فقر دم لا تنسّجي

فقر الدم اللاتنسجي ( AA ) هو حالة دموية خطيرة يعجز فيها الجسم عن إنتاج خلايا الدم بأعداد كافية. ^{[ 2 ] [ 3 ]} في الوضع الطبيعي، تُنتَج خلايا الدم في نخاع العظم بواسطة الخلايا الجذعية الموجودة فيه، ^{[ 4 ]} لكن مرضى فقر الدم اللاتنسجي يعانون من نقص في جميع أنواع خلايا الدم : خلايا الدم الحمراء ، وخلايا الدم البيضاء ، والصفائح الدموية . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُصيب هذا المرض في أغلب الأحيان المراهقين والشباب في العشرينات من العمر، ولكنه شائع أيضاً بين كبار السن. وقد يكون سببه أمراض المناعة الذاتية ، أو الأمراض الوراثية، أو التعرض للمواد الكيميائية، أو الأدوية، أو الإشعاع . ومع ذلك، يبقى السبب مجهولاً في حوالي نصف الحالات. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يمكن تشخيص فقر الدم اللاتنسجي بشكل قاطع عن طريق خزعة نخاع العظم . يحتوي نخاع العظم الطبيعي على 30-70% من الخلايا الجذعية الدموية، ولكن في حالة فقر الدم اللاتنسجي، تختفي هذه الخلايا في الغالب ويتم استبدالها بالدهون. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يتألف العلاج الأولي لفقر الدم اللاتنسجي من أدوية مثبطة للمناعة - عادةً إما الغلوبولين المضاد للخلايا اللمفاوية أو الغلوبولين المضاد للخلايا التائية - بالإضافة إلى الكورتيكوستيرويدات والعلاج الكيميائي والسيكلوسبورين . كما يُستخدم زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، خاصةً للمرضى الذين تقل أعمارهم عن 30 عامًا ولديهم متبرع نخاع عظمي مطابق من الأقارب. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

قد يؤدي فقر الدم إلى التعب ، وشحوب الجلد ، وظهور كدمات شديدة ، وسرعة ضربات القلب . ^{[ 7 ]}

يرتبط انخفاض عدد الصفائح الدموية بزيادة خطر النزيف والكدمات والنمشات الدموية ، نتيجةً لعدم قدرة الدم على التجلط بشكل سليم. ويؤدي انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء إلى التهابات مزمنة وزيادة معدل الإصابة بالعدوى. ^{[ 7 ]}

قد ينجم فقر الدم اللاتنسجي عن أمراض المناعة الذاتية أو التعرض لبعض المواد الكيميائية أو الأدوية أو الإشعاع أو العدوى؛ وفي حوالي نصف الحالات، يكون السبب الدقيق غير معروف. وهو ليس مرضاً معدياً ^{[ 5 ] [ 6 ]} ولكنه قد يكون وراثياً (مع أن معظم الحالات مكتسبة).

يرتبط فقر الدم اللاتنسجي أحيانًا بالتعرض لسموم مثل البنزين أو باستخدام بعض الأدوية، بما في ذلك الكلورامفينيكول ، والكاربامازيبين ، والفيلبامات ، والفينيتوين ، والكينين ، والفينيل بيوتازون . ومع ذلك، فإن احتمال تسبب هذه الأدوية في فقر الدم اللاتنسجي لدى مريض معين منخفض للغاية. يرتبط علاج الكلورامفينيكول بفقر الدم اللاتنسجي في أقل من حالة واحدة من بين كل 40,000 دورة علاجية، وفقر الدم اللاتنسجي الناتج عن الكاربامازيبين أندر من ذلك. ^{[ 8 ]}

يرتبط التعرض للإشعاع المؤين الناتج عن المواد المشعة أو الأجهزة المنتجة للإشعاع أيضاً بتطور فقر الدم اللاتنسجي. توفيت ماري كوري ، المشهورة بعملها الرائد في مجال النشاط الإشعاعي ، بسبب فقر الدم اللاتنسجي بعد عملها دون وقاية مع المواد المشعة وأجهزة الأشعة السينية البدائية لفترة طويلة؛ إذ لم تكن الآثار الضارة للإشعاع المؤين معروفة آنذاك. ^{[ 9 ]}

يُصاب ما يصل إلى 2% من المرضى المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي الحاد بفقر الدم اللاتنسجي . ^{[ 10 ]}

