بروتين فقر الدم فانكوني من المجموعة أ

الموسوعة الحرة

بروتين فقر الدم فانكوني من المجموعة أ (FANCA)، المعروف أيضًا باسم فقر الدم فانكوني، المجموعة التكميلية أ (FAA، FACA)، هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين FANCA . [ 5 ] ينتمي هذا البروتين إلى عائلة جينات فقر الدم فانكوني التكميلية (FANC)، والتي تضم حاليًا 12 مجموعة تكميلية، ويُفترض أنه يعمل كآلية إصلاح ما بعد التضاعف أو كنقطة تفتيش لدورة الخلية . تشارك بروتينات FANCA في إصلاح الروابط المتقاطعة بين خيوط الحمض النووي وفي الحفاظ على استقرار الكروموسومات الطبيعي ، مما ينظم تمايز الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى خلايا دم ناضجة . [ 6 ]

ترتبط الطفرات التي تشمل جين FANCA بالعديد من العيوب الجسدية والخلقية، والتي تشمل في المقام الأول الاختلافات الظاهرية لفقر الدم فانكوني ، وفقر الدم اللاتنسجي ، وأنواع من السرطان مثل سرطان الخلايا الحرشفية وسرطان الدم النخاعي الحاد . [ 7 ]

وظيفة

تضم مجموعة تكميل فقر الدم فانكوني (FANC) حاليًا الجينات FANCA و FANCB و FANCC وFANCD1 (المعروف أيضًا باسم BRCA2 ) و FANCD2 و FANCE و FANCF و FANCG و FANCL . وتُعدّ المجموعة FANCH، التي سبق تعريفها، هي نفسها FANCA. لا تتشابه جينات مجموعة تكميل فقر الدم فانكوني في تسلسلها الجيني، وإنما ترتبط بتجميعها في مُركّب بروتيني نووي مشترك. يشفر جين FANCA البروتين الخاص بمجموعة التكميل A. وينتج عن التضفير البديل نسخ متعددة تُشفّر أشكالًا بروتينية مختلفة. [ 5 ]

الجين والبروتين

يبلغ طول جين FANCA في الإنسان 79 كيلوبايت (kb)، ويقع على الكروموسوم 16 (16q24.3). يتكون بروتين FANCA من 1455 حمضًا أمينيًا . [ 8 ] داخل الخلايا، يتمثل الدور الرئيسي لبروتين FANCA في مشاركته المحتملة في مُركّب FA متعدد الوحدات الفرعية، والذي يتألف من FANCA و FANCB و FANCC و FANCE و FANCF و FANCG وFANCL/PHF9 وFANCM. يتفاعل FANCA، عند ارتباطه بـ FANCF وFANCG وFANCL، مع HES1. وقد اقتُرح أن هذا التفاعل ضروري لاستقرار بروتينات مُركّب FA الأساسي وتمركزها في النواة. قد يضم المُركّب مع FANCC وFANCG أيضًا EIF2AK2 وHSP70. [ 9 ] في الخلايا، يُعدّ انخراط بروتين FANCA في هذا "المركب الأساسي لـ FA" ضروريًا لتنشيط بروتين FANCD2 إلى نظير أحادي اليوبيكويتين (FANCD2-Ub) استجابةً لتلف الحمض النووي ، مما يحفز تنشيط مسار استجابة تلف الحمض النووي FA/BRCA، [ 10 ] مما يؤدي إلى الإصلاح. [ 11 ]

يرتبط بروتين FANCA بكل من الحمض النووي أحادي السلسلة (ssDNA) وثنائي السلسلة (dsDNA)؛ ومع ذلك، عند اختباره في فحص إزاحة الهجرة الكهربية ، يكون انجذابه للحمض النووي أحادي السلسلة أعلى بكثير من انجذابه للحمض النووي ثنائي السلسلة. كما يرتبط FANCA بالحمض النووي الريبي (RNA) بانجذاب أعلى من نظيره من الحمض النووي. [ 12 ] يتطلب FANCA عددًا معينًا من النيوكليوتيدات للارتباط الأمثل، حيث يبلغ الحد الأدنى لتعرف FANCA حوالي 30 نيوكليوتيدًا لكل من الحمض النووي والحمض النووي الريبي. (يوان وآخرون). أظهرت دراسة أجريت عام 2012، من خلال اختبار تقارب بروتين FANCA مع مجموعة متنوعة من تراكيب الحمض النووي، أن وجود طرف 5' أو ذيل 5' على الحمض النووي يُسهّل تفاعله مع FANCA، بينما يحتفظ الجزء الطرفي C المُكمّل لـ Q772X، وهو C772-1455، بنشاط ربط الأحماض النووية المُتمايز (أي تفضيل الحمض النووي الريبي قبل الحمض النووي أحادي السلسلة والحمض النووي ثنائي السلسلة)، مما يُشير إلى أن نطاق ربط الأحماض النووية لبروتين FANCA يقع بشكل أساسي في الطرف C، وهو موقع توجد فيه العديد من الطفرات المُسببة للأمراض. [ 12 ]

يُعبر عن بروتين FANCA بشكل واسع النطاق بمستويات منخفضة في جميع الخلايا [ 13 ] ، ويتمركز بشكل أساسي في النواة، ولكنه يُوجد أيضًا في السيتوبلازم [ 14 ]، وهو ما يتوافق مع دوره المفترض في مسارات الاستجابة لتلف الحمض النووي وتكوين معقدات FA. ولا يزال توزيع البروتينات في الأنسجة المختلفة غير مفهوم تمامًا. تشير دراسة مناعية كيميائية لأنسجة الفئران إلى أن FANCA موجود بمستوى أعلى في الأنسجة اللمفاوية والخصية والمبيض [ 13 ] ، وعلى الرغم من أن أهمية ذلك غير واضحة، إلا أنه يُشير إلى أن وجود بروتينات FA قد يكون مرتبطًا بتكاثر الخلايا . على سبيل المثال، في الخلايا اللمفاوية البشرية الخالدة وخلايا سرطان الدم ، يمكن الكشف عن بروتينات FA بسهولة عن طريق الترسيب المناعي [ 15 ] .

الأهمية السريرية

تُعدّ الطفرات في هذا الجين السبب الأكثر شيوعًا لفقر الدم فانكوني . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] فقر الدم فانكوني اضطراب وراثي متنحي ، وتتمثل سماته الرئيسية في فقر الدم اللاتنسجي في مرحلة الطفولة، ووجود تشوهات خلقية متعددة، والاستعداد للإصابة بسرطان الدم وأنواع أخرى من السرطان، وفرط حساسية الخلايا لعوامل الربط المتبادل للحمض النووي. [ 7 ] بشكل عام، تُظهر خلايا مرضى فقر الدم فانكوني معدلًا أعلى بكثير من التكسر الكروموسومي التلقائي وفرط الحساسية للتأثير المُحطِّم للكروموسومات لعوامل الربط المتبادل للحمض النووي مثل ثنائي إيبوكسي بيوتان (DEB) وميتوميسين-سي (MMC) مقارنةً بالخلايا الطبيعية. يعتمد الاختبار التشخيصي الأساسي لفقر الدم فانكوني على زيادة التكسر الكروموسومي الذي يُلاحظ في الخلايا المصابة بعد التعرض لهذه العوامل - اختبار الإجهاد DEB/MMC. تشمل السمات الأخرى لنمط خلايا فقر الدم فانكوني حركية غير طبيعية لدورة الخلية (مرحلة G2 مطولة)، وفرط الحساسية للأكسجين ، وزيادة موت الخلايا المبرمج ، وتسارع تقصير التيلوميرات . [ 6 ] [ 16 ]

تُعدّ طفرات جين FANCA السبب الأكثر شيوعًا لفقر الدم فانكوني، إذ تُشكّل ما بين 60 و70% من جميع الحالات. تم استنساخ جين FANCA عام 1996 [ 17 ] ، وهو أحد أكبر جينات فقر الدم فانكوني. سُجّلت مئات الطفرات المختلفة [ 18 ] [ 19 ] ، منها 30% طفرات نقطية، و30% حذف أو إدخال دقيق يتراوح بين 1 و5 أزواج قاعدية، و40% حذف كبير يصل إلى 31 إكسونًا من الجين. [ 20 ] يرتبط هذا الحذف الكبير ارتباطًا وثيقًا بنقاط انقطاع محددة، وينشأ نتيجةً لإعادة التركيب بوساطة عنصر Alu . ومن الملاحظات المهمة أن الطفرات المختلفة تُنتج أنماطًا ظاهرية لفقر الدم فانكوني تتفاوت في شدتها.

يُصاب المرضى المتماثلون للجينات الحاملة لطفرات مُلغية في هذا الجين بفقر الدم في سن مبكرة مقارنةً بالمرضى الذين يحملون طفرات تُنتج بروتينًا مُعدَّلًا أو غير صحيح. [ 21 ] ومع ذلك، نظرًا لأن معظم المرضى يحملون طفرات مُركَّبة غير متماثلة ، فإن الفحص التشخيصي للطفرات يكون صعبًا. كما يمكن أن تحدث بعض الطفرات المؤسسة في بعض المجموعات السكانية، مثل طفرة حذف الإكسون 12-31، والتي تُمثل 60% من الطفرات لدى الأفريكانرز. [ 22 ]

المشاركة في مسار FA/BRCA

في خلايا مرضى فقر الدم فانكوني، لا يُلاحظ تحفيز معقد FA الأساسي لعملية إضافة اليوبيكويتين إلى بروتين FANCD2 ، ويُعزى ذلك على الأرجح إلى خلل في تكوين المعقد نتيجةً لنقص بروتين FANCA الفعال. [ 23 ] [ 24 ] في نهاية المطاف، وبغض النظر عن الطفرة المحددة، فإن تعطيل مسار FA/BRCA هو ما يؤدي إلى ظهور الأعراض الخلوية والسريرية الضارة الشائعة لدى جميع مرضى فقر الدم فانكوني الذين يعانون من خلل في بروتين FANCA. [ 6 ] وقد دُرست التفاعلات بين BRCA1 والعديد من بروتينات FANC. ومن بين بروتينات FANC المعروفة، تشير معظم الأدلة إلى وجود تفاعل مباشر، لا سيما بين بروتين FANCA وBRCA1. تشير الأدلة المستقاة من تحليل التفاعل الثنائي للخميرة ، [ 25 ] والترسيب المناعي المشترك من التخليق في المختبر ، والترسيب المناعي المشترك من مستخلصات الخلايا، إلى أن موقع التفاعل يقع بين مجموعة الأمين الطرفية لـ FANCA والجزء المركزي من BRCA1، الموجود ضمن الأحماض الأمينية 740-1083. [ 16 ] [ 26 ]

مع ذلك، ونظرًا للتفاعل المستمر بين بروتيني FANCA و BRCA1 ، فقد لا يعتمد هذا التفاعل كليًا على الكشف عن تلف الحمض النووي الفعلي. بل قد يكون بروتين BRCA1 أكثر أهمية في الكشف عن انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، أو وسيطًا في إصلاح الروابط المتقاطعة بين السلاسل (ICL)، حيث يعمل على جلب بعض بروتينات إصلاح الحمض النووي العديدة التي يتفاعل معها إلى موقع التلف. ومن هذه البروتينات بروتين FANCA، الذي بدوره قد يعمل كموقع ارتباط أو نقطة تثبيت في موقع تلف الروابط المتقاطعة بين السلاسل (ICL) للمركب الأساسي لفقر الدم فانكوني. [ 26 ] ثم تتجمع بروتينات FANC الأخرى، مثل FANCC و FANCE و FANCG، في هذا المركب النووي بوجود FANCA، وهو أمر ضروري لعمل FANCD2 . وتدعم هذه الآلية أيضًا التفاعلات بين بروتين BRG1 وكل من BRCA1 وFANCA، والتي تعمل على تنظيم حركية دورة الخلية بالتوازي مع ذلك. [ 27 ] بدلاً من ذلك، قد يقوم BRCA1 بتوجيه FANCA إلى موقع تلف الحمض النووي ثم تحريره لبدء تكوين المركب. [ 10 ] [ 26 ] من شأن هذا المركب أن يسمح بإضافة اليوبيكويتين إلى FANCD2، وهو بروتين يعمل لاحقًا في مسار FA، مما يعزز إصلاح الحمض النووي المتشابك (ICL) وإصلاح الحمض النووي.

يُفسر الدور المحتمل والأساسي لبروتين FANCA في تنشيط مُركب FA الأساسي ارتباطه الوثيق بالطفرات المُسببة لفقر دم فانكوني. فعلى الرغم من أن العديد من طفرات بروتين FANC لا تُمثل سوى 1% من إجمالي الحالات المُلاحظة، [ 6 ] إلا أن FANCA يُثبّتها داخل المُركب. على سبيل المثال، يُثبّت FANCA بروتين FANCG داخل المُركب الأساسي، وبالتالي يتم تعويض الطفرات في FANCG لأن المُركب لا يزال قادرًا على تحفيز إضافة اليوبيكويتين إلى FANCD2 في مراحل لاحقة. كما أن زيادة التعبير عن FANCA تُؤدي إلى زيادة التعبير عن FANCG في الخلايا، وحقيقة أن هذه العملية ليست مُتبادلة - أي أن زيادة التعبير عن FANCG لا تُؤدي إلى زيادة التعبير عن FANCA - تُشير إلى أن FANCA ليس فقط البروتين المُثبّت الأساسي في المُركب الأساسي، بل قد يعمل أيضًا كمنظم طبيعي لدى المرضى الذين قد يُعانون من طفرات في جينات FANC الأخرى غير FANCA أو FANCD2. [ 28 ] [ 29 ]

المشاركة في تكوين الدم

يُفترض أن يلعب جين FANCA دورًا حاسمًا في تكوين الدم لدى البالغين (النهائي) خلال التطور الجنيني، ويُعتقد أنه يُعبَّر عنه في جميع مواقع تكوين الدم التي تُساهم في تكوين الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية (HSPCs). يُصاب معظم المرضى الذين يحملون طفرة جينية باضطرابات دموية خلال العقد الأول من العمر، [ 7 ] وتستمر حالتهم في التدهور حتى ظهور أكثر آثارها الجانبية شيوعًا، وهو نقص جميع خلايا الدم ، والذي قد يؤدي إلى الوفاة. [ 6 ] على وجه الخصوص، يُصاب العديد من المرضى بفقر الدم الضخم الأرومات في سن السابعة تقريبًا، حيث يُعد هذا التضخم الخلوي أول علامة دموية. [ 7 ] وقد سُجِّل خلل في تكوين الدم في المختبر لأكثر من عقدين نتيجة لطفرات في بروتينات FANCA، ولا سيما العيوب التطورية مثل ضعف تكوين الخلايا المحببة الوحيدة بسبب طفرة FANCA. [ 30 ]

أظهرت الدراسات التي استخدمت الخلايا السلفية النخاعية المستنسخة (CFU-GM) أن تردد هذه الخلايا في نخاع العظم الطبيعي يزداد، بينما تنخفض قدرتها على التكاثر بشكل كبير مع التقدم في العمر، مع وجود خلل تكاثري ملحوظ بشكل خاص لدى الأطفال المصابين بفقر الدم فانكوني مقارنةً بأقرانهم الأصحاء من نفس الفئة العمرية. [ 31 ] [ 32 ] وبما أن وظيفة الخلايا السلفية المكونة للدم تبدأ عند الولادة وتستمر طوال الحياة، فمن السهل استنتاج أن التثبيط المطول لإنتاج بروتين FANCA يؤدي إلى فشل كامل في تكوين الدم لدى المرضى.

التأثير المحتمل على نمو خلايا الدم الحمراء

تتألف مراحل تطور خلايا الدم الحمراء لدى الثدييات من ثلاث مراحل متميزة : المرحلة البدائية، والمرحلة الجنينية، والمرحلة النهائية للبالغين. تُعد خلايا الدم الحمراء البالغة، أو النهائية ، أكثر أنواع خلايا الدم شيوعًا، وهي الأكثر تشابهًا من حيث الخصائص بين أنواع الثدييات المختلفة. [ 33 ] أما خلايا الدم الحمراء البدائية والجنينية، فتختلف اختلافًا كبيرًا في خصائصها. تشمل هذه الاختلافات: كبر حجمها (الخلايا البدائية أكبر حجمًا من الخلايا الجنينية)، ودورانها في الدم خلال المراحل المبكرة من التطور مع قصر عمرها، والأهم من ذلك، أن الخلايا البدائية تحتوي على نواة . [ 34 ]

نظرًا لعدم فهم أسباب هذه الاختلافات بشكلٍ كامل، يُحتمل أن يكون جين FANCA مسؤولًا عن إحداث هذه الاختلافات المورفولوجية عند النظر إلى تبايناته في التعبير الجيني على سطح كريات الدم الحمراء. [ 35 ] في طلائع كريات الدم الحمراء الأولية والجنينية، يكون التعبير عن جين FANCA منخفضًا، ويكاد يكون معدومًا أثناء تكوين الخلايا الشبكية . ويُلاحظ أن الزيادة الطفيفة في التعبير الجيني خلال المرحلة الجنينية ضئيلة للغاية مقارنةً بالزيادة المفاجئة التي تحدث فقط أثناء تكوين طلائع كريات الدم الحمراء النهائية في البالغين. في هذه المرحلة، يرتفع متوسط ​​التعبير بنسبة 400% مقارنةً بكريات الدم الحمراء الجنينية والأولية، ويغطي هامشًا واسعًا من التباين. [ 35 ] نظرًا لأن جين FANCA يلعب دورًا محوريًا في تنظيم تكاثر الخلايا، وغالبًا ما يؤدي إلى إصابة المرضى بفقر الدم الضخم الأرومات في سن السابعة تقريبًا، [ 6 ] وهو اضطراب دموي يتميز بوجود كريات دم حمراء كبيرة الحجم تعاني من خلل في التكاثر، فمن المحتمل أن يُعزى التباين في الحجم والتكاثر بين السلالات الحمراء البدائية والجنينية والبالغة إلى تعبير جين FANCA. ولأن جين FANCA مرتبط أيضًا بدورة الخلية وتطورها من المرحلة G2، وهي المرحلة التي تعاني من خلل في فقر الدم الضخم الأرومات، فإن تعبيره في تطور الخلايا الحمراء الأولية قد يكون عاملًا أساسيًا في تحديد حجم كريات الدم الحمراء.

الآثار المترتبة على السرطان

كما ارتبطت طفرات جين FANCA بزيادة خطر الإصابة بالسرطان والأورام الخبيثة. [ 7 ] فعلى سبيل المثال، يُظهر المرضى الذين لديهم طفرات متماثلة الزيجوت منعدمة في جين FANCA قابلية متزايدة بشكل ملحوظ للإصابة بابيضاض الدم النخاعي الحاد . [ 21 ] علاوة على ذلك، ونظرًا لأن طفرات جين FANCA تؤثر عمومًا على إصلاح الحمض النووي في جميع أنحاء الجسم، وتؤثر على انقسام الخلايا الديناميكي، لا سيما في نخاع العظم ، فليس من المستغرب أن يكون المرضى أكثر عرضة للإصابة بمتلازمات خلل التنسج النخاعي (MDS) وابيضاض الدم النخاعي الحاد . [ 6 ]

ضربة قاضية للفأر

تم استحداث فئران معدلة وراثيًا (فئران مُستأصلة الجين FANCA). [ 13 ] ومع ذلك، فإن نماذج الفئران المُستأصلة الجين، سواءً أحادية أو ثنائية الجين، سليمة وقابلة للحياة، ولا تُظهر بسهولة التشوهات الظاهرية النموذجية لمرضى فقر الدم فانكوني، مثل الفشل الدموي وزيادة القابلية للإصابة بالسرطان. مع ذلك، تظهر علامات أخرى مثل العقم . [ 7 ] [ 36 ] يُمكن اعتبار هذا دليلًا على عدم وجود تكرار وظيفي في البروتينات المشفرة بواسطة جين FANCA. [ 37 ] تتطلب نماذج الفئران، بدلًا من ذلك، تحفيز الأنماط الظاهرية النموذجية لفقر الدم عن طريق جرعات عالية من ميتوميسين سي (MMC) لا تؤثر على الحيوانات الطبيعية، قبل استخدامها تجريبيًا كنماذج ما قبل سريرية لفشل نخاع العظم وزراعة الخلايا الجذعية المحتملة أو العلاجات الجينية. [ 6 ] [ 37 ]

تُظهر كل من إناث وذكور الفئران المتماثلة الزيجوت لطفرة FANCA قصور الغدد التناسلية وضعف الخصوبة . [ 38 ] تُظهر الإناث الطافرة المتماثلة الزيجوت شيخوخة تناسلية مبكرة وزيادة في وتيرة تكيسات المبيض .

في الخلايا المنوية الأولية ، يتواجد بروتين FANCA عادةً بمستويات عالية خلال مرحلة الباكيتين من الانقسام الاختزالي . [ 39 ] في هذه المرحلة، تتشابك الكروموسومات بشكل كامل ، وتتشكل وصلات هوليداي ثم تنفصل إلى كروموسومات مُعاد تركيبها. تُظهر ذكور طافرة FANCA زيادة في تواتر الكروموسومات الانقسامية غير المتطابقة، مما يشير إلى دور FANCA في إعادة التركيب الانقسامي. كما يزداد موت الخلايا المبرمج في الخلايا الجرثومية الطافرة . يبدو أن مسار إصلاح الحمض النووي في فقر الدم فانكوني يلعب دورًا رئيسيًا في إعادة التركيب الانقسامي والحفاظ على الخلايا الجرثومية التناسلية. [ 39 ]

يؤدي فقدان جين FANCA إلى موت الخلايا السلفية العصبية أثناء نمو الدماغ الأمامي، ويرتبط ذلك على الأرجح بخلل في إصلاح الحمض النووي. [ 40 ] يستمر هذا التأثير في مرحلة البلوغ، مما يؤدي إلى استنزاف مخزون الخلايا الجذعية العصبية مع التقدم في السن. يمكن تفسير نمط فقر الدم فانكوني على أنه شيخوخة مبكرة للخلايا الجذعية، حيث تُعد أضرار الحمض النووي القوة الدافعة للشيخوخة. [ 40 ] (انظر أيضًا نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة ).

التفاعلات

ثبت أن بروتين FANCA يتفاعل مع:

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000187741 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000032815 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 "Entrez Gene: FANCA فقر الدم فانكوني، مجموعة التكميل A" .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 دوكال، آي (2006). "فقر دم فانكوني ومتلازمات فشل نخاع العظم ذات الصلة" . النشرة الطبية البريطانية . 77-78 : 37-53 . doi : 10.1093/bmb/ldl007 . PMID 16968690 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 تيشكوفيتز، دكتور في الطب، وهودجسون، إس في (يناير 2003). " فقر الدم فانكوني" . مجلة علم الوراثة الطبية . 40 (1): 1-10 . doi : 10.1136/jmg.40.1.1 . PMC 1735271. PMID 12525534 .  
  8. ↑ "جين FANCA المشفر للبروتين" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أكتوبر 2013 .
  9. ↑ "(FANCA_HUMAN)" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أكتوبر 2013 .
  10. 1 2 داندريا إيه دي، غرومبي إم (يناير 2003). "مسار فقر الدم فانكوني/BRCA". نات . ريف. كانسر . 3 (1): 23-34 . doi : 10.1038/nrc970 . PMID 12509764. S2CID 52331376 .  
  11. ^ جارسيا هيجويرا الأول، تانيجوتشي تي، جانيسان إس، مين إم إس، تيمرز سي، هيجنا جي، جرومبي إم، داندريا إيه دي (فبراير 2001). "تفاعل بروتينات فقر الدم Fanconi و BRCA1 في مسار مشترك" . مول. خلية . 7 (2): 249–62 . دوى : 10.1016/S1097-2765(01)00173-3 . بميد 11239454 . 
  12. 1 2 يوان ف، تشيان ل، تشاو ش، ليو جيه واي، سونغ ل، دورسو ج، جاين س، تشانغ واي (فبراير 2012). "بروتين مجموعة تكميل فقر الدم فانكوني أ (FANCA) له ألفة جوهرية للأحماض النووية مع تفضيل الأشكال أحادية السلسلة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (7): 4800-4807 . doi : 10.1074/jbc.M111.315366 . PMC 3281618. PMID 22194614 .  
  13. 1 2 3 فان دي فروجت إتش جيه، تشينج إن سي، دي فريس واي، رويمانز إم إيه، دي جروت جيه، شيبر آر جيه، زي واي، هواتلين إم إي، جونجي إتش، أرويرت إف (أبريل 2000). "استنساخ وتوصيف مجموعة فقر الدم فانكوني الفأرية الجين: يتم التعبير عن بروتين فانكا في الأنسجة اللمفاوية والخصية والمبيض". مام. الجينوم . 11 (4): 326-31 . دوى : 10.1007 / s003350010060 . بميد 10754110 . S2CID 11568640 .  
  14. ↑ والش، سي إي، يونتز، إم آر، سيمبسون، دي إيه (يونيو 1999). "التوطين داخل الخلايا لبروتين مجموعة التكميل A لفقر الدم فانكوني". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 259 (3): 594-599 . doi : 10.1006/bbrc.1999.0768 . PMID 10364463 . 
  15. ^ Xie Y، de Winter JP، Waisfisz Q، Nieuwint AW، Scheper RJ، Arwert F، Hoatlin ME، Ossenkoppele GJ، Schuurhuis GJ، Joenje H (ديسمبر 2000). "ملامح بروتين فقر الدم الشاذ Fanconi في خلايا سرطان الدم النخاعي الحاد" . ر. جي هيماتول . 111 (4): 1057–64 . دوى : 10.1111/j.1365-2141.2000.02450.x . بميد 11167740 . S2CID 45590851 .  
  16. 1 2 3 4 رويتر تي واي، ميدهرست إيه إل، وايسفيز كيو، زي واي، هيرتريش إس، هوهن إتش، غروس إتش جيه، جوينجي إتش، هواتلين إم إي، ماثيو سي جي، هوبر بي إيه (2003). "تشير فحوصات التفاعل الثنائي في الخميرة إلى تورط بروتينات فقر الدم فانكوني في تنظيم النسخ، وإشارات الخلية، والتمثيل الغذائي التأكسدي، والنقل الخلوي". مجلة أبحاث الخلية التجريبية . 289 (2): 211-221 . doi : 10.1016/S0014-4827(03)00261-1 . PMID 14499622 . 
  17. ↑ اتحاد فقر الدم فانكوني/سرطان الثدي. (1996). "الاستنساخ الموضعي لجين فقر الدم فانكوني من المجموعة أ" . نات. جينيت . 14 (3): 324-328 . doi : 10.1038/ng1296-488b . hdl : 11370/8f39a2e7-29c7-41e6-b2e7-cf5c88b5b47b . PMID 8896564 . 
  18. ↑ Wijker M، Morgan NV، Herterich S، van Berkel CG، Tipping AJ، Gross HJ، Gille JJ، Pals G، Savino M، Altay C، Mohan S، Dokal I، Cavenagh J، Marsh J، van Weel M، Ortega JJ، Schuler D، Samochatova E، Karwacki M، Bekassy AN، Abecasis M، Ebell W، كوي مل، دي رافيل تي، سي جي ماثيو (يناير 1999). "الطيف غير المتجانس للطفرات في جين فقر الدم فانكوني المجموعة أ" . يورو. جي هوم. جينيت . 7 (1): 52– 9. دوى : 10.1038/sj.ejhg.5200248 . اتش دي ال : 11655/14061 . PMID 10094191 . 
  19. ↑ ليفران أو، إيرليخ تي، ماغدالينا إن، غريغوري جيه جيه، باتيش إس دي، فيرلاندر بي سي، أورباخ إيه دي (نوفمبر 1997). "تغير التسلسل في جين فقر الدم فانكوني FAA" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 ( 24): 13051-13056 . Bibcode : 1997PNAS...9413051L . doi : 10.1073/pnas.94.24.13051 . PMC 24261. PMID 9371798 .  
  20. ↑ مورغان إن في، تيبينغ إيه جيه، جوينجي إتش، ماثيو سي جي (نوفمبر 1999). "ارتفاع وتيرة الحذف الجيني الكبير داخل جين فقر الدم فانكوني من المجموعة أ" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 65 (5): 1330-1341 . doi : 10.1086/302627 . PMC 1288285. PMID 10521298 .  
  21. 1 2 Adachi D، Oda T، Yagasaki H، Nakasato K، Taniguchi T، D'Andrea AD، Asano S، Yamashita T (ديسمبر 2002). "التنشيط غير المتجانس لمسار فقر الدم Fanconi بواسطة طفرات FANCA المشتقة من المريض". همم. مول. جينيت . 11 (25): 3125– 34. سايتسيركس 10.1.1.325.8547 . دوى : 10.1093/hmg/11.25.3125 . بميد 12444097 .  
  22. ↑ تيبينغ إيه جيه، بيرسون تي، مورغان إن في، جيبسون آر إيه، كويت إل بي، هافينغا سي، غلوكمان إي، جوينجي إتش، دي رافيل تي، جانسن إس، ماثيو سي جي (مايو 2001). "أدلة جزيئية وجينية على وجود تأثير مؤسس في عائلات فقر الدم فانكوني لدى سكان الأفريكانر في جنوب إفريقيا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 ( 10): 5734-5739 . Bibcode : 2001PNAS...98.5734T . doi : 10.1073/pnas.091402398 . PMC 33282. PMID 11344308 .  
  23. 123Medhurst AL, Huber PA, Waisfisz Q, de Winter JP, Mathew CG (2001). "Direct interactions of the five known Fanconi anaemia proteins suggest a common functional pathway". Hum. Mol. Genet. 10 (4): 423–9. doi:10.1093/hmg/10.4.423. PMID 11157805.
  24. 12Pace P, Johnson M, Tan WM, Mosedale G, Sng C, Hoatlin M, de Winter J, Joenje H, Gergely F, Patel KJ (2002). "FANCE: the link between Fanconi anaemia complex assembly and activity". EMBO J. 21 (13): 3414–23. doi:10.1093/emboj/cdf355. PMC 125396. PMID 12093742.
  25. 12Huber PA, Medhurst AL, Youssoufian H, Mathew CG (2000). "Investigation of Fanconi anemia protein interactions by yeast two-hybrid analysis". Biochem. Biophys. Res. Commun. 268 (1): 73–7. doi:10.1006/bbrc.1999.2055. PMID 10652215.
  26. 12345Folias A, Matkovic M, Bruun D, Reid S, Hejna J, Grompe M, D'Andrea A, Moses R (2002). "BRCA1 interacts directly with the Fanconi anemia protein FANCA". Hum. Mol. Genet. 11 (21): 2591–7. doi:10.1093/hmg/11.21.2591. PMID 12354784.
  27. 12Otsuki T, Furukawa Y, Ikeda K, Endo H, Yamashita T, Shinohara A, Iwamatsu A, Ozawa K, Liu JM (2001). "Fanconi anemia protein, FANCA, associates with BRG1, a component of the human SWI/SNF complex". Hum. Mol. Genet. 10 (23): 2651–60. doi:10.1093/hmg/10.23.2651. PMID 11726552.
  28. ↑Lensch MW, et al. (2003). "Acquired FANCA dysfunction and cytogenetic instability in adult acute myelogenous leukemia". Blood. 102 (1): 7–16. doi:10.1182/blood-2002-09-2781. hdl:10379/9433. PMID 12637330.
  29. 123Reuter T, Herterich S, Bernhard O, Hoehn H, Gross HJ (2000). "Strong FANCA/FANCG but weak FANCA/FANCC interaction in the yeast 2-hybrid system". Blood. 95 (2): 719–20. doi:10.1182/blood.V95.2.719. PMID 10627486.
  30. ↑Stark R, Thierry D, Richard P, Gluckman E (April 1993). "Long-term bone marrow culture in Fanconi's anaemia". Br. J. Haematol. 83 (4): 554–9. doi:10.1111/j.1365-2141.1993.tb04690.x. PMID 8518173. S2CID 10534208.
  31. ↑Marley SB, Lewis JL, Davidson RJ, Roberts IA, Dokal I, Goldman JM, Gordon MY (July 1999). "Evidence for a continuous decline in haemopoietic cell function from birth: application to evaluating bone marrow failure in children". Br. J. Haematol. 106 (1): 162–6. doi:10.1046/j.1365-2141.1999.01477.x. PMID 10444180. S2CID 21208934.
  32. ↑Verlinsky Y, Rechitsky S, Schoolcraft W, Strom C, Kuliev A (June 2001). "Preimplantation diagnosis for Fanconi anemia combined with HLA matching". JAMA. 285 (24): 3130–3. doi:10.1001/jama.285.24.3130. PMID 11427142.
  33. ↑Pierigè F, Serafini S, Rossi L, Magnani M (January 2008). "Cell-based drug delivery". Adv. Drug Deliv. Rev. 60 (2): 286–95. doi:10.1016/j.addr.2007.08.029. PMID 17997501.
  34. ↑Crowley J, Ways P, Jones JW (June 1965). "Human fetal erythrocyte and plasma lipids". J. Clin. Invest. 44 (6): 989–98. doi:10.1172/JCI105216. PMC 292579. PMID 14322033.
  35. 1 2 كينغسلي، ب. د.، غرينفيست-ألين، إ.، فريم، ج. م.، بوشنيل، ت. ب.، مالك، ج.، ماكغراث، ك. إ.، ستوكرت، س. ج.، باليس، ج. (فبراير 2013). "تطور التعبير الجيني للخلايا الحمراء" . مجلة الدم . 121 (6): e5– e13 . doi : 10.1182/blood-2012-04-422394 . PMC 3567347. PMID 23243273 .  
  36. ↑ ليو جيه إم، كيم إس، ريد إي جيه، فوتاكي إم، دوكال آي، كارتر سي إس، ليتمان إس إف، بينسيرو إم، يونغ إن إس، والش سي إي (سبتمبر 1999). "زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم المحولة بجين فقر الدم فانكوني من المجموعة سي (FANCC)" . العلاج الجيني البشري . 10 (14): 2337-46 . doi : 10.1089/10430349950016988 . PMID 10515453 . 
  37. 1 2 جوينجي إتش، باتيل كيه جيه (يونيو 2001). " الأساس الجيني والجزيئي الناشئ لفقر الدم فانكوني". نات. ريف. جينيت . 2 (6): 446-57 . doi : 10.1038/35076590 . PMID 11389461. S2CID 14130453 .  
  38. ^ Cheng NC، van de Vrugt HJ، van der Valk MA، Oostra AB، Krimpenfort P، de Vries Y، Joenje H، Berns A، Arwert F (2000). "الفئران ذات الخلل المستهدف في فقر الدم فانكوني المتماثل فانكا" . همم. مول. جينيت . 9 (12): 1805–11 . دوى : 10.1093/hmg/9.12.1805 . بميد 10915769 . 
  39. وونغ وآخرون (2003). "يؤدي تعطيل الإكسونات من 1 إلى 6 من جين فقر الدم فانكوني من المجموعة أ إلى تأخر النمو، وصغر العين الخاص بالسلالة، وعيوب الانقسام الاختزالي، ونقص تنسج الخلايا الجرثومية الأولية" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 12 (16): 2063-2076 . doi : 10.1093/hmg / ddg219 . PMID 12913077 . 
  40. 1 2 سي-فيليس ك، باروكا ف، إتيان أ، ريو ل، هوفشير ف، فوشيه ب، بوسان ف د، موثون م أ (2008). "دور مسار إصلاح الحمض النووي فانكوني في استتباب الخلايا الجذعية العصبية" . دورة الخلية . 7 (13): 1911-5 . doi : 10.4161/cc.7.13.6235 . PMID 18604174 . 
  41. 1 2 3 4 أوتسوكي تي، يونغ دي بي، ساساكي دي تي، باندو إم بي، لي جيه، مانينغ إيه، هوكسترا إم، هواتلين إم إي، ميركوريو إف، ليو جيه إم (2002). "مركب بروتين فقر الدم فانكوني هدف جديد لإشارات IKK" . مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 86 (4): 613-23 . doi : 10.1002/jcb.10270 . PMID 12210728. S2CID 42471384 .  
  42. ↑ سريدهاران د، براون م، لامبرت و.س، ماكماهون ل.و، لامبرت م.و (2003). "بروتين ألفا II سبكترين غير الكريثرويد ضروري لاستقطاب بروتيني FANCA وXPF إلى البؤر النووية الناتجة عن الروابط المتقاطعة بين خيوط الحمض النووي". مجلة علوم الخلية 116 (الجزء 5): 823-835 . doi : 10.1242/jcs.00294 . PMID 12571280. S2CID 6268485 .  
  43. 1 2 3 4 Meetei AR، de Winter JP، Medhurst AL، Wallisch M، Waisfisz Q، van de Vrugt HJ، Oostra AB، Yan Z، Ling C، Bishop CE، Hoatlin ME، Joenje H، Wang W (2003). "رواية يوبيكويتين ليجاز ناقصة في فقر الدم فانكوني". نات. جينيت . 35 (2): 165-70 . دوى : 10.1038 / ng1241 . بميد 12973351 . S2CID 10149290 .  
  44. 1 2 3 تانيغوتشي تي، داندريا إيه دي (2002). "بروتين فقر الدم فانكوني، FANCE، يعزز التراكم النووي لـ FANCC". مجلة الدم . 100 (7): 2457-62 . doi : 10.1182/blood-2002-03-0860 . PMID 12239156. S2CID 71381 .  
  45. 1 2 de Winter JP, van der Weel L, de Groot J, Stone S, Waisfisz Q, Arwert F, Scheper RJ, Kruyt FA, Hoatlin ME, Joenje H (2000). "يشكل بروتين فقر الدم Fanconi FANCF مجمعًا نوويًا مع FANCA و FANCC و FANCG" . همم. مول. جينيت . 9 (18): 2665–74 . دوى : 10.1093/hmg/9.18.2665 . بميد 11063725 . 
  46. ↑Léveillé F, Blom E, Medhurst AL, Bier P, Laghmani el H, Johnson M, Rooimans MA, Sobeck A, Waisfisz Q, Arwert F, Patel KJ, Hoatlin ME, Joenje H, de Winter JP (2004). "The Fanconi anemia gene product FANCF is a flexible adaptor protein". J. Biol. Chem. 279 (38): 39421–30. doi:10.1074/jbc.M407034200. PMID 15262960.
  47. 12Garcia-Higuera I, Kuang Y, Näf D, Wasik J, D'Andrea AD (1999). "Fanconi anemia proteins FANCA, FANCC, and FANCG/XRCC9 interact in a functional nuclear complex". Mol. Cell. Biol. 19 (7): 4866–73. doi:10.1128/mcb.19.7.4866. PMC 84285. PMID 10373536.
  48. 12Thomashevski A, High AA, Drozd M, Shabanowitz J, Hunt DF, Grant PA, Kupfer GM (2004). "The Fanconi anemia core complex forms four complexes of different sizes in different subcellular compartments". J. Biol. Chem. 279 (25): 26201–9. doi:10.1074/jbc.M400091200. PMID 15082718.
  49. ↑Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). "Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network". Nature. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
  50. ↑Park SJ, Ciccone SL, Beck BD, Hwang B, Freie B, Clapp DW, Lee SH (2004). "Oxidative stress/damage induces multimerization and interaction of Fanconi anemia proteins". J. Biol. Chem. 279 (29): 30053–9. doi:10.1074/jbc.M403527200. PMID 15138265.
  51. ↑ فان دي فروجت إتش جيه، كومين إم، بيرنز إم إيه، دي فريس واي، رويمانز إم إيه، فان دير ويل إل، بلوم إي، دي جروت جيه، شيبرز آر جيه، ستون إس، هواتلين إم إي، تشينغ إن سي، جونجي إتش، أرويرت إف (2002). "التوصيف والتعبير والتكوين المعقد للمنتج الجيني لفقر الدم Fanconi الفأري Fancg". خلايا الجينات . 7 (3): 333-42 . دوى : 10.1046 / j.1365-2443.2002.00518.x . بميد 11918676 . S2CID 23489983 .  
  52. ↑ ياغاساكي هـ، أداتشي د، أودا ت، غارسيا-هيغيرا إ، تيتيه ن، داندريا أ.د، فوتاكي م، أسانو س، ياماشيتا ت (2001). "يرتبط بروتين كيناز سيرين سيتوبلازمي ببروتين فقر الدم فانكوني FANCA وقد ينظمه". مجلة الدم . 98 (13): 3650-3657 . doi : 10.1182/blood.V98.13.3650 . PMID 11739169 . 
  53. ↑ غوردون إس إم، بوخوالد إم (2003). "مركب بروتين فقر الدم فانكوني: رسم خرائط تفاعلات البروتين في أنظمة الخميرة ثنائية وثلاثية التهجين". مجلة الدم . 102 (1): 136-141 . doi : 10.1182/blood-2002-11-3517 . PMID 12649160 . 
  54. ↑ كرويت، ف. أ.، أبو زهر، ف.، موك، هـ.، يوسفيان، هـ. (1999). "مقاومة الميتوميسين سي تتطلب تفاعلاً مباشراً بين بروتينات فقر الدم فانكوني FANCA وFANCG في النواة عبر نطاق غني بالأرجينين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (48): 34212-34218 . doi : 10.1074/jbc.274.48.34212 . PMID 10567393 . 
  55. ^ بلوم إي، فان دي فروجت إتش جي، دي فريس واي، دي وينتر جي بي، أرويرت إف، جونجي إتش (2004). "نماذج TPR المتعددة تميز بروتين فقر الدم Fanconi FANCG". إصلاح الحمض النووي (أمست) . 3 (1): 77-84 . دوى : 10.1016/j.dnarep.2003.09.007 . بميد 14697762 . 
  56. ↑ كوانغ واي، غارسيا-هيغيرا آي، موران إيه، موندو إم، ديغيد إم، داندريا إيه دي (2000). "المنطقة الطرفية الكربوكسيلية لبروتين فقر الدم فانكوني، FANCG/XRCC9، ضرورية للنشاط الوظيفي". مجلة الدم . 96 (5): 1625-1632 . doi : 10.1182/blood.V96.5.1625 . PMID 10961856 . 
  57. ↑ Waisfisz Q، de Winter JP، Kruyt FA، de Groot J، van der Weel L، Dijkmans LM، Zhi Y، Arwert F، Scheper RJ، Youssoufian H، Hoatlin ME، Joenje H (1999). "مجمع فيزيائي لبروتينات فقر الدم Fanconi FANCG / XRCC9 و FANCA" . بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (18): 10320– 5. بيب كود : 1999PNAS...9610320W . دوى : 10.1073/pnas.96.18.10320 . بمك 17886 . بميد 10468606 .  
  58. ↑ غارسيا-هيغيرا، إي.، كوانغ، واي.، دينهام، ج.، داندريا، أ.د. (2000). "بروتينات فقر الدم فانكوني FANCA وFANCG تعمل على تثبيت بعضها البعض وتعزيز التراكم النووي لمركب فقر الدم فانكوني". مجلة الدم . 96 (9): 3224-3230 . doi : 10.1182/blood.V96.9.3224 . PMID 11050007 . 
  59. 1 2 ماكماهون إل دبليو، والش سي إي، لامبرت إم دبليو (1999). "يتفاعل بروتين ألفا سبيكترين II البشري وبروتينات فقر الدم فانكوني FANCA وFANCC لتكوين مركب نووي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (46): 32904-8 . doi : 10.1074/jbc.274.46.32904 . PMID 10551855 . 
  60. ↑ أوتسوكي تي، كاجيجايا إس، أوزاوا كيه، ليو جيه إم (1999). "SNX5، عضو جديد في عائلة بروتينات فرز النكسين، يرتبط ببروتين مجموعة التكميل A لفقر الدم فانكوني". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية ، 265 (3): 630-635 . doi : 10.1006/bbrc.1999.1731 . PMID 10600472 . 
  61. ↑ ماكماهون، إل دبليو، سانجرمان، جيه، جودمان، إس آر، كوماريسان، كيه، لامبرت، إم دبليو (2001). "يرتبط بروتين ألفا سبيكترين II البشري وبروتينات FANCA وFANCC وFANCG بالحمض النووي الذي يحتوي على روابط متقاطعة بين خيوط البسورالين". الكيمياء الحيوية . 40 (24): 7025-34 . doi : 10.1021/bi002917g . PMID 11401546 . 
  62. ↑ تريمبلاي وآخرون (2008). "HES1 هو مُتفاعل جديد مع مُركب فانكوني الأساسي" . مجلة الدم . 112 (5): 2062-2070 . doi : 10.1182 / blood-2008-04-152710 . PMC 5154739. PMID 18550849 .