ليبوكسيجيناز

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الليبوكسيجيناز ( EC 1.13.11.- ) ( LOX ) هي عائلة من الإنزيمات المحتوية على الحديد (غير الهيم ) ، وبشكل أكثر تحديدًا الإنزيمات المؤكسدة ، ومعظمها يحفز الأكسدة الثنائية للأحماض الدهنية غير المشبعة في الدهون التي تحتوي على cis,cis-1,4- pentadiene إلى عوامل إشارات خلوية تؤدي أدوارًا متنوعة كإشارات ذاتية الإفراز تنظم وظيفة خلاياها الأم، وإشارات جارية الإفراز تنظم وظيفة الخلايا المجاورة، وإشارات غدية صماء تنظم وظيفة الخلايا البعيدة.

ترتبط إنزيمات الليبوكسيجيناز ببعضها البعض بناءً على بنيتها الجينية المتشابهة ونشاطها في الأكسدة الثنائية. ومع ذلك، فإن أحد إنزيمات الليبوكسيجيناز، وهو ALOXE3، على الرغم من امتلاكه بنية جينية لليبوكسيجيناز، إلا أنه يمتلك نشاطًا ضئيلاً نسبيًا في الأكسدة الثنائية؛ بل يبدو أن نشاطه الأساسي هو كإنزيم إيزوميراز يحفز تحويل الأحماض الدهنية غير المشبعة الهيدروبيروكسية إلى مشتقاتها من 1،5- إيبوكسيد ، هيدروكسيل .

توجد إنزيمات الليبوكسيجيناز في حقيقيات النوى (النباتات والفطريات والحيوانات والطلائعيات)؛ بينما يمتلك النطاق الثالث من الحياة الأرضية، وهو العتائق ، بروتينات ذات تشابه طفيف (~20%) في تسلسل الأحماض الأمينية مع إنزيمات الليبوكسيجيناز، إلا أن هذه البروتينات تفتقر إلى بقايا ربط الحديد، وبالتالي لا يُتوقع أن تمتلك نشاط الليبوكسيجيناز. [ 2 ]

الكيمياء الحيوية

استنادًا إلى تحليلات مفصلة لإنزيم 15-ليب أوكسيجيناز 1 وإنزيم 5-ليب أوكسيجيناز المُستقر، تتكون بنية الليب أوكسيجيناز من نطاق برميل بيتا طرفي N بوزن 15 كيلودالتون ، ونطاق رابط صغير (حوالي 0.6 كيلودالتون) بين النطاقين (انظر نطاق البروتين § النطاقات ومرونة البروتين )، ونطاق تحفيزي طرفي C كبير نسبيًا يحتوي على الحديد غير الهيمي الضروري للنشاط التحفيزي للإنزيمات. [ 3 ] تُحفز معظم إنزيمات الليب أوكسيجيناز (باستثناء ALOXE3) التفاعل التالي: حمض دهني متعدد غير مشبع + O2 → هيدروبيروكسيد حمض دهني في أربع خطوات: 

  • الخطوة المحددة لمعدل التفاعل هي انتزاع الهيدروجين من ذرة كربون الميثيلين ثنائية الأليل لتكوين جذر حمض دهني عند تلك الذرة.
  • إعادة ترتيب الجذر إلى مركز كربوني آخر
  • إضافة الأكسجين الجزيئي (O2 ) إلى مركز جذر الكربون المعاد ترتيبه، مما يؤدي إلى تكوين رابطة جذر بيروكسي (—OO·) مع ذلك الكربون
  • اختزال جذر البيروكسي إلى الأنيون المقابل له (—OO − )

قد تخضع بقايا (—OO − ) للبروتنة لتكوين مجموعة هيدروبيروكسيد (—OOH)، ثم تُستقلب بواسطة الليبوكسيجيناز إلى مواد مثل الليكوترينات والهيبوكسيلينات ووسائط حل متخصصة أخرى ، أو تُختزل بواسطة بيروكسيدازات الجلوتاثيون الخلوية المنتشرة إلى مجموعة هيدروكسيل، مما يؤدي إلى تكوين أحماض دهنية متعددة غير مشبعة مهدرجة (—OH) مثل أحماض الهيدروكسي إيكوساتيتراينويك و HODEs (أي أحماض الهيدروكسي أوكتاديكينويك). [ 3 ]

تشمل الأحماض الدهنية غير المشبعة التي تعمل كركائز لواحد أو أكثر من إنزيمات الليبوكسيجيناز: أحماض أوميغا 6 الدهنية ، مثل حمض الأراكيدونيك ، وحمض اللينوليك ، وحمض ثنائي هومو-غاما-لينولينيك ، وحمض الأدرينيك ؛ وأحماض أوميغا 3 الدهنية ، مثل حمض الإيكوسابنتاينويك ، وحمض الدوكوساهيكسانويك ، وحمض ألفا-لينولينيك ؛ وحمض أوميغا 9 الدهني ، مثل حمض الميد . [ 4 ] بعض أنواع إنزيمات الليبوكسيجيناز، مثل ليبوكسيجيناز 15-1 البشري والفأري، وليبوكسيجيناز 12-B، وALOXE3، قادرة على استقلاب ركائز الأحماض الدهنية التي تُعدّ مكونات للفوسفوليبيدات، أو إسترات الكوليسترول، أو الدهون المعقدة في الجلد. [ 3 ] تحفز معظم إنزيمات الليبوكسيجيناز تكوين منتجات الهيدروبروكسي الأولية ذات الكيرالية S. تشمل الاستثناءات من هذه القاعدة إنزيمات 12R-ليب أوكسيجيناز الموجودة لدى البشر والثدييات الأخرى (انظر أدناه). [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

