خلية رغوية

يُحفز تكوّن الخلايا الرغوية عدد من العوامل، بما في ذلك الامتصاص غير المنضبط للبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المعدلة (LDL)، وزيادة أسترة الكوليسترول ، واختلال الآليات المرتبطة بإطلاق الكوليسترول. ^{[ 2 ]} تُعدّ الخلايا الرغوية مكونًا هامًا من آفات تصلب الشرايين، والتي تتشكل عندما يتم استقطاب الخلايا المشتقة من الخلايا الوحيدة المنتشرة في الدم إلى موقع آفة تصلب الشرايين أو رواسب الدهون في جدران الأوعية الدموية. ^{[ 12 ]} يتم تسهيل الاستقطاب بواسطة جزيئات P-selectin و E-selectin ، وجزيء الالتصاق بين الخلايا 1 ( ICAM-1 )، وجزيء الالتصاق الخلوي الوعائي 1 ( VCAM-1 ). ^{[ 13 ]} يُعدّ METTL3 جينًا مسؤولًا عن التوسط في مثيلة N6-ميثيل الأدينوزين في الحمض النووي الريبي، ويلعب دورًا حاسمًا في تنظيم المسارات المناعية والأيضية. يُضعف METTL3 في البلاعم تدفق الكوليسترول، مما يُساهم في تصلب الشرايين. ^{[ 14 ]} يؤدي ارتفاع مستوى التعبير عن جين METTL3 إلى تكوين الخلايا الرغوية، كما يتضح من انخفاض تكوين الخلايا الرغوية عند تثبيط هذا البروتين. ^{[ 14 ]}

استجابةً لإشارات التجنيد الالتهابية، تستطيع الخلايا الوحيدة اختراق جدار الشريان عبر الهجرة عبر البطانة، كما هو الحال في الشرايين السليمة. وبمجرد وصولها إلى الحيز تحت البطانة ، تحفز العمليات الالتهابية تمايز الخلايا الوحيدة إلى خلايا بلعمية ناضجة . ^{[ 13 ]} يوجد نوعان رئيسيان من الخلايا البلعمية، M1 (المحفزة للالتهاب) وM2 (المضادة للالتهاب). ولا يزال البحث جارياً حول الأنواع الفرعية التي تؤدي إلى تكوين الخلايا الرغوية. ^{[ 15 ]} بعد ذلك، تستطيع الخلايا البلعمية ابتلاع البروتينات الدهنية المعدلة مثل βVLDL (البروتين الدهني منخفض الكثافة جداً بيتا)، وAcLDL (البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤستل)، وOxLDL (البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد) من خلال ارتباطها بمستقبلات الكسح (SRs) مثل CD36 وSR-A على سطح الخلية البلعمية. ^{[ 2 ]} تعمل هذه المستقبلات الكاسحة كمستقبلات للتعرف على الأنماط (PRRs) على البلاعم، وهي مسؤولة عن التعرف على oxLDL والارتباط به، مما يعزز بدوره تكوين الخلايا الرغوية من خلال استيعاب هذه البروتينات الدهنية. ^{[ 16 ]}

