الاكتئاب طويل الأمد

في علم وظائف الأعصاب ، يُعرف الاكتئاب طويل الأمد ( LTD ) بأنه انخفاض في فعالية المشابك العصبية يعتمد على النشاط، ويستمر لساعات أو أكثر بعد التعرض لمحفز نمطي طويل الأمد. يحدث الاكتئاب طويل الأمد في العديد من مناطق الجهاز العصبي المركزي بآليات مختلفة تبعًا لمنطقة الدماغ ومرحلة النمو. ^{[ 1 ]}

باعتبارها العملية المعاكسة للتقوية طويلة الأمد (LTP)، تُعدّ التثبيط طويل الأمد (LTD) إحدى العمليات التي تعمل على إضعاف مشابك عصبية محددة بشكل انتقائي، وذلك للاستفادة من تقوية المشابك الناتجة عن LTP. وهذا ضروري لأنه إذا سُمح للمشابك بالاستمرار في الازدياد في قوتها، فإنها ستصل في النهاية إلى مستوى أقصى من الكفاءة، مما سيعيق ترميز المعلومات الجديدة. ^{[ 2 ]} يُعدّ كل من LTD وLTP شكلين من أشكال اللدونة المشبكية .

تُعدّ ظاهرة التثبيط طويل الأمد (LTD) في الحصين والمخيخ من أكثر المناطق الدماغية دراسةً وتوصيفًا، ولكن توجد مناطق دماغية أخرى تُفهم آلياتها. ^{[ 1 ]} كما وُجد أن ظاهرة التثبيط طويل الأمد تحدث في أنواع مختلفة من الخلايا العصبية التي تُفرز نواقل عصبية متنوعة، إلا أن أكثر النواقل العصبية شيوعًا في هذه الظاهرة هو الغلوتامات. يعمل الغلوتامات على مستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات (NMDARs)، ومستقبلات حمض α-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل إيزوكسازول-4-بروبيونيك (AMPARs)، ومستقبلات الكاينات (KARs)، ومستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGluRs) أثناء حدوث التثبيط طويل الأمد. وقد ينتج هذا التثبيط عن تحفيز مشبكي قوي (كما يحدث في خلايا بوركنجي المخيخية ) أو عن تحفيز مشبكي ضعيف مستمر (كما يحدث في الحصين ). أما ظاهرة التقوية طويلة الأمد (LTP) فهي العملية المعاكسة للتثبيط طويل الأمد. هو الزيادة طويلة الأمد في قوة المشابك العصبية. وبالتزامن مع ذلك، يُعد كل من التثبيط طويل الأمد (LTD) والتقوية طويلة الأمد (LTP) من العوامل المؤثرة على اللدونة المشبكية العصبية. يُعتقد أن التثبيط طويل الأمد ينتج بشكل رئيسي عن انخفاض كثافة المستقبلات بعد المشبكية ، على الرغم من أن انخفاض إطلاق الناقلات العصبية قبل المشبكية قد يلعب دورًا أيضًا. وقد افترض أن التثبيط طويل الأمد في المخيخ مهم للتعلم الحركي . ومع ذلك، فمن المرجح أن آليات لدونة أخرى تلعب دورًا أيضًا. قد يكون التثبيط طويل الأمد في الحصين مهمًا لإزالة آثار الذاكرة القديمة. ^{[ 3 ] [ 4 ]} يمكن أن يعتمد التثبيط طويل الأمد في الحصين/القشرة الدماغية على مستقبلات NMDA ، أو مستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGluR)، أو الإندوكانابينويدات . ^{[ 5 ]} نتيجة الآلية الجزيئية الكامنة وراء التثبيط طويل الأمد في المخيخ هي فسفرة مستقبلات الغلوتامات AMPA وإزالتها من سطح مشبك الألياف المتوازية - خلية بوركنجي (PF-PC). ^{[ 6 ]}