أحد الأسباب المعروفة هو اضطراب المناعة الذاتية الذي تهاجم فيه خلايا الدم البيضاء نخاع العظم. ^{[ 2 ]} فقر الدم اللاتنسجي المكتسب هو مرض مناعي ذاتي بوساطة الخلايا التائية، حيث تنخفض فيه الخلايا التائية التنظيمية ، بينما يرتفع مستوى T-bet ، وهو عامل نسخ ومنظم رئيسي لتطور ووظيفة الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1)، في الخلايا التائية المصابة. ونتيجةً للنسخ النشط لجين إنترفيرون غاما (IFN-γ) بواسطة T-bet، ترتفع مستويات IFN-γ، مما يقلل من تكوين مستعمرات الخلايا الجذعية المكونة للدم في المختبر عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا CD34+ في نخاع العظم. ^{[ 11 ]}

قد ينتج فقر الدم اللاتنسجي قصير الأمد أيضًا عن عدوى فيروس بارفو . ^{[ 12 ]} في البشر، يُعد مستضد P (المعروف أيضًا باسم غلوبوسيد)، وهو أحد المستقبلات الخلوية العديدة التي تُساهم في تحديد فصيلة الدم ، المستقبل الخلوي لفيروس بارفو B19 ، المُسبب للحمامى المعدية (المرض الخامس) لدى الأطفال. ولأن فيروس بارفو يُصيب خلايا الدم الحمراء نتيجةً لانجذابه لمستضد P، فإنه يُسبب توقفًا تامًا في إنتاج خلايا الدم الحمراء. في معظم الحالات، لا يُلاحظ هذا التوقف، إذ تعيش خلايا الدم الحمراء في المتوسط ​​120 يومًا، ولا يُؤثر انخفاض الإنتاج بشكلٍ كبير على العدد الإجمالي للخلايا المنتشرة في الدم. مع ذلك، في الأشخاص الذين يُعانون من حالاتٍ تموت فيها الخلايا مُبكرًا (مثل فقر الدم المنجلي )، قد تُؤدي عدوى فيروس بارفو إلى فقر دم حاد. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

في أغلب الأحيان، يرتبط فيروس بارفو B19 بأزمة فقر الدم اللاتنسجي ، التي تصيب خلايا الدم الحمراء فقط (على الرغم من الاسم). أما فقر الدم اللاتنسجي فيصيب جميع أنواع خلايا الدم.

وتشمل الفيروسات الأخرى التي تم ربطها بتطور فقر الدم اللاتنسجي التهاب الكبد ، وفيروس إبشتاين-بار ، والفيروس المضخم للخلايا ، وفيروس نقص المناعة البشرية .

قد يكون لفقر الدم اللاتنسجي أسباب أخرى لدى بعض الحيوانات. فعلى سبيل المثال، في النمس ( Mustela putorius furo )، ينتج عن تسمم هرمون الإستروجين ، لأن إناث النمس من الحيوانات التي يحدث لديها التبويض عن طريق التحفيز ، لذا فإن التزاوج ضروري لإخراجها من دورة الشبق. أما الإناث غير الملقحة، فستبقى في دورة الشبق إذا لم تتزاوج، وبعد فترة من الزمن، ستؤدي المستويات العالية من هرمون الإستروجين إلى توقف نخاع العظم عن إنتاج خلايا الدم الحمراء. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

يجب التمييز بين فقر الدم اللاتنسجي والأمراض الأخرى التي تُسبب نقصًا في خلايا الدم . في فقر الدم اللاتنسجي، يُعاني المريض من نقص في جميع خلايا الدم (أي فقر الدم، وقلة الكريات البيضاء ، وقلة الصفيحات )، مما يؤدي إلى انخفاض في جميع عناصر الدم المكونة. يُمكن تأكيد ذلك بفحص نخاع العظم ، عن طريق سحب عينة منه أو أخذ خزعة منه. ^{[ 17 ]} قبل إجراء هذا الفحص، يخضع المريض عادةً لفحوصات دم أخرى للبحث عن مؤشرات تشخيصية. تشمل هذه الفحوصات عادةً تعداد الدم الكامل ، وتعداد الخلايا الشبكية ، وفحص مسحة الدم ، ونسبة الهيموجلوبين الجنيني ، واختبار DEB ، ووظائف الكلى والكهارل ، وإنزيمات الكبد ، واختبارات وظائف الغدة الدرقية ، ومستويات فيتامين ب ₁₂ وحمض الفوليك ، واختبار وجود خلايا PNH . ^{[ 18 ]}

تشمل الاختبارات التي قد تساعد في تحديد سبب فقر الدم اللاتنسجي ما يلي: ^{[ 19 ]}

1. تاريخ التعرض العرضي للعلاج الكيميائي السام للخلايا : تثبيط مؤقت لنخاع العظم
2. مستويات فيتامين ب ₁₂ وحمض الفوليك: نقص الفيتامينات
3. اختبارات الكبد: أمراض الكبد
4. دراسات الفيروسات: العدوى الفيروسية
5. صورة أشعة سينية للصدر : التهابات
6. الأشعة السينية ، أو التصوير المقطعي المحوسب (CT)، أو اختبارات التصوير بالموجات فوق الصوتية : تضخم الغدد الليمفاوية (علامة على الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية )، والكلى ، والعظام في الذراعين واليدين (غير طبيعية في فقر الدم فانكوني ).
7. اختبار الأجسام المضادة: الكفاءة المناعية
8. فحوصات الدم للكشف عن بيلة الهيموغلوبين الليلية الانتيابية
9. شفط نخاع العظم والخزعة: لاستبعاد الأسباب الأخرى لنقص الكريات الشامل (أي التسلل الورمي أو التليف النخاعي الكبير ).

لسنوات عديدة، لم يكن سبب فقر الدم اللاتنسجي المكتسب واضحًا. أما الآن، فيُعتقد أن العمليات المناعية الذاتية هي المسؤولة عنه. ^{[ 20 ]} يُفترض أن غالبية الحالات ناتجة عن مناعة ذاتية بوساطة الخلايا التائية وتدمير نخاع العظم ، مما يؤدي إلى خلل في تكوين الدم أو شبه انعدامه . ويُقترح أن مستضدات غير معروفة تُسبب تضخمًا متعدد النسائل للخلايا التائية CD4+ المختلة التنظيم، وإفراطًا في إنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهاب ، مثل إنترفيرون-γ وعامل نخر الورم-α . تُظهر نماذج نخاع العظم خارج الجسم الحي تضخمًا في مجموعات الخلايا التائية CD8+ المختلة التنظيم . ^{[ 21 ]} كما تُحفز الخلايا التائية المُنشطة موت الخلايا المبرمج في الخلايا الجذعية المكونة للدم . ^{[ 22 ]}

يرتبط فقر الدم اللاتنسجي بارتفاع مستويات خلايا Th17 - التي تُنتج السيتوكين المُحفز للالتهاب IL-17 - والخلايا المُنتجة للإنترفيرون غاما في الدم المحيطي ونخاع العظم. كما يرتبط عدد خلايا Th17 عكسيًا بعدد الخلايا التائية التنظيمية ، التي تُثبط الاستجابة المناعية الذاتية للأنسجة الطبيعية، بما في ذلك نخاع العظم. ^{[ 23 ]} وقد أظهر التحليل الدقيق للخلايا التائية التنظيمية وجود مجموعتين فرعيتين بخصائص مميزة ، وبصمات تعبير جيني ، ووظائف محددة. ^{[ 24 ]}

أظهرت الدراسات التي أُجريت على المرضى الذين استجابوا للعلاج المثبط للمناعة وجود مجموعات فرعية سائدة تتميز بارتفاع مستوى التعبير عن HLA-DR2 و HLA-DR15 (متوسط ​​عمر المجموعتين: 34 و21 عامًا)، ^{[ 25 ]} وFOXP3 و CD95 و CCR4 ؛ وانخفاض مستوى التعبير عن CD45RA (متوسط ​​العمر: 45 عامًا)؛ ^{[ 24 ]} والتعبير عن مسار IL-2 / STAT5 . قد يؤدي ارتفاع وتيرة HLA-DR2 وHLA-DR15 إلى زيادة عرض المستضدات على الخلايا التائية المساعدة CD4+، مما ينتج عنه تدمير الخلايا الجذعية بوساطة المناعة. ^{[ 26 ]} بالإضافة إلى ذلك، تزيد الخلايا المُعبرة عن HLA-DR2 من إطلاق عامل نخر الورم ألفا، الذي يلعب دورًا في مسببات المرض. ^{[ 27 ]}

تدعم النتائج التي تشير إلى أن العلاج المثبط للمناعة للخلايا التائية (على سبيل المثال، الغلوبولين المضاد للخلايا التائية والسيكلوسبورين ) يؤدي إلى استجابة لدى ما يصل إلى 80% من مرضى فقر الدم اللاتنسجي الحاد ، فرضية أن مجموعات الخلايا التائية الشاذة والمضطربة هي مسببات فقر الدم اللاتنسجي . ^{[ 28 ]}