تُعدّ عمليات الإدخال الخلوي عبر الحفر المغلفة ، والبلعمة، والشرب الخلوي مسؤولةً أيضاً عن إدخال البروتينات الدهنية إلى داخل الخلية. ^{[ 17 ]} بمجرد إدخالها، تُنقل البروتينات الدهنية المُستخلصة إلى الجسيمات الداخلية أو الليزوزومات لتحللها، حيث تُحلل إسترات الكوليسترول (CE) إلى كوليسترول حر غير مُؤَسْتَر (FC) بواسطة الليباز الحمضي الليزوزومي (LPL). ^{[ 8 ]} يُنقل الكوليسترول الحر إلى الشبكة الإندوبلازمية حيث يُعاد إسترته بواسطة إنزيم ACAT1 (أسيل-CoA: كوليسترول أسيل ترانسفيراز 1) ويُخزن لاحقاً على شكل قطرات دهنية في السيتوبلازم. هذه القطرات هي المسؤولة عن المظهر الرغوي للخلايا البلعمية، ومن هنا جاء اسم الخلايا الرغوية. ^{[ ٢ ]} في هذه المرحلة، يمكن أن تتحلل الخلايا الرغوية إما عن طريق إزالة مجموعة الإستر وإفراز الكوليسترول، أو يمكنها أن تعزز نمو الخلايا الرغوية وتكوين اللويحات - وهي عملية تعتمد على توازن الكوليسترول الحر والكوليسترول المؤستر. ^{[ ٢ ]} أشارت دراسات حديثة إلى أن الخلايا الرغوية لها تعبير جيني مختلف، مما حدد أنها قد تكون خلايا بلعمية مرتبطة بالدهون TREM2+ أو خلايا بلعمية Mox (الإجهاد التأكسدي)، مما يزيد من تعقيد فكرة أن لها دورًا واحدًا فقط، ولكنه يفسر كيف يمكن أن تكون أكثر حساسية لبيئات معينة. ^{[ ٥ ]}

يمكن تثبيط إنتاج الخلايا الرغوية من البلاعم والخلايا العضلية الملساء من خلال الفيتوستيرولات الغذائية، وهي مركبات ثلاثية التربين رباعية الحلقات التي يمكن أن تقلل من الالتهاب ومستويات الكوليسترول. ^{[ 15 ]}

تتكون الخلية الرغوية في الغالب من كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C، والذي يُشار إليه عادةً باسم "الكوليسترول الضار") وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة المُعدَّل (المؤكسد، أو المُغلْكَز، أو المُؤَسْتَل). ^{[ 3 ]} لا يؤدي امتصاص LDL-C وحده إلى تكوين الخلية الرغوية؛ ومع ذلك، فإن امتصاص LDL-C مع LDL المُعدَّل في البلاعم يمكن أن يؤدي إلى تكوين الخلية الرغوية. يؤثر LDL المُعدَّل على النقل داخل الخلايا واستقلاب LDL الأصلي، بحيث لا يلزم تعديل جميع جزيئات LDL لتكوين الخلية الرغوية عندما تكون مستويات LDL مرتفعة. ^{[ 17 ]}

يُعزى استمرار الخلايا الرغوية وتطور تراكم اللويحات لاحقًا إلى إفراز الكيموكينات والسيتوكينات من البلاعم والخلايا الرغوية. تفرز الخلايا الرغوية سيتوكينات مُحفزة للالتهاب، مثل الإنترلوكينات: IL-1 وIL-6؛ وعامل نخر الورم (TNF)؛ والكيموكينات: الرابط 2 للكيموكينات ، وCCL5، والرابط 1 للكيموكينات CXC (CXCL1)؛ بالإضافة إلى عوامل احتفاظ البلاعم. ^{[ 16 ]} تتميز البلاعم الموجودة في منطقة التصلب العصيدي بانخفاض قدرتها على الهجرة، مما يُعزز تكوين اللويحات، حيث إنها قادرة على إفراز السيتوكينات والكيموكينات وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وعوامل النمو التي تُحفز امتصاص البروتينات الدهنية المُعدلة وتكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMC). ^{[ 13 ] [ 8 ] [ 18 ]} كما يُمكن لخلايا العضلات الملساء الوعائية أن تُراكم إسترات الكوليسترول. ^{[ 8 ]}

في حالة فرط شحميات الدم المزمن ، تتجمع البروتينات الدهنية داخل الطبقة الداخلية للأوعية الدموية وتتأكسد بفعل جذور الأكسجين الحرة التي تُنتجها إما الخلايا البلعمية أو الخلايا البطانية. تبتلع الخلايا البلعمية البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة المؤكسدة (LDL) عن طريق البلعمة الخلوية عبر مستقبلات الكسح، وهي مستقبلات تختلف عن مستقبلات LDL. يتراكم LDL المؤكسد في الخلايا البلعمية والخلايا البلعمية الأخرى ، والتي تُعرف حينها بالخلايا الرغوية. ^{[ 19 ]} تُشكل الخلايا الرغوية الخطوط الدهنية للويحات التصلب العصيدي في الطبقة الداخلية للشرايين.