من الأهمية بمكان أن تحافظ الخلايا العصبية على نطاق متغير من مخرجاتها. فلو اقتصر تعزيز المشابك العصبية على التغذية الراجعة الإيجابية ، لكانت ستصل في نهاية المطاف إلى حالة من الخمول التام أو النشاط المفرط. ولمنع الخلايا العصبية من الثبات، توجد طريقتان تنظيميتان لللدونة العصبية توفران تغذية راجعة سلبية : اللدونة الفوقية والتعديل التدريجي. ^{[ 7 ]} تُعبر اللدونة الفوقية عن تغير في القدرة على إحداث لدونة مشبكية لاحقة، بما في ذلك التثبيط طويل الأمد (LTD) والتقوية طويلة الأمد ( LTP) . ^{[ 8 ]} يقترح نموذج بينينستوك ، كوبر، ومونرو (نموذج BCM) وجود عتبة معينة، بحيث يؤدي مستوى استجابة ما بعد المشبك العصبي الأقل من هذه العتبة إلى التثبيط طويل الأمد، بينما يؤدي المستوى الأعلى منها إلى التقوية طويلة الأمد. كما تقترح نظرية BCM أن مستوى هذه العتبة يعتمد على متوسط ​​مقدار نشاط ما بعد المشبك العصبي. ^{[ 9 ]} وقد وُجد أن التعديل التدريجي يحدث عندما يتم زيادة أو تقليل قوة جميع المدخلات الاستثارية للخلية العصبية. ^{[ 10 ]} يتزامن كل من LTD و LTP مع اللدونة الفوقية والتوسع المشبكي للحفاظ على وظيفة الشبكة العصبية السليمة.

يمكن وصف الاكتئاب طويل الأمد إما باللدونة المتجانسة أو اللدونة غير المتجانسة . يقتصر الاكتئاب طويل الأمد المتجانس على المشبك العصبي المحدد الذي يتم تنشيطه بواسطة محفز منخفض التردد. ^{[ 11 ]} بعبارة أخرى، يعتمد هذا النوع من الاكتئاب طويل الأمد على النشاط، لأن الأحداث المسببة لإضعاف المشبك العصبي تحدث في نفس المشبك العصبي الذي يتم تنشيطه. كما أن الاكتئاب طويل الأمد المتجانس ترابطي، حيث يربط بين تنشيط العصبون بعد المشبكي وإطلاق العصبون قبل المشبكي. ^{[ 2 ]} في المقابل، يحدث الاكتئاب طويل الأمد غير المتجانس في المشابك العصبية غير المفعلة أو غير النشطة. يكون إضعاف المشبك العصبي مستقلاً عن نشاط العصبونات قبل المشبكية أو بعد المشبكية نتيجة لإطلاق عصبون بيني تعديلي مميز. وبالتالي، يؤثر هذا النوع من الاكتئاب طويل الأمد على المشابك العصبية المجاورة لتلك التي تستقبل كمونات الفعل . ^{[ 11 ]}

تؤثر الإندوكانابينويدات على عمليات اللدونة طويلة الأمد في أجزاء مختلفة من الدماغ، حيث تعمل كمنظمات للمسارات العصبية وناقلات رجعية ضرورية في أشكال محددة من التثبيط طويل الأمد (LTD). ^{[ 23 ]} بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يُعبر عن التثبيط طويل الأمد (LTD) والتقوية طويلة الأمد (LTP) اللذين تبدأهما الإندوكانابينويدات على مستوى ما قبل المشبك العصبي نظرًا لطبيعتها الرجعية . ^{[ 24 ]} وفيما يتعلق بالإشارات الرجعية، تعمل مستقبلات الكانابينويد على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ في التثبيط قبل المشبكي. وقد ثبت أن الإشارات الرجعية للإندوكانابينويدات تؤثر على التثبيط طويل الأمد (LTD) في المشابك القشرية المخططية والمشابك الغلوتاماتية في القشرة الحوفية الأمامية للنواة المتكئة (NAc) ، كما أنها تشارك أيضًا في التثبيط طويل الأمد (LTD) المعتمد على توقيت النبضات في القشرة البصرية . على الرغم من أن الإشارات الرجعية للإندوكانابينويدات تؤثر على المشابك الغلوتاماتية، إلا أنها قد تؤثر أيضًا على المشابك الغاباوية من خلال تفاعلات متجانسة أو غير متجانسة. ^{[ 24 ]} تُشارك الإندوكانابينويدات في التثبيط طويل الأمد للإشارات المثبطة (LTDi) في النواة القاعدية الجانبية للوزة الدماغية (BLA) وكذلك في الطبقة الإشعاعية للحصين. بالإضافة إلى ذلك، تلعب الإندوكانابينويدات دورًا هامًا في تنظيم أشكال مختلفة من اللدونة المشبكية. فهي تُشارك في تثبيط التثبيط طويل الأمد في مشابك خلايا بوركنجي ذات الألياف المتوازية في المخيخ، والتثبيط طويل الأمد المعتمد على مستقبلات NMDA في الحصين. ^{[ 23 ]}

تشير اللدونة المعتمدة على توقيت النبضات ( STDP ) إلى توقيت كمونات الفعل قبل المشبكية وبعد المشبكية. تُعدّ STDP شكلاً من أشكال اللدونة العصبية ، حيث يُحدث تغييرٌ في توقيت النبضات قبل المشبكية وبعد المشبكية، على مستوى أجزاء من الألف من الثانية، اختلافاتٍ في إشارات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ بعد المشبكية ، مما يُحفّز إما تقوية طويلة الأمد (LTP) أو تثبيطًا طويل الأمد (LTD). يحدث LTD عندما تسبق النبضات بعد المشبكية النبضات قبل المشبكية بما يصل إلى 20-50 مللي ثانية. ^{[ 25 ]} تُشير تجارب التثبيت الموضعي للخلية الكاملة "في الجسم الحي" إلى أن التأخيرات بين النبضة السابقة واللاحقة تُثير تثبيطًا مشبكيًا. ^{[ 25 ]} يتم تحفيز LTP عندما يحدث إطلاق الناقل العصبي قبل 5-15 مللي ثانية من كمون الفعل المنتشر عكسيًا ، بينما يتم تحفيز LTD عندما يحدث التحفيز بعد 5-15 مللي ثانية من كمون الفعل المنتشر عكسيًا. ^{[ 26 ]} توجد نافذة مرونة: إذا كانت النبضات قبل المشبكية وبعد المشبكية متباعدة جدًا (أي أكثر من 15 مللي ثانية)، فإن فرصة حدوث المرونة ضئيلة. ^{[ 27 ]} نافذة المرونة المحتملة لظاهرة التثبيط طويل الأمد (LTD) أوسع من نافذة المرونة المحتملة لظاهرة التقوية طويلة الأمد (LTP) ^{[ 28 ]} - مع العلم أن هذه العتبة تعتمد على تاريخ المشبك العصبي.

عندما يحدث إطلاق جهد الفعل بعد المشبكي قبل إطلاق جهد الفعل الوارد قبل المشبكي، يتم تحفيز كل من مستقبلات الإندوكانابينويد (CB1) ومستقبلات NMDA قبل المشبكية في الوقت نفسه. يُخفف إطلاق جهد الفعل بعد المشبكي من حجب أيونات المغنيسيوم (Mg2 ⁺⁾ لمستقبلات NMDA. يزول استقطاب الخلية بعد المشبكية بحلول وقت حدوث جهد ما بعد المشبكي الاستثاري (EPSP)، مما يسمح لأيونات المغنيسيوم (Mg2 ⁺⁾ بالعودة إلى موقع ارتباطها المثبط . وبالتالي، يقل تدفق أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ إلى الخلية بعد المشبكية. تكشف مستقبلات CB1 مستويات النشاط بعد المشبكي عبر إطلاق الإندوكانابينويد الرجعي. ^{[ 29 ]}