تعتمد إنزيمات الليبوكسيجيناز على توافر ركائزها من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة، والتي تُحفظ عادةً عند مستويات منخفضة للغاية، خاصةً في خلايا الثدييات. وبشكل عام، يتم تنشيط أنواع مختلفة من فوسفوليباز A2 وليبازات ثنائي أسيل جليسرول أثناء تحفيز الخلايا، حيث تقوم هذه الإنزيمات بإطلاق هذه الأحماض الدهنية من مواقع تخزينها، وبالتالي تُعدّ منظمات رئيسية في تكوين المستقلبات المعتمدة على الليبوكسيجيناز. [ 3 ] إضافةً إلى ذلك، قد تنقل الخلايا، عند تنشيطها، الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة التي أطلقتها إلى الخلايا المجاورة أو القريبة، والتي بدورها تقوم باستقلابها عبر مسارات الليبوكسيجيناز في عملية تُسمى الاستقلاب عبر الخلوي أو التخليق الحيوي عبر الخلوي. [ 6 ]

الوظيفة البيولوجية والتصنيف

تُعدّ هذه الإنزيمات شائعةً في النباتات، حيث قد تُشارك في جوانب مُتعددة من وظائفها الفيزيولوجية، بما في ذلك النمو والتطور، ومقاومة الآفات، والشيخوخة، أو الاستجابة للجروح. [ 7 ] في الثدييات، يُشارك عدد من نظائر الليبوكسيجيناز في استقلاب الإيكوزانويدات (مثل البروستاجلاندينات ، والليكوترينات، والإيكوزانويدات غير الكلاسيكية ). [ 8 ] تتوفر بيانات التسلسل للليبوكسيجينازات التالية:

إنزيمات الليبوكسيجيناز النباتية

تُنتج النباتات مجموعة متنوعة من إنزيمات الليبوكسيجيناز السيتوبلازمية ( EC 1.13.11.12 ؛ InterPro : IPR001246 )، بالإضافة إلى ما يبدو أنه إنزيم متماثل في البلاستيدات الخضراء. [ 9 ] يُعد إنزيم الليبوكسيجيناز النباتي، بالاشتراك مع إنزيمات هيدروبيروكسيد لياز، مسؤولاً عن العديد من الروائح ومركبات الإشارة الأخرى. ومن الأمثلة على ذلك مركب سيس-3-هكسينال ، وهو رائحة العشب المقطوع حديثًا . 

تحويل توضيحي يتضمن إنزيم هيدروبيروكسيد لياز. هنا، يتم توليد سيس-3-هكسينال من حمض اللينولينيك إلى هيدروبيروكسيد بفعل إنزيم ليبوكسيجيناز متبوعًا باللياز. [ 10 ]

إنزيمات الليبوكسيجيناز البشرية

باستثناء الجين المشفر لإنزيم 5-LOX ( ALOX5 )، الموجود على الكروموسوم 10q11.2، تقع جميع جينات LOX الستة البشرية على الكروموسوم 17p13، وتُشفّر بروتينًا أحادي السلسلة يتراوح وزنه الجزيئي بين 75 و81 كيلودالتون ، ويتكون من 662 إلى 711 حمضًا أمينيًا. تحتوي جينات LOX في الثدييات على 14 إكسونًا ( ALOX5 ، ALOX12 ، ALOX15 ، ALOX15B ) أو 15 إكسونًا ( ALOX12B ، ALOXE3 )، مع حدود بين الإكسونات والإنترونات في مواقع محفوظة للغاية. [ 11 ] [ 12 ] فيما يلي إنزيمات الليبوكسيجيناز الستة البشرية، بالإضافة إلى بعض منتجاتها الرئيسية، وبعض ارتباطاتها بالأمراض الوراثية: [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

