي إلى انخفاض عدد مستقبلات الأنسولين على خلايا الكبد، وبالتالي زيادة مقاومة الجسم لهذا الهرمون. كما يحدث انخفاض في حساسية الكبد للأنسولين ، ويتجلى ذلك في استمرار عملية استحداث الجلوكوز في الكبد حتى مع ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم. هذه هي العملية الأكثر شيوعًا لمقاومة الأنسولين ، والتي تؤدي إلى الإصابة بداء السكري في مرحلة البلوغ. [ 8 ]

ويمكن رؤية مثال آخر في مرض السكري الكاذب ، حيث تصبح الكلى غير حساسة لهرمون الأرجينين فاسوبريسين .

إدمان المخدرات

أشارت الدراسات القائمة على الأسرة والتبني والتوائم إلى وجود مكون وراثي قوي (50٪) في قابلية الإصابة بإدمان تعاطي المخدرات. [ 9 ]

خاصةً بين الأفراد ذوي الاستعداد الوراثي، يؤدي التعرض المتكرر لمادة مخدرة في فترة المراهقة أو البلوغ إلى الإدمان عن طريق إحداث تثبيط أو زيادة مستقرة في التعبير عن جينات محددة وجزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNAs) من خلال تغييرات فوق جينية . [ 10 ] وقد ثبت أن هذا التثبيط أو الزيادة يحدث في مناطق المكافأة في الدماغ، مثل النواة المتكئة . [ 10 ]

سرطان

يبدو أن تلف الحمض النووي هو السبب الرئيسي الكامن وراء السرطان. [ 11 ] كما يمكن أن يزيد تلف الحمض النووي من التغيرات فوق الجينية نتيجةً لأخطاء أثناء إصلاح الحمض النووي. [ 12 ] [ 13 ] يمكن أن تؤدي هذه الطفرات والتغيرات فوق الجينية إلى الإصابة بالسرطان (انظر الأورام الخبيثة ). [ 12 ] [ 13 ] وقد أُجريت دراسات منتظمة منذ عام 2000 حول التنظيم التنازلي أو التصاعدي فوق الجيني لجينات الحمض النووي المُصلحة، باعتبارها قد تكون أساسية في تطور السرطان. [ 14 ]

يحدث تثبيط التعبير الجيني لجين إصلاح الحمض النووي MGMT عبر آليات فوق جينية في 93% من سرطانات المثانة، [ 15 ] و88% من سرطانات المعدة، و74% من سرطانات الغدة الدرقية، و40-90 % من سرطانات القولون والمستقيم، و50% من سرطانات الدماغ. وبالمثل، يحدث تثبيط التعبير الجيني لجين LIG4 عبر آليات فوق جينية في 82% من سرطانات القولون والمستقيم، ويحدث تثبيط التعبير الجيني لجين NEIL1 عبر آليات فوق جينية في 62% من سرطانات الرأس والعنق، وفي 42% من سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا .

يحدث تنظيم جيني فوقي مُفرط لجينات إصلاح الحمض النووي PARP1 و FEN1 في العديد من أنواع السرطان (انظر: تنظيم النسخ في السرطان ). يُعدّ كل من PARP1 و FEN1 جينين أساسيين في مسار إصلاح الحمض النووي المُعرّض للخطأ والطفرات، وهو مسار الربط النهائي المُعتمد على التماثل الجزئي . في حال زيادة نشاط هذا المسار، فإن الطفرات الزائدة التي يُسببها قد تؤدي إلى الإصابة بالسرطان. يُلاحظ فرط التعبير عن PARP1 في سرطانات الدم المُنشّطة بواسطة التيروزين كيناز، [ 16 ] وفي الورم الأرومي العصبي، [ 17 ] وفي أورام الخصية وغيرها من أورام الخلايا الجرثومية، [ 18 ] وفي ساركوما إيوينغ. [ 19 ] بينما يُلاحظ فرط التعبير عن FEN1 في غالبية سرطانات الثدي والبروستاتا والمعدة والأورام الأرومية العصبية والبنكرياس والرئة. [ 20 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ أتكينسون، تايلور جيه؛ هالفون، مارك إس (2014-01-01). "تنظيم التعبير الجيني في السياق الجينومي" . مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 9 (13) e201401001. doi : 10.5936/csbj.201401001 . ISSN 2001-0370 . PMC 3962188. PMID 24688749 .   
  2. ↑ كروب، م؛ لين، دكتور في الطب (25 فبراير 1981). "حول آلية التثبيط الناتج عن ارتباط الليجاند لمستوى مستقبلات الأنسولين في خلايا الكبد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 256 (4): 1689-1694 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)69862-5 . PMID 7007369 . 
  3. ↑ زالياوسكين، لوليتا؛ كانغ، سونغ هيون؛ بروليت، كريستي جي؛ ليبويتز، جاكوب؛ أراني، رامين بي؛ كولاون، جيمس إف. (2016). "تنظيم مستقبلات سطح الخلية بواسطة بقايا قطبية ضمن نطاق الغشاء الخلوي" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 11 (8 ) : 2643-2655 . doi : 10.1091/mbc.11.8.2643 . ISSN 1059-1524 . PMC 14946. PMID 10930460 .   
  4. ↑ كاربنتير، جيه-إل. (1994). "استدخال مستقبلات الأنسولين: الآليات الجزيئية والآثار الفيزيولوجية المرضية" . مجلة داء السكري . 37 (2): S117– S124. doi : 10.1007/BF00400835 . ISSN 0012-186X . PMID 7821727 .  
  5. 1 2 شيروود، لورالي؛ كلاندورف، هيلار؛ يانسي، بول (2012-01-01). فسيولوجيا الحيوان: من الجينات إلى الكائنات الحية . سينجايج ليرنينج. ISBN 978-1-133-70951-0.
  6. ↑ فرويدو، سارة؛ فيدال، هوبرت؛ بيرولا، لوتشيانو (2009-02-01). "تغيرات إشارات الأنسولين في داء السكري من النوع الثاني: مراجعة للأدلة الحالية من البشر" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الأساس الجزيئي للأمراض . 1792 (2): 83-92 . doi : 10.1016/j.bbadis.2008.10.019 . PMID 19041393 . 
  7. ↑ ويلكوكس، جيزيلا (2016-11-20). " الأنسولين ومقاومة الأنسولين" . مراجعات الكيمياء الحيوية السريرية . 26 (2): 19-39 . ISSN 0159-8090 . PMC 1204764. PMID 16278749 .   
  8. ↑ فرانز، ماريون ج. (2000). "جدل البروتين في مرض السكري" . مجلة طيف السكري . 13 (3). مؤرشف من الأصل بتاريخ 5 مارس 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 نوفمبر 2016 .
  9. ↑ ووكر، دينا م.؛ نيستلر، إريك ج. (2018). "علم التخلق العصبي والإدمان". دليل علم الأعصاب السريري . المجلد 148. الصفحات 747-765 . doi : 10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X . ISBN   978-0-444-64076-5. PMC 5868351 . PMID 29478612 .  
  10. ١-٢ نيستلر ، إريك ج . (يناير ٢٠١٤). "الآليات اللاجينية لإدمان المخدرات" . علم الأدوية العصبية . ٧٦ الجزء ب: ٢٥٩-٢٦٨ . doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.004 . PMC 3766384. PMID 23643695 .  
  11. ↑ بيرنشتاين، سي؛ براساد، إيه آر؛ نفونسام، في؛ بيرنشتاين، إتش. (2013). "الفصل 16: تلف الحمض النووي، وإصلاح الحمض النووي، والسرطان". في تشين، كلارك (محرر). اتجاهات بحثية جديدة في إصلاح الحمض النووي . BoD - كتب حسب الطلب. ص 413. ISBN  978-953-51-1114-6.
  12. 1 2 أوهيغان، هيذر م.؛ محمد، هيلاي ب.؛ بايلين، ستيفن ب. (15 أغسطس 2008). "يمكن أن تؤدي كسور الحمض النووي المزدوجة إلى بدء إسكات الجينات وبدء مثيلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG خارجية للمحفز" . PLOS Genetics. 4 (8) e1000155. doi: 10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159. تشير بياناتنا مجتمعةً إلى أن الإصلاح الطبيعي لكسور الحمض النووي قد يتسبب أحيانًا في إسكات وراثي لمحفز يحتوي على جزيرة CpG عن طريق استقطاب البروتينات المشاركة في الإسكات... تشير هذه النتيجة إلى أن تلف الحمض النووي قد يساهم بشكل مباشر في العدد الكبير من الجينات المُسكتة فوق الجينية في الأورام.  
  13. 1 2 كوزو، كونسيتا؛ بورسيليني، أنطونيو؛ أنجريسانو, تيزيانا; مورانو، أناليزا. لي، بونج يونج؛ باردو، ألبا دي؛ ميسينا، سامانثا؛ يوليانو، رودولفو؛ فوسكو، ألفريدو؛ سانتيلو ، ماريا ر. مولر، مارك تي؛ كياريوتي، لورنزو؛ جوتسمان ، ماكس إي. Avvedimento، إنريكو الخامس (6 يوليو 2007). "تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي" . بلوس علم الوراثة . 3 (7) هـ110. دوى : 10.1371/journal.pgen.0030110 . بمك 1913100 . بميد 17616978 . ...تدعم البيانات وجود صلة آلية بين إعادة التركيب المتماثل ومثيلة الحمض النووي وتشير إلى أن مثيلة الحمض النووي في حقيقيات النوى تحدد القطع المعاد تركيبها المتماثلة.  (تم سحبها،  انظر doi : 10.1371/journal.pgen.1011921 ، PMID 41144352 ، Retraction Watch )  
  14. ↑ باكستر، إيفا؛ ويندلوخ، كارولينا؛ غانون، فرانك؛ لي، جيسون س. (ديسمبر 2014). "التنظيم اللاجيني في تطور السرطان" . مجلة الخلية والعلوم الحيوية . 4 (1): 45. doi : 10.1186/2045-3701-4-45 . PMC 4422217. PMID 25949794 .  
  15. ↑ بيلجرامي، شميلا م؛ قريشي، سهيل أ؛ برويز، شهيد؛ عباس، فرحات (ديسمبر 2014). "فرط مثيلة مُحفِّز جينات كابتة للأورام يرتبط بدرجة الورم ومدى غزوه لدى مرضى سرطان المثانة الظهاري البولي" . SpringerPlus . 3 ( 1): 178. doi : 10.1186/2193-1801-3-178 . PMC 4000596. PMID 24790823 .  
  16. ↑ موفاراك، نضال؛ كيلي، شانون؛ روبرت، كارين؛ باير، ماريا ر.؛ بيروتي، دانيلو؛ غامباكورتي-باسيريني، كارلو؛ سيفين، كورت؛ شيبنر، كارا؛ رسول، فيروز ف. (1 أبريل 2015). "يُحدث c-MYC أخطاءً في الإصلاح عبر زيادة نسخ عوامل NHEJ البديلة، LIG3 وPARP1، في سرطانات الدم المُنشَّطة بواسطة التيروزين كيناز" . أبحاث السرطان الجزيئية . 13 (4): 699-712 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422 . PMC 4398615. PMID 25828893 .  
  17. ↑ نيومان، إريكا أ.؛ لو، فوجيا؛ باشلاري، دانييلا؛ وانغ، لي؛ أوبيباري، أنتوني و.؛ كاسل، فاليري ب. (1 مارس 2015). " مكونات مسار NHEJ البديلة أهداف علاجية في الورم الأرومي العصبي عالي الخطورة" . أبحاث السرطان الجزيئي . 13 (3): 470-482 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . PMID 25563294. S2CID 1830505 .  
  18. ^ ميجو، ميشال. سيرنا، زوزانا؛ سفيتلوفسكا، دانييلا؛ ماكاك، دوسان؛ ماتشاليكوفا، كاتارينا؛ ميسكوفسكا، فييرا؛ شوفانيك، ميشال؛ أوساكوفا، فاندا؛ أوبرتوفا، جانا؛ بابال، بافل؛ ماردياك ، جوزيف (يوليو 2013). “تعبير PARP في أورام الخلايا الجرثومية”. مجلة علم الأمراض السريرية . 66 (7): 607-612 . دوى : 10.1136/jclinpath-2012-201088 . بميد 23486608 . S2CID 535704 .  
  19. ↑ نيومان، روبرت؛ سولداتينكوف، فياتشيسلاف؛ دريتشيلو، أناتولي؛ نوتاريو، فيسنتي (1 مايو 2002). "لا تُسهم التغيرات في معدل دوران بوليميراز بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) في فرط التعبير عن PARP في خلايا ساركوما إيوينغ". تقارير الأورام . 9 (3): 529-532 . doi : 10.3892/or.9.3.529 . PMID 11956622 . 
  20. ↑ Xu, H; Zheng, L; Dai, H; Zhou, M; Hua, Y; Shen, B (2011). "معدل الإصابة بالسرطان الناجم عن المواد الكيميائية والآليات الكامنة وراءه في فئران طافرة Fen1" . Oncogene . 30 (9): 1072–1081 . doi : 10.1038/onc.2010.482 . PMC 3832200. PMID 20972458 .