تعمل تقنية STDP بشكل انتقائي على تعزيز وتثبيت تعديلات متشابكة محددة (إشارات)، مع تثبيط التعديلات العامة (الضوضاء). ينتج عن ذلك نسبة إشارة إلى ضوضاء محسّنة في الشبكات القشرية البشرية، مما يسهل اكتشاف الإشارات ذات الصلة أثناء معالجة المعلومات لدى البشر. ^{[ 30 ]}

ركزت الأبحاث السابقة بشكلٍ أساسي على جوانب التثبيط طويل الأمد للخلايا العصبية، إلا أن الدراسات الحديثة أظهرت مساهمة الخلايا النجمية في هذا التثبيط في المشابك العصبية الثلاثية. فمن خلال إطلاق النواقل العصبية الدبقية ، تستطيع الخلايا النجمية تعديل النشاط المشبكي عند ارتفاع مستويات الكالسيوم خارج الخلية. وقد أظهرت التجارب أن الخلايا النجمية تشارك في التثبيط طويل الأمد المعتمد على مستقبلات NMDA في القشرة الحسية الجسدية ، والحصين ، وقشرة الفص الجبهي، ومنطقة السقيفية البطنية ، وذلك عن طريق إطلاق الغلوتامات أو د-سيرين ( كناقلات عصبية دبقية ) بعد تفاعل الإندوكانابينويد. كما أظهرت الدراسات أن الخلايا النجمية ضرورية للتثبيط طويل الأمد المعتمد على التوقيت ، إذ أنها قادرة على إعادة امتصاص الغلوتامات من المشابك العصبية (بشكل سلبي) وتبادل الجزيئات داخل المشابك، مثل إطلاق الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) لزيادة مستويات الأدينوسين في المشابك لمنع التثبيط طويل الأمد وإنتاج تقوية طويلة الأمد . أظهرت بعض أشكال اللدونة المشبكية المعتمدة على التوقيت ( STDP) التي تحدث مع مستقبلات NMDA ومستقبلات mGluR أن تعاون الخلايا النجمية ضروري، لا سيما في مشابك الألياف المتوازية على خلايا بوركنجي . ^{[ 31 ]} علاوة على ذلك، أظهرت التجارب على الخلايا الهرمية أن التثبيط طويل الأمد المعتمد على توقيت النبضات (t-LTD) يعتمد على الخلايا النجمية، حيث تحتاج هذه الخلايا إلى إطلاق الكالسيوم داخل الخلايا، بالإضافة إلى تنشيط مستقبلات CB1 عبر إطلاق الإندوكانابينويد العصبي. كما تُشير التقارير التجريبية إلى أنه في مراحل تجريبية مختلفة، تم تعديل إطلاق الكالسيوم من الخلايا النجمية تبعًا لفروق زمنية متنوعة، مما يعني أن الخلايا النجمية تستشعر هذا الاختلاف الزمني وتُعدّل إشاراتها. ولا يزال سبب هذا الاستشعار النجمي غير معروف. ^{[ 32 ]}

تُشير دراسات أخرى إلى أن إطلاق الكالسيوم من الخلايا النجمية وإطلاق الحويصلات المعتمد على بروتينات SNARE ضروريان لظاهرة التثبيط طويل الأمد المعتمدة على مستقبلات NMDA . وباستخدام عامل مُخلِّب للكالسيوم ، تمكن الباحثون من منع إطلاق الكالسيوم من الخلايا النجمية في خلايا عصبية الحصين ، مما أدى إلى اكتشاف أن ظاهرة التثبيط طويل الأمد المعتمدة على مستقبلات NMDA قد تضررت في العينات المُعالجة بهذا العامل. وأظهر اختبار آخر للتأكد من النتائج أن تعطيل مستقبلات IP3 من النوع 2 (المستقبل الرئيسي لتعبئة الكالسيوم من الخلايا النجمية) في الفئران أدى إلى إضعاف ظاهرة التثبيط طويل الأمد عند التحفيز بتردد منخفض. وقد وُجد أن آلية SNARE تُطلق الغلوتامات من الخلايا النجمية؛ وعند تثبيط هذه الآلية، انقطع التواصل بين الخلايا العصبية والخلايا النجمية الذي يتوسطه الغلوتامات، وفشلت طريقة التحفيز الأصلية بتردد منخفض في إنتاج تثبيط طويل الأمد ذي دلالة إحصائية. كما ذُكر أن التثبيط طويل الأمد المدعوم بالخلايا النجمية مهم لإزالة مستقبلات AMPA من الخلايا العصبية بعد المشبكية. ^{[ 33 ]}