  • أراشيدونات 5-ليب أوكسيجيناز (ALOX5) ( EC 1.13.11.34 ؛ InterPro : IPR001885 )، ويسمى أيضًا 5-ليب أوكسيجيناز، 5-LOX، و5-LO. المنتجات الرئيسية: يقوم باستقلاب حمض الأراكيدونيك إلى حمض 5-هيدروكسي بيروكسي إيكوستيترايويك (5-HpETE) والذي يتم تحويله إلى 1) حمض 5-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (5-HETE) ثم إلى حمض 5-أوكسو إيكوساتيتراينويك (5-oxo-ETE)، 2) ليوكوترين A4 (LTA4) والذي يمكن تحويله بعد ذلك إلى ليوكوترين B4 (LTB4) أو ليوكوترين C4 (LTC4) (يمكن استقلاب LTC4 بشكل أكبر إلى ليوكوترين D4 [LTD4] ثم إلى ليوكوترين E4 [LTE4])، أو 3) يعمل بالتسلسل مع ALOX15، إلى الوسائط المتخصصة المحفزة للحل ، ليبوكسين A4 وB4. يقوم إنزيم ALOX5 أيضًا باستقلاب حمض الإيكوسابنتاينويك إلى مجموعة من المستقلبات التي تحتوي على 5 روابط مزدوجة (مثل 5-HEPE، و5-oxo-EPE، وLTB5، وLTC5، وLTD5، وLTE5)، على عكس مستقلبات حمض الأراكيدونيك التي تحتوي على 4 روابط مزدوجة. يساهم هذا الإنزيم، عند عمله بالتسلسل مع إنزيمات أخرى من الليبوكسيجيناز، أو السيكلوأكسيجيناز ، أو السيتوكروم P450 ، في استقلاب حمض الإيكوسابنتاينويك إلى ريزولفينات السلسلة E (انظر ريزولفين § ريزولفين Es )، واستقلاب حمض الدوكوساهيكسانويك إلى ريزولفينات السلسلة D (انظر ريزولفين § ريزولفين Ds ). تُصنف هذه الريزولفينات أيضًا كوسائط متخصصة في حل الالتهاب.   
  • إنزيم أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز (ALOX12) ( EC 1.13.11.31 ؛ InterPro : IPR001885 )، ويُسمى أيضًا 12-ليب أوكسيجيناز، أو ليب أوكسيجيناز الصفائح الدموية (أو 12-ليب أوكسيجيناز، من نوع الصفائح الدموية)، أو 12-LOX، أو 12-LO. يقوم هذا الإنزيم باستقلاب حمض الأراشيدونيك إلى حمض 12-هيدروبيروكسي إيكوساتيتراينويك (12-HpETE)، والذي يُستقلب بدوره إلى حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (12-HETE) أو إلى أنواع مختلفة من الهيبوكسيلينات (انظر أيضًا حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ). 
  • Arachidonate 15-lipoxygenase-1 (ALOX15) ( EC 1.13.11.33 ; InterPro : IPR001885 )، ويسمى أيضًا 15-lipoxygenase-1، و 15-lipoxygenase من نوع كريات الدم الحمراء (أو 15-lipoxygenase، من نوع كريات الدم الحمراء)، و 15-lipoxygenase من نوع الخلايا الشبكية (أو 15-lipoxygenase، من نوع الخلايا الشبكية)، و 15-LO-1، و 15-LOX-1. يقوم هذا الإنزيم باستقلاب حمض الأراكيدونيك بشكل أساسي إلى : 1) حمض 15-هيدروكسي بيروكسي إيوكاتيتراينويك (15-HpETE)، والذي يُستقلب بدوره إلى حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (15-HETE)، بالإضافة إلى كميات أقل بكثير من: 2) حمض 12-هيدروكسي بيروكسي إيكوساتيتراينويك (12-HpETE)، والذي يُستقلب بدوره إلى حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك، وربما إلى الهيبوكسيلينات . في الواقع، يُفضل ALOX15 حمض اللينوليك على حمض الأراكيدونيك، حيث يستقلب حمض اللينوليك إلى حمض 12-هيدروكسي بيروكسي أوكتاديكانويك (13-HpODE)، والذي يُستقلب بدوره إلى حمض 13-هيدروكسي أوكتاديكادينويك (13-HODE). يستطيع إنزيم ALOX15 استقلاب الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة المرتبطة بالفوسفوليبيدات و/أو بالكوليسترول ، أي إسترات الكوليسترول ، في البروتينات الدهنية . هذه الخاصية، إلى جانب تخصصه المزدوج في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى 12-HpETE و15-HpETE، تُشابه خصائص إنزيم Alox15 في الفئران، مما أدى إلى تسمية كلا الإنزيمين بـ 12/15-ليب أوكسيجيناز. 
  • إنزيم أراشيدونات 15-ليب أوكسيجيناز من النوع الثاني ( ALOX15B )، والذي يُسمى أيضًا 15-ليب أوكسيجيناز-2، و15-LOX-2، و15-LOX-2. [ 17 ] يقوم هذا الإنزيم باستقلاب حمض الأراشيدونيك إلى 15-هيدروبيروكسي إيكوساتيتراينويك (15-HpETE)، والذي يُستقلب بدوره إلى حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك . يمتلك ALOX15B قدرة ضئيلة أو معدومة على استقلاب حمض الأراشيدونيك إلى حمض 12-هيدروبيروكسي إيكوساتيتراينويك (12-HpETE)، وقدرة محدودة جدًا على استقلاب حمض اللينوليك إلى حمض 13-هيدروبيروكسي أوكتاديكينويك (13-HpODE).
  • إنزيم أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز، من النوع 12R ( ALOX12B )، ويُسمى أيضًا 12R- ليب أوكسيجيناز، و12 R -LOX، و12 R -LO. [ 18 ] يقوم هذا الإنزيم باستقلاب حمض الأراشيدونيك إلى حمض 12R- هيدروكسي إيكوساتيتراينويك، ولكن بنشاط تحفيزي منخفض. يُعتقد أن أهم ركائزه الفيزيولوجية هو السفينغوزين، الذي يحتوي على سلسلة طويلة جدًا (16-34 ذرة كربون) من الأحماض الدهنية أوميغا-هيدروكسيل، المرتبطة برابطة أميدية مع ذرة النيتروجين في الموضع sn-2 من السفينغوزين عند طرفه الكربوكسيلي ، والمؤسترة بحمض اللينوليك عند طرفه الأوميغا-هيدروكسيلي. في خلايا البشرة، يقوم ALOX12B باستقلاب اللينوليات في هذا السفينغوزين المؤستر أوميغا-هيدروكسي أسيل (EOS) إلى نظيره 9R- هيدروبيروكسي . ترتبط الطفرات المعطلة لجين ALOX12B بمرض جلدي بشري، وهو داء الحمامى الخلقي السمكي المتنحي (ARCI). [ 18 ] [ 19 ]
  • إنزيم الليبوكسيجيناز من نوع البشرة ( ALOXE3 )، ويُسمى أيضًا eLOX3، هو إنزيم ليبوكسيجيناز من نوع البشرة. [ 20 ] على عكس أنواع الليبوكسيجيناز الأخرى، يُظهر ALOXE3 نشاطًا كامنًا فقط في ثنائي الأكسيجيناز. بل إن نشاطه الأساسي هو كإنزيم هيدروبيروكسيد إيزوميراز، حيث يقوم باستقلاب بعض الأحماض الدهنية الهيدروبيروكسية غير المشبعة إلى مشتقاتها المقابلة من كحول الإيبوكسي وكيتو الإيبوكسي، ولذلك يُصنف أيضًا كإنزيم هيبوكسيلين سينثاز. بينما يستطيع ALOXE3 استقلاب حمض 12S- هيدروبيروكسي إيكوساتيتراينويك ( 12S -HpETE) إلى المتصاوغات الفراغية R للهيبوكسيلين A3 وB3، فإنه يُفضل استقلاب الأحماض الدهنية غير المشبعة R- هيدروبيروكسي، ويُحوّل بكفاءة نظير 9( R )-هيدروبيروكسي من EOS المُنتَج بواسطة ALOX15B إلى نظيريه 9R ( 10R ) ،13R- ترانس -إيبوكسي-11 E ، 13R و9-كيتو-10 E ،12Z من EOS. [ 19 ] يُعتقد أن ALOXE3 يعمل مع ALOX12B في بشرة الجلد لتكوين نظيري EOS الأخيرين؛ وترتبط طفرات تعطيل ALOX3، على غرار طفرات تعطيل ALOX12B، بمرض حُمامى الجلد الخلقي المتنحي في البشر. [ 19 ] [ 20 ] ترتبط الطفرات المعطلة في ALOX3 أيضًا بمرض السماك الصفائحي البشري (انظر السماك § الأنواع - البند 5 في الجدول). 

قد يعمل إنزيمان من إنزيمات الليبوكسيجيناز بالتتابع لإنتاج مركبات ثنائية أو ثلاثية الهيدروكسيل، ذات أنشطة مختلفة تمامًا عن مركبات أيٍّ من الإنزيمين. قد يحدث هذا الأيض المتسلسل في أنواع مختلفة من الخلايا التي تُعبِّر عن أحد الإنزيمين فقط، في عملية تُسمى الأيض عبر الخلوي. على سبيل المثال، يمكن لـ ALOX5 و ALOX15 أو بديلًا لذلك، ALOX5 و ALOX12 أن تعمل بشكل متسلسل على استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى ليبوكسينات (انظر حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك §§ المزيد من الاستقلاب وأنشطة 15(S)-HpETE، 15(S)-HETE، 15(R)-HpETE، 15(R)-HETE، و 15-oxo-ETE وليبوكسين § التخليق ) بينما يمكن لـ ALOX15 وربما ALOX15B أن تعمل مع ALOX5 لاستقلاب حمض الإيكوسابنتاينويك إلى ريزولفين D (انظر ريزولفين § الكيمياء الحيوية والإنتاج ).   

إنزيمات الليبوكسيجيناز في الفئران

يُعدّ الفأر نموذجًا شائعًا لدراسة وظيفة الليبوكسيجيناز. مع ذلك، توجد اختلافات جوهرية بين الليبوكسيجينازات في الفئران والبشر، مما يجعل استقراء نتائج الدراسات على الفئران إلى البشر أمرًا صعبًا. فبينما يمتلك البشر ستة أنواع وظيفية من الليبوكسيجيناز، يمتلك الفأر سبعة أنواع وظيفية، وبعضها يمتلك أنشطة أيضية مختلفة عن نظائرها البشرية . [ 11 ] [ 19 ] [ 21 ] على وجه الخصوص، يقوم إنزيم Alox15 في الفئران، على عكس نظيره البشري ALOX15، باستقلاب حمض الأراكيدونيك بشكل أساسي إلى 12-HpETE، بينما يُعدّ إنزيم Alox15b في الفئران، على عكس نظيره البشري ALOX15b، ليبوكسيجينازًا من النوع 8 بشكل أساسي، حيث يستقلب حمض الأراكيدونيك إلى 8-HpETE؛ ولا يوجد ليبوكسيجيناز مماثل في البشر يُنتج 8-HpETE. [ 22 ]

  • يبدو أن Alox5 مشابه في وظيفته لـ ALOX5 البشري.
  • يختلف Alox12 عن ALOX12 البشري، الذي يقوم بشكل تفضيلي باستقلاب حمض الأراكيدونيك إلى 12-HpETE ولكن أيضًا إلى كميات كبيرة من 15-HpETE، في أنه يستقلب حمض الأراكيدونيك بشكل حصري تقريبًا إلى 12-HpETE.
  • يختلف إنزيم Alox15 (المعروف أيضًا باسم 12-Lox من نوع الكريات البيضاء، و12-Lox-1، و12/15-Lox) عن نظيره البشري ALOX15، الذي يقوم في ظل ظروف التحليل القياسية باستقلاب حمض الأراكيدونيك إلى نواتج 15-HpETE و12-HpETE بنسبة 89 إلى 11، بينما يقوم Alox15 باستقلاب حمض الأراكيدونيك إلى 15-HpETE و12-HpETE بنسبة 1 إلى 6، أي أن ناتجه الأيضي الرئيسي هو 12-HpETE. كما يفضل ALOX15 البشري حمض اللينوليك على حمض الأراكيدونيك كمادة أساسية، حيث يستقلبه إلى 13-HpODE، بينما لا يُظهر Alox15 نشاطًا يُذكر على حمض اللينوليك. يستطيع Alox15 استقلاب الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة المرتبطة بالفوسفوليبيدات والكوليسترول (أي إسترات الكوليسترول ) . هذه الخاصية إلى جانب خصوصيتها المزدوجة في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى 12-HpETE و 15-HpETE تشبه تلك الخاصة بـ ALOX15 البشري وقد أدى ذلك إلى تسمية كلا الإنزيمين بـ 12/15-lipoxygenases.
  • إنزيم Alox15b (المعروف أيضًا باسم 8-ليب أوكسيجيناز، و8-lox، و15-ليب أوكسيجيناز من النوع الثاني)، على عكس ALOX15B الذي يستقلب حمض الأراكيدونيك بشكل أساسي إلى 15-HpETE وبدرجة أقل إلى حمض اللينوليك إلى 13-HpODE، يستقلب حمض الأراكيدونيك بشكل أساسي إلى 8S - HpETE وحمض اللينوليك إلى 9-HpODE. يُعد Alox15b فعالًا مثل ALOX5 في استقلاب 5-HpETE إلى الليكوترينات.
  • إنزيم Alox12e (12-Lox-e، النوع البشري 12-Lox) هو نظير لجين ALOX12P البشري الذي تعرض لطفرات ضارة ولم يعد يُعبَّر عنه. يُفضِّل إنزيم ALox12e استرات الميثيل على ركائز الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة غير المؤسترة، حيث يقوم باستقلاب إستر حمض اللينوليك إلى نظيره 13-هيدروكسي بيروكسي، وبدرجة أقل إستر حمض الأراكيدونيك إلى نظيره 12-هيدروكسي بيروكسي.
  • يبدو أن إنزيم Alox12b (e-LOX2، Lox-12 من نوع البشرة) يعمل بطريقة مشابهة لإنزيم ALOX12B في استقلاب جزء حمض اللينوليك من EOS إلى نظيره 9R- هيدروكسي بيروكسي، وبالتالي يساهم في سلامة الجلد ومنع نفاذية الماء. تُصاب الفئران التي تعاني من نقص في إنزيم Alox12b بعيب جلدي حاد مشابه لمرض احمرار الجلد الخلقي الشبيه بالسمك. على عكس إنزيم ALOX12B البشري الذي يستطيع استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى 12R - HETE بمعدل منخفض، فإن إنزيم Alox12b لا يستقلب حمض الأراكيدونيك كحمض حر، بل يستقلب إستر ميثيل حمض الأراكيدونيك إلى نظيره 12R- هيدروكسي بيروكسي.
  • يبدو أن Aloxe3 (نوع البشرة Lox-3، eLox3) يعمل بطريقة مشابهة لـ ALOXe3 في استقلاب مشتق 9R- هيدروبيروكسي-لينوليت من EOS إلى مشتقاته الإيبوكسية والكيتو، ويساهم في الحفاظ على سلامة الجلد ومنع نفاذيته للماء. يؤدي حذف AloxE3 إلى خلل مشابه لمرض احمرار الجلد الخلقي الشبيه بالسمك.
إنزيم 15-ليب أوكسيجيناز الأرنب (باللون الأزرق) مع مثبط (باللون الأصفر) مرتبط بالموقع النشط

بنية ثلاثية الأبعاد

توجد عدة تراكيب معروفة لإنزيمات الليبوكسيجيناز، منها: ليبوكسيجيناز فول الصويا L1 وL3، وليبوكسيجيناز المرجان 8، وليبوكسيجيناز الإنسان 5، وليبوكسيجيناز الأرنب 15، والنطاق التحفيزي لليبوكسيجيناز كريات الدم البيضاء الخنزيرية 12. يتكون البروتين من نطاق PLAT صغير في الطرف الأميني ، ونطاق تحفيزي رئيسي في الطرف الكربوكسيلي (انظر قاعدة بيانات Pfam )، والذي يحتوي على الموقع النشط . في كل من الإنزيمات النباتية والثديية، يحتوي النطاق الأميني على برميل بيتا مضاد التوازي مكون من ثمانية خيوط، ولكن في ليبوكسيجيناز فول الصويا، يكون هذا النطاق أكبر بكثير منه في إنزيم الأرنب. يمكن شطر ليبوكسيجيناز النبات إنزيميًا إلى جزأين يظلان مرتبطين بإحكام بينما يظل الإنزيم نشطًا؛ ويؤدي انفصال النطاقين إلى فقدان النشاط التحفيزي. يتكون المجال الطرفي C (التحفيزي) من 18-22 حلزونًا وصفيحة بيتا واحدة (في إنزيم الأرنب) أو اثنتين (في إنزيمات فول الصويا) متوازية عكسيًا في الطرف المقابل من برميل بيتا الطرفي N.

الموقع النشط

ترتبط ذرة الحديد في الليبوكسيجيناز بأربعة روابط، ثلاثة منها من بقايا الهيستيدين. [ 23 ] ستة من بقايا الهيستيدين محفوظة في جميع تسلسلات الليبوكسيجيناز، خمسة منها تتجمع في سلسلة من 40 حمضًا أمينيًا. تحتوي هذه المنطقة على اثنين من روابط الزنك الثلاثة؛ وقد ثبت [ 24 ] أن بقايا الهيستيدين الأخرى مهمة لنشاط الليبوكسيجيناز.

يتقاطع الحلزونان المركزيان الطويلان عند الموقع النشط؛ ويحتوي كل منهما على امتدادات داخلية من حلزون باي (π ) توفر ثلاثة روابط هيستيدين (His) لذرة الحديد في الموقع النشط. يمتد تجويفان في النطاق الرئيسي لإنزيم ليبوكسيجيناز-1 في فول الصويا (التجويفان الأول والثاني) من السطح إلى الموقع النشط. قد يعمل التجويف الأول، ذو الشكل القمعي، كقناة للأكسجين الجزيئي؛ بينما يُفترض أن التجويف الثاني الطويل والضيق هو جيب للركيزة. يحتوي الإنزيم الثديي الأكثر كثافة على تجويف واحد فقط على شكل حذاء (التجويف الثاني). في إنزيم ليبوكسيجيناز-3 في فول الصويا، يوجد تجويف ثالث يمتد من موقع الحديد إلى واجهة نطاقي البرميل بيتا والنطاق التحفيزي. يشكل التجويف الثالث وموقع الحديد والتجويف الثاني ممرًا متصلًا عبر جزيء البروتين.

يرتبط الحديد في الموقع النشط بذرة النيتروجين إبسيلون (Nε ) لثلاثة بقايا هيستيدين محفوظة، وذرة أكسجين واحدة من مجموعة الكربوكسيل الطرفية. إضافةً إلى ذلك، في إنزيمات فول الصويا، ترتبط ذرة الأكسجين في السلسلة الجانبية للأسباراجين بالحديد ارتباطًا ضعيفًا. أما في إنزيم الليبوكسيجيناز في الأرانب، فيُستبدل الأسباراجين بالهيستيدين الذي يرتبط بالحديد عبر ذرة النيتروجين دلتا (Nδ ). وبالتالي، يكون عدد التناسق للحديد إما خمسة أو ستة، مع وجود رابطة هيدروكسيل أو جزيء ماء لربط الحديد سداسي التناسق.

كُشِفَ عن تفاصيل الموقع النشط لإنزيم الليبوكسيجيناز في بنية معقد المجال التحفيزي لإنزيم الليبوكسيجيناز 12 في كريات الدم البيضاء الخنزيرية [ 23 ] [ 25 ]. في البنية ثلاثية الأبعاد، شغل مثبط نظير الركيزة قناةً على شكل حرف U مفتوحة بجوار موقع الحديد. يمكن لهذه القناة استيعاب حمض الأراكيدونيك بسهولة، مما يُحدد تفاصيل ارتباط الركيزة لتفاعل الليبوكسيجيناز. إضافةً إلى ذلك، يُمكن اعتبار مسار الأكسجين قناة وصول محتملة تتقاطع مع قناة ارتباط الركيزة وتمتد إلى سطح البروتين.

التصنيف البيوكيميائي

EC 1.13.11.12ليبوكسيجيناز(لينوليت:أكسجين 13-أوكسيدوريدوكتاز)لينوليت + O₂ = ( 9Z ,11E , 13S ) -13-هيدروبيروكسي أوكتاديكا-9،11-ديينوات
EC 1.13.11.31أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز(أراشيدونات:أكسجين 12-أوكسيدوريدوكتاز)أراكيدونات + O 2 = (5 Z ، 8 Z ، 10 E ، 12 S ، 14 Z ) -12-هيدروكسي إيكوسا-5،8،10،14-رباعي الإينوات
EC 1.13.11.33أراشيدونات 15-ليب أوكسيجيناز(أراشيدونات:أكسجين 15-أوكسيدوريدوكتاز)أراكيدونات + O 2 = (5 Z ، 8 Z ، 11 Z ، 13 E ، 15 S ) -15-هيدروكسي إيكوسا-5،8،11،13-رباعي الإينوات
EC 1.13.11.34أراشيدونات 5-ليب أوكسيجيناز(أراشيدونات:أكسجين 5-أوكسيدوريدوكتاز)أراشيدونات + O 2 = ليوكوترين A 4 + H 2
EC 1.13.11.40أراشيدونات 8-ليب أوكسيجيناز(أراشيدونات:أكسجين 8-أوكسيدوريدوكتاز)أراكيدونات + O 2 = (5 Z ، 8 R ، 9 E ، 11 Z ، 14 Z ) -8-هيدروكسي إيكوسا-5،9،11،14-رباعي الإينوات

يُظهر إنزيم ليبوكسيجيناز 1 في فول الصويا أكبر تأثير نظائري حركي للهيدروجين/الديوتيريوم (KIE) على ثابت معدل التفاعل (kcat) (kH/kD) (81 عند درجة حرارة الغرفة تقريبًا) تم الإبلاغ عنه حتى الآن لنظام بيولوجي. وقد وُجد مؤخرًا تأثير نظائري حركي مرتفع للغاية يتراوح بين 540 و730 في طفرة مزدوجة من إنزيم ليبوكسيجيناز 1 في فول الصويا. [ 26 ] ونظرًا لقيمة هذا التأثير النظائري الحركية الكبيرة، فقد أصبح إنزيم ليبوكسيجيناز 1 في فول الصويا نموذجًا أوليًا لتفاعلات نقل الهيدروجين المحفزة بالإنزيم.

تشمل البروتينات البشرية المُعبَّر عنها من عائلة الليبوكسيجيناز ALOX12 و ALOX12B و ALOX15 و ALOX15B و ALOX5 و ALOXE3 . بينما يمتلك البشر أيضًا جين ALOX12P2 ، وهو نظير لجين Alox12P المُعبَّر عنه بكثرة في الفئران، إلا أن هذا الجين البشري هو جين كاذب ؛ وبالتالي، لا يُكتشف بروتين ALOX12P2 في البشر. [ 27 ]

مراجع

  1. ↑ تشوي جيه، تشون جيه كيه، كيم إس، شين دبليو (فبراير 2008). "المرونة التركيبية في إنزيم 15S-ليب أوكسيجيناز لدى الثدييات: إعادة تفسير البيانات البلورية". البروتينات . 70 ( 3): 1023-1032 . doi : 10.1002/prot.21590 . PMID 17847087. S2CID 40013415 .  
  2. ↑ باول، دبليو إس، وروكاش، جيه (2015). "التخليق الحيوي، والتأثيرات البيولوجية، ومستقبلات أحماض الهيدروكسي إيكوساتيتراينويك (HETEs) وأحماض الأوكسو إيكوساتيتراينويك (oxo-ETEs) المشتقة من حمض الأراكيدونيك" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 340-355 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.10.008 . PMC 5710736. PMID 25449650 .  
  3. 1 2 3 4 5 كون هـ، بانثيا س، فان لاين ك (2015). "إنزيمات الليبوكسيجيناز في الثدييات وأهميتها البيولوجية" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 308-330 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.10.002 . PMC 4370320. PMID 25316652 .  
  4. 1 2 غابس م، لينغ س، ديفاسي ج ج، منير الزمان م، أوكيما ه م (2015). "تطورات في فهمنا للأوكسيليبينات المشتقة من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الغذائية" . التقدم في التغذية . 6 (5): 513-40 . doi : 10.3945/an.114.007732 . PMC 4561827. PMID 26374175 .  
  5. ↑ ماشيما ر، أوكوياما ت (2015). " دور الليبوكسيجيناز في الفيزيولوجيا المرضية: رؤى جديدة وآفاق مستقبلية" . بيولوجيا الأكسدة والاختزال . 6 : 297-310 . doi : 10.1016/j.redox.2015.08.006 . PMC 4556770. PMID 26298204 .  
  6. ↑ كابرا، ف.، روفاتي، ج. إ.، مانغانو، ب.، بوتشيلاتي، س.، مورفي، ر. س.، سالا، أ. (2015). "التخليق الحيوي عبر الخلايا لوسائط الدهون الإيكوزانويدية". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 377-382 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.09.002 . PMID 25218301 . 
  7. ↑ فيك، ب. أ.، وزيمرمان، د. س. (1987). "الأنظمة المؤكسدة لتعديل الأحماض الدهنية: مسار الليبوكسيجيناز". الأنظمة المؤكسدة لتعديل الأحماض الدهنية: مسار الليبوكسيجيناز . المجلد 9. الصفحات 53-90 . doi : 10.1016/b978-0-12-675409-4.50009-5 . ISBN   9780126754094.
  8. ↑ نيدلمان، ب.، تورك، ج.، جاكشيك، ب.أ.، موريسون، أ.ر.، ليفكوفيتش، ج.ب. (1986). "استقلاب حمض الأراكيدونيك". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 55 (1): 69-102 . Bibcode : 1986ARBio..55...69N . doi : 10.1146/annurev.bi.55.070186.000441 . PMID 3017195 . 
  9. ↑ تاناكا ك، أوتا هـ، بينغ ي ل، شيرانو ي، هيبينو ت، شيباتا د (1994). "ليب أوكسيجيناز جديد من الأرز. البنية الأولية والتعبير النوعي عند الإصابة غير المتوافقة بفطر لفحة الأرز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (5): 3755-3761 . Bibcode : 1994JBiCh.269.3755P . doi : 10.1016/S0021-9258(17)41924-7 . PMID 7508918 . 
  10. ↑ كينجي ماتسوي (2006). "المركبات العضوية المتطايرة من الأوراق الخضراء: مسار هيدروبيروكسيد لياز في استقلاب الأوكسيليبين". الرأي الحالي في بيولوجيا النبات . 9 (3): 274-280 . Bibcode : 2006COPB....9..274M . doi : 10.1016/j.pbi.2006.03.002 . PMID 16595187 . 
  11. 1 2 3 كريج، ب؛ فورستنبرجر، ج (2014). "دور الليبوكسيجيناز في البشرة". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 390-400 . doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.005 . PMID 23954555 . 
  12. ↑ "ALOX5 arachidonate 5-lipoxygenase [ Homo sapiens (human) ] - Gene - NCBI" .
  13. ↑ هاغستروم، جيه زد؛ فونك، سي دي (2011). "مسارات الليبوكسيجيناز والليكوترين: الكيمياء الحيوية، والبيولوجيا، وأدوارها في الأمراض". مراجعات كيميائية . 111 (10): 5866-98 . Bibcode : 2011ChRv..111.5866H . doi : 10.1021/cr200246d . PMID 21936577 . 
  14. ↑ باردن إيه إي، ماس إي، موري تي إيه (2016). "مكملات الأحماض الدهنية أوميغا-3 وعوامل حلّ الالتهاب" . الرأي الحالي في علم الدهون . 27 (1): 26-32 . doi : 10.1097/MOL.0000000000000262 . PMID 26655290. S2CID 45820130 .  
  15. ↑ كو كيو، شوان دبليو، فان جي إتش (2015). " أدوار الريزولفين في حل الالتهاب الحاد". بيولوجيا الخلية الدولية . 39 (1): 3-22 . doi : 10.1002/cbin.10345 . PMID 25052386. S2CID 10160642 .  
  16. ↑ رومانو م، سيانسي إي، سيميلي ف، ريكيوتي أ (2015). "الليبوكسينات والليبوكسينات المحفزة بالأسبرين في حل الالتهاب". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 760 : 49-63 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083 . PMID 25895638 . 
  17. ↑ "ويكي جينز - النشر التعاوني" . ويكي جينز - النشر التعاوني . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أبريل 2018 .
  18. 1 2 "ويكي جينز - النشر التعاوني" . ويكي جينز - النشر التعاوني . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أبريل 2018 .
  19. 1 2 3 4 مونوز-غارسيا، أ؛ توماس، سي بي؛ كيني، دي إس؛ تشنغ، واي؛ براش، إيه آر (2014). "أهمية مسار الليبوكسيجيناز-هيبوكسيلين في حاجز البشرة لدى الثدييات" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 401-408 . doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325. PMID 24021977 .  
  20. 1 2 "ويكي جينز - النشر التعاوني" . ويكي جينز - النشر التعاوني . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أبريل 2018 .
  21. ↑ تايلور، بي آر؛ هايديك، دي؛ جونز، جي دبليو؛ كرونكه، جي؛ فونك، سي دي؛ كنابر، إس؛ آدامز، دي؛ كوهن، إتش؛ أودونيل، في بي (2012). "تطور مرض تكاثر نخاع العظم في نقص إنزيم 12/15-ليب أوكسيجيناز" . مجلة الدم . 119 (25): 6173-6174 ، رد المؤلف 6174-6175. doi : 10.1182/blood-2012-02-410928 . PMC 3392071. PMID 22730527 .  
  22. ↑ كول، بي كي؛ ليب، دي سي؛ دوبريان، إيه دي؛ نادلر، جيه إل (2013). "إنزيمات 12- و15-ليب أوكسيجيناز في التهاب الأنسجة الدهنية" . البروستاجلاندينات ووسائط الدهون الأخرى . 104-105 : 84-92 . doi : 10.1016/j.prostaglandins.2012.07.004 . PMC 3526691. PMID 22951339 .  
  23. 1 2 بوينغتون جيه سي، غافني بي جيه، أمزل إل إم (1993). "البنية ثلاثية الأبعاد لإنزيم أراكيدونيك أسيد 15-ليب أوكسيجيناز". مجلة ساينس . 260 (5113): 1482-1486 . ​​Bibcode : 1993Sci...260.1482B . doi : 10.1126/science.8502991 . PMID 8502991 . 
  24. ↑ ستيكو جيه، دونوهو جي بي، كليمنس جيه سي، ديكسون جيه إي، أكسلرود بي (1992). "بقايا الهيستيدين المحفوظة في ليبوكسيجيناز فول الصويا: النتائج الوظيفية لاستبدالها". الكيمياء الحيوية . 31 (16): 4053-4057 . doi : 10.1021/bi00131a022 . PMID 1567851 . 
  25. ↑ Xu, S.; Mueser TC; Marnett LJ; Funk MO (2012). "البنية البلورية لمركب مثبط المجال التحفيزي لإنزيم 12-ليب أوكسيجيناز تحدد قناة ارتباط الركيزة للتحفيز" . Structure . 20 ( 9): 1490–7 . doi : 10.1016/j.str.2012.06.003 . PMC 5226221. PMID 22795085 .  
  26. ↑ هو، إس؛ شارما، إس سي؛ سكوراس، إيه دي؛ سوداكوف، إيه في؛ كار، سي إيه؛ هامس-شيفر، إس؛ ألبر، تي؛ كلينمان، جيه بي (2014). "تأثيرات النظائر الحركية المرتفعة للغاية عند درجة حرارة الغرفة تُحدد الدور الحاسم لعرض الحاجز في التنشيط الإنزيمي لـ CH" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 136 (23): 8157-60 . Bibcode : 2014JAChS.136.8157H . doi : 10.1021/ja502726s . PMC 4188422. PMID 24884374 .  
  27. ↑ "ويكي جينز - النشر التعاوني" . ويكي جينز - النشر التعاوني . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أبريل 2018 .