لا تُشكل الخلايا الرغوية خطراً بحد ذاتها، ولكنها قد تُصبح مشكلة عند تراكمها في بؤر مُحددة، مُكوّنةً مركزاً نخرياً لتصلب الشرايين . إذا تمزق الغطاء الليفي الذي يمنع المركز النخري من الانتشار إلى تجويف الوعاء الدموي، فقد تتشكل جلطة دموية تُؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية الصغيرة. يُؤدي انسداد الأوعية الدموية الصغيرة إلى نقص التروية ، ويُساهم في الإصابة بالسكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب ، وهما من الأسباب الرئيسية للوفاة المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ^{[ 8 ]} مع ذلك، لوحظ أيضاً، خلال المراحل المُبكرة من نشأتها، أن الخلايا الرغوية تتخذ نمطاً ظاهرياً مُحفزاً للتليف، حيث تُزيد من استقرار اللويحة المُتشكلة حديثاً من خلال زيادة تنظيم مسار مُستقبل الكبد X (LXR) وزيادة التعبير عن الجينات المرتبطة بالمصفوفة خارج الخلوية (ECM). ^{[ 20 ]}

تتميز الخلايا الرغوية بصغر حجمها الشديد، ولا يمكن الكشف عنها بدقة إلا بفحص اللويحة الدهنية تحت المجهر بعد إزالتها من الجسم، أو تحديدًا من القلب. يتضمن الكشف عادةً تلوين مقاطع من الجيب الأبهري أو الشريان الأورطي بصبغة الزيت الأحمر O (ORO)، متبوعًا بالتصوير والتحليل الحاسوبي؛ أو باستخدام صبغة النيل الأحمر. بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام المجهر الفلوري أو قياس التدفق الخلوي للكشف عن امتصاص البروتين الدهني المؤكسد منخفض الكثافة (OxLDL) عند وسمه بـ 1,1′-ثنائي أوكتاديسيل-3,3,3′3′-رباعي ميثيل إندوسيانيد بيركلورات (DiI-OxLDL). ^{[ 6 ]}

يُسهّل عدد من مستقبلات ومسارات الإخراج عملية تحلل الخلايا الرغوية، أو تحديدًا تحلل الكوليسترول المؤستر. يُعاد تحلل الكوليسترول المؤستر من قطرات السائل السيتوبلازمي إلى كوليسترول حر بواسطة إنزيم إستراز الكوليسترول الحمضي. بعد ذلك، يُمكن إفراز الكوليسترول الحر من البلاعم عن طريق الإخراج إلى أقراص ApoA1 و ApoE عبر مستقبل ABCA1 . يُستخدم هذا المسار عادةً بواسطة البروتينات الدهنية المُعدّلة أو المرضية مثل AcLDL وOxLDL وβVLDL. كما يُمكن نقل الكوليسترول الحر إلى حجرة إعادة التدوير عبر الإخراج إلى البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL) التي تحتوي على ApoA1 عن طريق الانتشار المائي أو النقل عبر مستقبلات SR-B1 أو ABCG1 . في حين يُمكن استخدام هذا المسار أيضًا بواسطة البروتينات الدهنية المُعدّلة، فإن الكوليسترول المُشتق من LDL لا يُمكنه استخدام سوى هذا المسار لإخراج الكوليسترول الحر. يعود الاختلاف في مسارات الإخراج بين أنواع البروتينات الدهنية بشكل أساسي إلى فصل الكوليسترول في مناطق مختلفة. ^{[ 2 ] [ 8 ] [ 21 ]}