عندما اختبر الباحثون بروتين p38α MAPK تحديدًا، لوحظت تأثيرات متباينة. وقد أشير إلى أن p38α MAPK جزء من مسار LTD بين الخلايا، بالإضافة إلى إشارات الاستجابة للضغط. ومن خلال تجارب تعطيل الجينات المتعددة، تبيّن أن p38α MAPK في الخلايا النجمية ، وليس في الخلايا العصبية، ضروري لـ LTD، نظرًا لأن تعطيل p38α في الخلايا العصبية لم يكن له تأثير يُذكر على LTD في مزارع خلايا الحصين . وعلى الرغم من اختبار آلية SNARE في الخلايا النجمية ، فقد أظهرت دراسة لاحقة أن p38α MAPK في الخلايا النجمية يزيد من إطلاق الغلوتامات أثناء التحفيز منخفض التردد، وبالتالي يزيد من LTD المعتمد على مستقبلات NMDA . وللاختبار في الجسم الحي ، حقن الباحثون الفئران بفيروس يُستنفد إما p38α MAPK في الخلايا العصبية أو في الخلايا النجمية . وقبل الحقن، تم اختبار سلوك التجمّد لدى الفئران بتعريضها لصدمات كهربائية خمس مرات في منطقة مألوفة. بعد ثلاثين يوماً من الاختبار الأولي، أظهرت الفئران المصابة بفيروس الخلايا النجمية أكبر استجابة للخوف، مما أدى إلى استنتاج مفاده أن حذف p38α من الخلايا النجمية يعزز الذاكرة طويلة المدى. ^{[ 33 ]}

لطالما افترض الباحثون أن الاكتئاب طويل الأمد آلية مهمة وراء التعلم الحركي والذاكرة . يُعتقد أن الاكتئاب طويل الأمد في المخيخ يؤدي إلى التعلم الحركي، بينما يُعتقد أن الاكتئاب طويل الأمد في الحصين يُسهم في تدهور الذاكرة. مع ذلك، وجدت دراسات حديثة أن الاكتئاب طويل الأمد في الحصين قد لا يعمل كعكس للتقوية طويلة الأمد، بل قد يُسهم في تكوين الذاكرة المكانية. ^{[ 34 ]} على الرغم من أن الاكتئاب طويل الأمد أصبح الآن موصوفًا بدقة، إلا أن هذه الفرضيات حول مساهمته في التعلم الحركي والذاكرة لا تزال مثيرة للجدل. ^{[ 35 ]}

ربطت الدراسات بين قصور التثبيط طويل الأمد في المخيخ وضعف التعلم الحركي. في إحدى الدراسات، حافظت فئران طافرة في مستقبلات الغلوتامات الأيضية 1 على بنية مخيخية طبيعية، لكنها عانت من تثبيط طويل الأمد ضعيف، وبالتالي ضعف في التعلم الحركي. ^{[ 36 ]} مع ذلك، فقد تم التشكيك جدياً في العلاقة بين التثبيط طويل الأمد في المخيخ والتعلم الحركي. أثبتت دراسة أجريت على الفئران والجرذان أن التعلم الحركي الطبيعي يحدث بينما يتم منع التثبيط طويل الأمد في خلايا بوركنجي بواسطة هيدروكلوريد (1R-1-بنزو ثيوفين-5-يل-2[2-ثنائي إيثيل أمينو)-إيثوكسي] إيثانول (T-588). ^{[ 37 ]} وبالمثل، تم تعطيل التثبيط طويل الأمد في الفئران باستخدام عدة تقنيات تجريبية دون ملاحظة أي قصور في التعلم الحركي أو الأداء. ^{[ 38 ]} تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن الارتباط بين التثبيط طويل الأمد في المخيخ والتعلم الحركي قد يكون وهمياً.

ربطت دراسات أُجريت على الفئران بين ظاهرة التثبيط طويل الأمد (LTD) في الحصين والذاكرة . في إحدى الدراسات، عُرِّضت الفئران لبيئة جديدة، ولوحظت ظاهرة التثبيط طويل الأمد (LTD) في منطقة CA1 . ^{[ 34 ]} بعد إعادة الفئران إلى بيئتها الأصلية، اختفت ظاهرة التثبيط طويل الأمد. ووجد أنه عند تعريض الفئران لبيئة جديدة، يكون التحفيز الكهربائي اللازم لتثبيط النقل المشبكي أقل ترددًا مما هو عليه في غياب البيئة الجديدة. ^{[ 34 ]} عند وضع الفأر في بيئة جديدة، أُطلق الأستيل كولين في الحصين من ألياف الحاجز الإنسي ، مما أدى إلى حدوث ظاهرة التثبيط طويل الأمد في منطقة CA1 . ^{[ 34 ]} لذلك، استُنتج أن الأستيل كولين يُسهِّل حدوث ظاهرة التثبيط طويل الأمد في منطقة CA1 . ^{[ 34 ]}

ارتبطت ظاهرة التثبيط طويل الأمد (LTD) بالتعلم المكاني لدى الفئران، وهي ضرورية لتكوين خريطة مكانية كاملة. ^{[ 39 ]} وقد أشارت الدراسات إلى أن ظاهرة التثبيط طويل الأمد (LTD) وظاهرة التقوية طويلة الأمد (LTP) تعملان معًا لترميز جوانب مختلفة من الذاكرة المكانية. ^{[ 39 ] [ 40 ]}

تشير أدلة جديدة إلى أن تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP) تعمل على ترميز الفضاء، بينما تعمل تثبيط المشابك طويلة الأمد (LTD) على ترميز خصائص الفضاء. ^{[ 40 ]} وبالتحديد، من المسلّم به أن ترميز الخبرة يتم وفق تسلسل هرمي. يُعد ترميز الفضاء الجديد أولويةً لتقوية المشابك طويلة الأمد، بينما يمكن ترميز المعلومات المتعلقة بالاتجاه في الفضاء بواسطة تثبيط المشابك طويلة الأمد في التلفيف المسنن ، ويمكن ترميز التفاصيل الدقيقة للفضاء بواسطة تثبيط المشابك طويلة الأمد في منطقة CA1 . ^{[ 39 ]}

لا تزال الأبحاث جارية حول دور التثبيط طويل الأمد (LTD) في الاضطرابات العصبية مثل مرض الزهايمر . وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن انخفاض التثبيط طويل الأمد المعتمد على مستقبلات NMDA قد يعود إلى تغيرات ليس فقط في مستقبلات AMPA بعد المشبكية، بل أيضاً في مستقبلات NMDA، وربما تكون هذه التغيرات موجودة في المراحل المبكرة والخفيفة من الخرف الشبيه بمرض الزهايمر . ^{[ 44 ]}

بالإضافة إلى ذلك، اكتشف الباحثون مؤخرًا آلية جديدة (تتضمن التثبيط طويل الأمد) تربط بروتين بيتا النشواني الذائب (Aβ) بتلف المشابك العصبية وفقدان الذاكرة المرتبط بمرض الزهايمر. ورغم أن دور Aβ في تنظيم التثبيط طويل الأمد لم يُفهم بوضوح، فقد وُجد أن Aβ الذائب يُسهّل التثبيط طويل الأمد في الحُصين، ويتوسطه انخفاض في إعادة تدوير الغلوتامات في مشابك الحُصين. ويُعتقد أن زيادة الغلوتامات تُساهم في الفقدان العصبي التدريجي المصاحب لمرض الزهايمر. إن الأدلة التي تُشير إلى أن Aβ الذائب يُعزز التثبيط طويل الأمد من خلال آلية تتضمن تغير امتصاص الغلوتامات في مشابك الحُصين لها آثار مهمة على بدء فشل المشابك العصبية في مرض الزهايمر وأنواع تراكم Aβ المرتبط بالعمر. يُقدم هذا البحث فهمًا جديدًا لتطور مرض الزهايمر ويقترح أهدافًا علاجية محتملة للمرض. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم كيفية تداخل بروتين بيتا النشواني الذائب تحديدًا مع ناقلات الغلوتامات. ^{[ 45 ]}

فيما يتعلق بمرض الزهايمر ، وُجد أن بروتين تاو البنيوي له تأثيرات معينة على التثبيط طويل الأمد (LTD). ورغم وجود رأي مفاده أن تاو موجود فقط في المحاور العصبية كداعم بنيوي، وأن طيه الخاطئ يُفاقم الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر، إلا أن هناك أدلة قوية تُشير إلى وجوده أيضًا في التغصنات العصبية. يُعد الفسفرة أحد التعديلات اللاحقة للترجمة (PTMs) لبروتين تاو ، والتي يعتمد عليها البروتين ليتخذ شكله الصحيح، مما يعني أن فرط الفسفرة (جزء من الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر ) يُمكن أن يُغير ديناميكيات الطي ويُتلف الخلايا العصبية. ورغم عدم اكتشاف الآلية الكاملة، فقد وُجد أن فرط فسفرة تاو يُضعف المشابك العصبية ويُسهل حدوث التثبيط طويل الأمد (LTD) عن طريق التجمع. علاوة على ذلك، لم يُلاحظ أي اختلاف في التأثير عند مقارنة أحجام مختلفة من تجمعات تاو، حيث أنها جميعًا تثبط التنشيط طويل الأمد (LTP) وتُسهل حدوث التثبيط طويل الأمد (LTD). ^{[ 46 ]}

في مجال أبحاث اضطرابات المخيخ، تُشارك المستضدات الذاتية في سلسلة من التفاعلات الجزيئية لتحفيز التثبيط طويل الأمد (LTD) في النقل المشبكي بين الألياف المتوازية (PFs) وخلايا بوركنجي (PCs)، وهي آلية من آليات اللدونة المشبكية في المخيخ. تشترك رنح المخيخ المرتبط بالأجسام المضادة لقنوات الكالسيوم ذات الجهد الكهربائي (VGCC)، ومستقبلات الغلوتامات الأيضية 1 (mGluR1)، ومستقبلات الغلوتامات دلتا (GluR delta Abs) في آلية مرضية واحدة: خلل في تنظيم التثبيط طويل الأمد بين الألياف المتوازية وخلايا بوركنجي. يؤدي هذا الخلل إلى إعاقة استعادة أو الحفاظ على النموذج الداخلي للمخيخ، مما يُحفز رنح المخيخ. تُصنف هذه الأمراض ضمن اعتلالات التثبيط طويل الأمد. ^{[ 47 ]}

تم تحديد آلية الاكتئاب طويل الأمد بشكل جيد في أجزاء محدودة من الدماغ. ومع ذلك، لا يزال تأثير الاكتئاب طويل الأمد على التعلم الحركي والذاكرة غير مفهوم تمامًا. ويُعد تحديد هذه العلاقة حاليًا أحد المحاور الرئيسية لأبحاث الاكتئاب طويل الأمد .

• منطقة برودمان 25
• نظرية هيب
• نظرية إدارة دورة حياة الأعمال
• المشبك الكهربائي
• جهد ما بعد المشبك الاستثاري
• اللدونة المتوازنة
• جهد ما بعد المشبك التثبيطي
• التنشيط طويل الأمد (LTP)

• الاكتئاب المشبكي قصير المدى

• اللدونة المعتمدة على توقيت النبضات (STDP)
• التسهيل العصبي (اللدونة قصيرة المدى)
• اللدونة العصبية
• الجهد بعد المشبكي
• إعادة تشكيل الأكتين في الخلايا العصبية

• الاكتئاب طويل الأمد + المشبكي + في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب