متلازمة هيرلر

متلازمة هيرلر ، المعروفة أيضاً باسم داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول ( MPS-IH )، ومرض هيرلر ، وكانت تُعرف سابقاً باسم الغرغولية ، هي اضطراب وراثي ينتج عنه تراكم جزيئات سكرية كبيرة تُسمى جليكوزامينوجليكان (GAGs) في الليزوزومات . ويؤدي عدم القدرة على تكسير هذه الجزيئات إلى ظهور مجموعة واسعة من الأعراض الناتجة عن تلف العديد من أجهزة الجسم المختلفة ، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر الجهاز العصبي ، والجهاز الهيكلي ، والعينين ، والقلب .

تكمن الآلية الأساسية في نقص إنزيم ألفا -إل إيدورونيداز ، المسؤول عن تكسير الجليكوزامينوجليكان. ^{[ 1 ] : 544} وبدون هذا الإنزيم، يتراكم كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران في الجسم. تظهر الأعراض خلال مرحلة الطفولة، وعادةً ما تحدث الوفاة المبكرة. تشمل الأشكال الأخرى الأقل حدة من داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول متلازمة هيرلر-شاي (MPS-IHS) ومتلازمة شاي (MPS-IS).

يُصنف متلازمة هيرلر كمرض تخزين الليزوزومات . وهي مرتبطة سريريًا بمتلازمة هنتر (MPS II)؛ ^{[ 2 ]} ومع ذلك، فإن متلازمة هنتر مرتبطة بالكروموسوم X ، بينما متلازمة هيرلر متنحية جسدية .

قد يبدو الأطفال المصابون بمتلازمة هيرلر طبيعيين عند الولادة، ثم تظهر عليهم الأعراض خلال السنوات الأولى من حياتهم. وتختلف الأعراض من مريض لآخر.

من أولى التشوهات التي قد تُكتشف خشونة ملامح الوجه؛ إذ تبدأ هذه الأعراض عادةً بين عمر 3 و6 أشهر. قد يكون الرأس كبيرًا مع بروز عظام الجبهة ، وقد يكون الجمجمة مستطيلة . قد يكون جسر الأنف مسطحًا مع إفرازات أنفية مستمرة. قد تكون محاجر العينين متباعدة، وقد تبرز العينان من الجمجمة. قد تكون الشفتان كبيرتين، وقد يُبقي الأطفال المصابون فكيهم مفتوحين باستمرار. تظهر التشوهات الهيكلية في عمر 6 أشهر تقريبًا، ولكنها قد لا تكون واضحة سريريًا حتى عمر 10 إلى 14 شهرًا. قد يعاني المرضى من تشوهات مُنهكة في العمود الفقري والورك، ومتلازمة النفق الرسغي، وتيبس المفاصل. قد يكون طول المرضى طبيعيًا في مرحلة الرضاعة، لكن نموهم يتوقف عند بلوغهم عامين. وقد لا يتجاوز طولهم 1.2 متر .  

قد تشمل الأعراض المبكرة الأخرى الفتق الإربي والفتق السري . قد يكون هذان الفتقان موجودين عند الولادة، أو قد يتطوران خلال الأشهر الأولى من العمر. قد يحدث تعكر في القرنية وتدهور في الشبكية خلال السنة الأولى من العمر، مما قد يؤدي إلى العمى. يُعد تضخم الكبد والطحال شائعًا. لا يوجد خلل وظيفي في الأعضاء، ولكن قد يؤدي ترسب الجليكوزامينوجليكان في هذه الأعضاء إلى زيادة كبيرة في حجمها. قد يُعاني المرضى أيضًا من الإسهال . وقد يحدث مرض في صمام الأبهر .

يُعد انسداد مجرى الهواء شائعًا، وعادةً ما يكون ثانويًا لتشوهات في الفقرات العنقية. ^{[ 3 ]} كما يمكن أن تكون التهابات الجهاز التنفسي العلوي والسفلي شائعة.

قد يظهر تأخر النمو في عمر سنة إلى سنتين، ويبلغ أقصى عمر وظيفي له من سنتين إلى أربع سنوات. ويتبع ذلك تدهور تدريجي. ويكتسب معظم الأطفال قدرات لغوية محدودة. وعادةً ما تحدث الوفاة في سن العاشرة. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

يحمل الأطفال المصابون بمتلازمة هيرلر نسختين معيبتين من جين IDUA ، الذي تم تحديد موقعه على الكروموسوم 4 في المنطقة 4p16.3 . هذا هو الجين المسؤول عن ترميز بروتين الإيدورونيداز. اعتبارًا من عام 2018وقد تبين أن أكثر من 201 طفرة مختلفة في جين IDUA تسبب MPS I. ^{[ 6 ]}

لأن متلازمة هيرلر اضطراب وراثي متنحي ، فإن المصابين بها يحملون نسختين غير فعالتين من الجين. يُطلق على الشخص المولود بنسخة سليمة وأخرى معيبة اسم حامل المرض . ينتج حاملو المرض كمية أقل من إنزيم ألفا-إل-إيدورونيداز مقارنةً بالشخص الذي يحمل نسختين سليمتين من الجين. ومع ذلك، فإن انخفاض إنتاج الإنزيم لدى حاملي المرض يظل كافيًا لأداء وظيفته الطبيعية؛ فلا تظهر عليهم أي أعراض للمرض.

يُعدّ جين IDUA مسؤولاً عن ترميز إنزيم يُسمى ألفا-إل-إيدورونيداز. يقوم هذا الإنزيم، عبر عملية التحلل المائي ، بتفكيك جزيء يُسمى حمض ألفا-إل-إيدورونيك غير المُكبرت . وهو حمض يورونيك موجود في جزيئات الجليكوزامينوجليكان (GAGs) مثل كبريتات الديرماتان وكبريتات الهيباران. يتواجد إنزيم ألفا-إل-إيدورونيداز في الليزوزومات. وبدون وظيفة إنزيمية كافية، لا يُمكن هضم هذه الجزيئات بشكل صحيح. ^{[ 7 ]}

غالبًا ما يُمكن تشخيص المرض من خلال الفحص السريري وتحاليل البول ( حيث تُفرز كميات زائدة من عديدات السكاريد المخاطية في البول ). كما تُستخدم فحوصات الإنزيمات (التي تختبر أنواعًا مختلفة من الخلايا أو سوائل الجسم في مزارع خلوية للكشف عن نقص الإنزيمات) لتشخيص أحد أنواع داء عديدات السكاريد المخاطية تشخيصًا قاطعًا. يُمكن للتشخيص قبل الولادة، باستخدام بزل السائل الأمنيوسي وأخذ عينات من الزغابات المشيمية ، التحقق مما إذا كان الجنين يحمل نسخة من الجين المعيب أو مصابًا بالمرض. يُمكن للاستشارة الوراثية أن تُساعد الآباء الذين لديهم تاريخ عائلي لداء عديدات السكاريد المخاطية على تحديد ما إذا كانوا يحملون الجين المتحور المُسبب للمرض.

لا يوجد علاج شافٍ لمتلازمة هيرلر حاليًا. قد يُحسّن العلاج الإنزيمي البديل باستخدام إيدورونيداز (ألدورازيم) وظائف الرئة والحركة، ويُقلّل من كمية الكربوهيدرات المُخزّنة بشكل غير سليم في الأعضاء. قد يكون التدخل الجراحي لتصحيح تشوهات اليد والقدم ضروريًا. كما قد تُساعد جراحة القرنية في تخفيف مشاكل الرؤية. ^{[ 5 ]}

يمكن استخدام زراعة نخاع العظم وزراعة دم الحبل السري كعلاجات لداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول. تُحسّن زراعة نخاع العظم من الأشقاء الذين يحملون جينات HLA متطابقة ، ومن الأقارب الذين يحملون جينات HLA متشابهة، بشكل ملحوظ من فرص البقاء على قيد الحياة، والوظائف الإدراكية، والأعراض الجسدية. قد يُصاب المرضى بداء الطعم ضد المضيف ، وهو أكثر احتمالاً في حالة المتبرعين غير الأشقاء. في دراسة أُجريت عام ١٩٩٨، بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لدى الأطفال الذين تلقوا متبرعين أشقاء متطابقين في جينات HLA ٧٥٪، بينما بلغت هذه النسبة ٥٣٪ لدى الأطفال الذين تلقوا متبرعين غير أشقاء. ^{[ ٩ ]}

غالباً ما يفتقر الأطفال إلى متبرع مناسب بنخاع العظم. في هذه الحالات، يمكن أن يؤدي زرع نخاع العظم من دم الحبل السري من متبرعين غير أقارب إلى زيادة فرص البقاء على قيد الحياة، وتقليل الأعراض الجسدية للمرض، وتحسين القدرات الإدراكية. قد تشمل مضاعفات هذا العلاج داء الطعم ضد المضيف . ^{[ 10 ]}

أظهرت دراسة بريطانية أجريت عام ٢٠٠٨ أن متوسط ​​العمر المتوقع لمرضى متلازمة هيرلر يبلغ ٨.٧ سنوات. في المقابل، بلغ متوسط ​​العمر المتوقع لجميع أنواع داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول ١١.٦ سنة. وبلغت نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة عامين ٦٨٪، ولمدة عشر سنوات ٦٤٪ لدى المرضى الذين خضعوا لعمليات زرع نخاع عظم ناجحة. أما المرضى الذين لم يخضعوا لعمليات زرع نخاع عظم، فقد انخفض متوسط ​​أعمارهم بشكل ملحوظ، حيث بلغ ٦.٨ سنوات. ^{[ ٤ ]}

يبلغ معدل الإصابة بمتلازمة هيرلر حالة واحدة لكل 100,000 مولود. ^{[ 5 ]} وبالمجمل، يبلغ معدل الإصابة بجميع أنواع داء عديد السكاريد المخاطي حالة واحدة لكل 25,000 مولود في الولايات المتحدة. ^{[ 2 ]}

في عام ١٩١٩، وصفت طبيبة الأطفال الألمانية، جيرترود هورلر ، متلازمة تتضمن عتامة القرنية، وتشوهات هيكلية، وإعاقة ذهنية. وكان تشارلز أ. هنتر قد وصف مرضًا مشابهًا يُعرف باسم "الغرغولية" في عام ١٩١٧. لم تذكر هورلر بحث هنتر. ونظرًا لانقطاع الاتصالات بسبب الحرب العالمية الأولى ، فمن المرجح أنها لم تكن على دراية بدراسته. يُشار الآن إلى متلازمة هورلر باسم MPS IH، بينما يُشار إلى متلازمة هنتر باسم MPS II. ^{[ ١٣ ] [ ١٤ ]} في عام ١٩٦٢، حدد شاي شكلًا أخف من MPS I، مما أدى إلى تسميته بمتلازمة شاي. ^{[ ٤ ]}

• متلازمة هنتر (MPS II)
• متلازمة سانفيليبو (MPS III)
• متلازمة موركيو (MPS IV)
• متلازمة ماروتو-لامي (MPS VI)

• مدخل GeneReview/NIH/UW حول داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الأول