تُفرط الخلايا السلفية والخلايا اللمفاوية CD34+ في نخاع العظم في التعبير عن مستقبل Fas ، وهو العنصر الرئيسي في إشارات الاستماتة الخلوية. وقد ثبت وجود زيادة ملحوظة في نسبة الخلايا الميتة استماتةً في نخاع عظم مرضى فقر الدم اللاتنسجي. يشير هذا إلى أن الاستماتة الخلوية المُحفزة بالسايتوكينات والوسيطة بواسطة Fas تلعب دورًا في فشل نخاع العظم، لأن تدمير الخلايا السلفية CD34+ يؤدي إلى نقص في الخلايا الجذعية المكونة للدم. ^{[ 29 ]}

يتضمن علاج فقر الدم اللاتنسجي المناعي تثبيط الجهاز المناعي ، وهو تأثير يتحقق عن طريق الأدوية اليومية ، أو في الحالات الأكثر شدة، عن طريق زراعة نخاع العظم ، وهو علاج محتمل. ^{[ 32 ]} يستبدل نخاع العظم المزروع خلايا نخاع العظم التالفة بخلايا جديدة من متبرع مطابق. تعيد الخلايا الجذعية متعددة القدرات في نخاع العظم تكوين جميع أنواع خلايا الدم الثلاثة، مما يمنح المريض جهاز مناعة جديدًا، وخلايا دم حمراء، وصفائح دموية . ومع ذلك، فإلى جانب خطر فشل الزرع، هناك أيضًا خطر أن تهاجم خلايا الدم البيضاء المتكونة حديثًا باقي أجزاء الجسم (" مرض الطعم ضد المضيف ").

في المرضى الشباب الذين لديهم متبرع من الأشقاء متوافق نسيجياً (HLA)، يمكن اعتبار زراعة نخاع العظم علاجاً أولياً. أما المرضى الذين لا يتوفر لديهم متبرع من الأشقاء متوافق نسيجياً، فعادةً ما يلجؤون إلى العلاج المثبط للمناعة كعلاج أولي، وتُعتبر عمليات زراعة نخاع العظم من متبرعين غير أقارب متوافقين نسيجياً علاجاً ثانياً.

يشمل العلاج عادةً دورةً من الغلوبولين المضاد للخلايا التائية (ATG) وعدة أشهر من العلاج بالسيكلوسبورين لتعديل الجهاز المناعي. قد يكون العلاج الكيميائي باستخدام عوامل مثل السيكلوفوسفاميد فعالاً أيضاً، ولكنه أكثر سمية من ATG. يستهدف العلاج بالأجسام المضادة، مثل ATG، الخلايا التائية التي يُعتقد أنها تهاجم نخاع العظم. لا تُعدّ الكورتيكوستيرويدات فعالة بشكل عام، ^{[ 33 ]} على الرغم من استخدامها لتخفيف داء المصل الناجم عن ATG. عادةً، يُحكم على نجاح العلاج من خلال خزعة نخاع العظم بعد ستة أشهر من بدء العلاج بـ ATG. ^{[ 34 ]}

تم إنهاء إحدى الدراسات المستقبلية التي شملت السيكلوفوسفاميد مبكراً بسبب ارتفاع معدل الوفيات الناجمة عن العدوى الشديدة نتيجة لقلة العدلات المطولة . ^{[ 34 ]}

قبل أن تصبح العلاجات المذكورة أعلاه متاحة، كان المرضى الذين يعانون من انخفاض عدد الكريات البيضاء غالباً ما يتم عزلهم في غرفة معقمة أو فقاعة (لتقليل خطر العدوى)، كما هو الحال مع تيد ديفيت . ^{[ 35 ]}

يُعدّ فقر الدم اللاتنسجي الحاد غير المعالج مرضًا خطيرًا يُهدد الحياة. ^{[ 37 ]} أما العلاج الحديث فيُحقق معدل بقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات يتجاوز 85%، ويرتبط صغر السن بارتفاع معدل البقاء على قيد الحياة. ^{[ 38 ]}

تختلف معدلات البقاء على قيد الحياة بعد عمليات زرع الخلايا الجذعية تبعًا لعمر المريض وتوفر متبرع مناسب. وتكون هذه المعدلات أفضل للمرضى الذين يكون متبرعهم من الأشقاء، وأقل للمرضى الذين يتلقون نخاع العظم من متبرعين غير أقارب. ^{[ 39 ]} وبشكل عام، يتجاوز معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات 75% بين متلقي عمليات زرع نخاع العظم. ^{[ 40 ]}

تصل معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لدى كبار السن (الذين عادة ما يكونون ضعفاء للغاية بحيث لا يمكنهم الخضوع لعمليات زرع نخاع العظم) والأشخاص الذين لا يستطيعون العثور على تطابق جيد في نخاع العظم إلى 35٪ عند خضوعهم لتثبيط المناعة. ^{[ 41 ]}

الانتكاسات شائعة. ويمكن أحيانًا علاج الانتكاسات التي تعقب استخدام مضاد الغلوبولين اللمفاوي/السيكلوسبورين بتكرار العلاج. إضافةً إلى ذلك، تتطور 10-15% من حالات فقر الدم اللاتنسجي الحاد إلى متلازمة خلل التنسج النخاعي وسرطان الدم . ^{[ 41 ]} ووفقًا لإحدى الدراسات، انتكس 15.9% من الأطفال الذين استجابوا للعلاج المثبط للمناعة في نهاية المطاف. ^{[ 42 ]}

قد يشفى المرض الخفيف من تلقاء نفسه. ^{[ 41 ]}

كلمة "Aplastic" هي مزيج من عنصرين يونانيين قديمين: a- (بمعنى "لا") و- plasis (بمعنى "يُشكِّل شكلاً"). ^{[ 43 ]} أما كلمة "Anemia" فهي مزيج من العنصر اليوناني القديم an- (بمعنى "لا") و- emia ( اللاتينية الحديثة المشتقة من اليونانية -(h)aimia ، بمعنى "دم"). ^{[ 44 ]}

فقر الدم اللاتنسجي هو اضطراب نادر غير سرطاني، يعجز فيه نخاع العظم عن إنتاج خلايا الدم اللازمة للبقاء على قيد الحياة بشكل كافٍ. ^{[ 45 ] [ 46 ]} يُقدّر معدل الإصابة بفقر الدم اللاتنسجي بنحو 0.7 إلى 4.1 حالة لكل مليون شخص حول العالم، مع تقارب معدل انتشاره بين الرجال والنساء. ^{[ 47 ]} ويُعدّ معدل الإصابة بفقر الدم اللاتنسجي في آسيا أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات منه في الغرب؛ إذ يتراوح معدل الإصابة في الولايات المتحدة بين 300 و900 حالة سنويًا. ^{[ 46 ] [ 47 ]} ويُصيب هذا المرض في الغالب البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 15 و25 عامًا، والذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، ولكنه قد يُلاحظ في جميع الفئات العمرية. ^{[ 46 ]}

يُكتسب هذا المرض عادةً خلال الحياة وليس وراثيًا. ^{[ 45 ]} غالبًا ما ترتبط الحالات المكتسبة بالتعرض لعوامل بيئية مثل المواد الكيميائية والأدوية والعوامل المعدية التي تُلحق الضرر بنخاع العظم وتُضعف قدرته على إنتاج خلايا دم جديدة. ^{[ 47 ]} مع ذلك، في كثير من الأحيان لا يُكتشف السبب الكامن وراء المرض. يُشار إلى هذه الحالة باسم فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب، وهي تُمثل 75% من الحالات. ^{[ 46 ]} يُؤثر هذا سلبًا على فعالية العلاج، إذ غالبًا ما يستهدف علاج المرض السبب الكامن وراءه. ^{[ 40 ]}

تشمل الفئات الأكثر عرضة للإصابة بفقر الدم اللاتنسجي الأفراد الذين يتعرضون لجرعات عالية من الإشعاع أو المواد الكيميائية السامة، أو يتناولون أدوية معينة بوصفة طبية، أو يعانون من اضطرابات مناعية ذاتية أو أمراض دم سابقة، أو الحوامل. ^{[ 48 ]} لا يوجد حاليًا أي اختبار فحص للكشف المبكر عن فقر الدم اللاتنسجي. ^{[ 46 ]}

• ماري كوري ^{[ 49 ]}
• إليانور روزفلت ^{[ 50 ]}
• دوني شميت ^{[ 51 ]}
• تيد ديفيت ^{[ 52 ]}
• ديميتريو ستراتوس ^{[ 53 ]}
• جون ديل (مشير بريطاني) ^{[ 54 ]}
• روبرت مكفال ( عامل الأسبستوس من بيتسبرغ الذي رفع دعوى قضائية فاشلة ضد ابن عمه للحصول على نقل نخاع العظم ) ^{[ 55 ]}

• فقر الدم فانكوني
• فقر الدم النقي المكتسب

• مايو كلينك
• موسوعة ميدلاين بلس : 000554 - فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب