ناهض النيكوتين

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 17 صور
الموسوعة الحرة

مُحفِّز النيكوتين هو دواء يُحاكي عمل الأستيل كولين (ACh) على مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية (nAChRs). سُميت مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية بهذا الاسم نسبةً إلى انجذابها للنيكوتين.

وتشمل الأمثلة النيكوتين (بحسب التعريف)، والأستيل كولين ( المحفز الداخلي لمستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية)، والكولين ، والإيباتيدين ، واللوبيلين ، والفارينيكلين ، والسيتيسين . [ 1 ]

تاريخ

التركيب الكيميائي لـ ABT-418

عُرف النيكوتين منذ قرون بتأثيره المسكر. وقد تم عزله لأول مرة عام 1828 من نبات التبغ على يد الكيميائيين الألمانيين بوسيلت وريمان. [ 2 ]

تم اكتشاف التأثيرات الإيجابية للنيكوتين على ذاكرة الحيوانات من خلال دراسات أجريت على الحيوانات الحية في منتصف ثمانينيات القرن الماضي. وقد أدى هذا البحث إلى حقبة جديدة في دراسات مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية (nAChR) وتحفيزها، ولكن حتى ذلك الحين، كان التركيز منصباً بشكل أساسي على إدمان النيكوتين. [ 3 ] [ 4 ] بدأ تطوير ناهضات مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية في أوائل تسعينيات القرن الماضي بعد اكتشاف التأثيرات الإيجابية للنيكوتين. وأظهرت بعض الأبحاث خياراً علاجياً محتملاً في الدراسات ما قبل السريرية. وكان ABT-418 أحد أوائل ناهضات مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية، وقد صممته مختبرات أبوت . [ 4 ] أظهر ABT-418 زيادة ملحوظة في أداء اختبار المطابقة المتأخرة للعينة (DMTS) لدى قرود المكاك البالغة من مختلف الأنواع والأجناس. [ 5 ] كما تم فحص ABT-418 كعلاج محتمل لمرض الزهايمر ومرض باركنسون واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط: وقد أظهرت تلك التجارب نتائج إيجابية. [ 4 ]

كان الجالانتامين ، وهو قلويد نباتي يعمل كمثبط ضعيف للكولينستراز (IC50 = 5 ميكرومتر) بالإضافة إلى كونه محسسًا تفاعليًا لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChR) (EC50 = 50 نانومتر) ، من أوائل المركبات النشطة على مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية التي تم تسويقها كدواء،  إلى جانب النيكوتين. [ 6 ]

مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية ونظام الإشارات الخاص بها

تصنيف مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية

نظام الإشارات

في الجهاز العصبي البشري، تنتشر الإشارات الكولينية النيكوتينية في جميع أنحاء الجهاز، حيث يلعب الناقل العصبي أستيل كولين (ACh) دورًا رئيسيًا في تنشيط قنوات الأيونات المرتبطة بالليجاند . [ 7 ] يُعد الجهاز الكوليني مسارًا عصبيًا حيويًا، حيث تقوم الخلايا العصبية الكولينية بتخليق وتخزين وإطلاق الناقل العصبي أستيل كولين. المستقبلات الرئيسية التي تحول رسائل أستيل كولين هي مستقبلات الأستيل كولين الكولينية المسكارينية ، ومستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية العصبية والعضلية. وبالنظر إلى التاريخ التطوري، يُعتبر أستيل كولين أقدم جزيء ناقل عصبي، وقد وُجد قبل الخلية العصبية. في الجهاز العصبي، يتحكم التحفيز الكوليني، الذي يتم بوساطة مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية، في مسارات مثل إطلاق النواقل العصبية وحساسية الخلايا، مما قد يؤثر على النشاط الفسيولوجي، بما في ذلك النوم والقلق ومعالجة الألم والوظائف الإدراكية. [ 8 ]

مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية

مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChRs) هي مستقبلات كولينية موجودة في الجهاز العصبي المركزي (CNS) والجهاز العصبي المحيطي (PNS) والعضلات الهيكلية. هذه المستقبلات عبارة عن قنوات أيونية تُفتح بواسطة الربيطة، وتحتوي على مواقع ارتباط للأسيتيل كولين وجزيئات أخرى. عندما يرتبط الأسيتيل كولين أو غيره من المنبهات بهذه المستقبلات، فإنه يُثبّت حالة القناة الأيونية المفتوحة، مما يسمح بتدفق الكاتيونات مثل أيونات البوتاسيوم والكالسيوم والصوديوم. تتكون مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية من وحدات فرعية مختلفة تُحدد البنية الرباعية للمستقبل، وهذه الوحدات الفرعية هي: وحدات ألفا (α1-α10)، ووحدات بيتا (β1-β4)، ووحدة دلتا واحدة، ووحدة غاما واحدة، ووحدة إبسيلون واحدة. يمكن أن تكون مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية متغايرة الوحدات أو متجانسة الوحدات . تتكون المستقبلات غير المتجانسة الموجودة في الجهاز العصبي المركزي من وحدتين فرعيتين α وثلاث وحدات فرعية β، ويقع موقع الارتباط عند نقطة التقاء الوحدة الفرعية α بالوحدة الفرعية المجاورة. تحتوي هذه المستقبلات على موقعي ارتباط لكل مستقبل، وتختلف ألفة كل منها للمواد الكيميائية تبعًا لتكوين الوحدات الفرعية. يعمل كلا موقعي الارتباط معًا، ولذلك، يجب أن يشغل ناهض مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChR) كلا الموقعين لتفعيل القناة. [ 9 ] وقد ثبت أن مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية التي تحتوي على الوحدات الفرعية α2-α6 وβ2-β4 تتمتع بألفة أعلى للأسيتيل كولين مقارنةً بالمستقبلات الأخرى. أما المستقبلات المتجانسة، فتحتوي على 5 وحدات فرعية متطابقة، ولها 5 مواقع ارتباط تقع عند نقطة التقاء وحدتين فرعيتين متجاورتين. في عام 2000، تم تحديد نوعين من المستقبلات المتجانسة في الإنسان، وهما مستقبلات α7 ومستقبلات α8. [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

موقع الربط

يحتوي مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية غير المتجانسة على موقعي ارتباط؛ ولتثبيت الشكل المفتوح لهذه المستقبلات، يجب أن يشغل كلا الموقعين ناهض، مثل النيكوتين أو الأسيتيل كولين. [ 11 ] يتكون موقع ارتباط الأسيتيل كولين في مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية من ست حلقات، تُسمى من A إلى F. تُعد الحلقات A وB وC جزءًا من الوحدة الفرعية α، وهي المكونات الرئيسية لموقع الارتباط. أما الوحدة الفرعية المجاورة للوحدة الفرعية α (γ أو δ أو ε أو β) فتحتوي على الحلقات D وE وF. [ 11 ]

آلية العمل

نوعان فرعيان مختلفان من مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية

منبهات مستقبلات α4β2

تحتوي مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية α4β2 على وحدتين فرعيتين α4 وثلاث وحدات فرعية β2، ولذلك فهي تمتلك موقعين للارتباط بالأسيتيل كولين ومحفزات أخرى . تُشكل مستقبلات α4β2 حوالي 90% من مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية في دماغ الإنسان، ويؤدي التعرض المزمن للنيكوتين أو محفزات النيكوتين الأخرى إلى زيادة كثافة مستقبلات α4β2، وهو عكس ما يحدث عادةً عند تعرض المستقبلات الأخرى لمحفزاتها بشكل مزمن. خضع مستقبل α4β2 لدراسات واسعة النطاق فيما يتعلق بمرض الزهايمر والإدمان على النيكوتين، وفي عام 2009، طُرحت في الأسواق عدة أدوية تستهدف مستقبل α4β2 تحديدًا. [ 13 ] [ 14 ]

منبهات مستقبلات ألفا 7

مستقبلات α7 هي مستقبلات عصبية متجانسة للأستيل كولين، تتكون من خمس وحدات فرعية α7، ولها خمسة مواقع ارتباط بالأستيل كولين. وقد أشارت التقارير إلى أن أي خلل في التعبير عن مستقبلات α7 يؤثر على تطور أمراض مثل الزهايمر والفصام . لا يُعتقد أن مستقبلات α7 تتمتع بنفس القدر من الألفة للنيكوتين الذي تتمتع به المستقبلات غير المتجانسة، بل أظهرت ألفة أكبر لسم ألفا بونجاروتوكسين ، وهو مضاد للنيكوتين موجود في سم بعض الثعابين. ولذلك، يُعتقد أن استهداف مستقبلات α7 قد يكون مفيدًا في علاج الزهايمر والفصام. [ 9 ] [ 15 ]

منبهات مستقبلات نوع العضلات

nAChR are found in the neuromuscular junction on skeletal muscles. Two different receptors have been found, one of which has primarily been found in adults contains two α1 subunits, one β1, one ε and one δ, the other one has been found in fetuses and contains γ subunit instead of the ε subunit. The nAChRs take part in the depolarization of the muscular endplate by increasing cation permeability leading to contraction of skeletal muscles.[16] The nAChRs found in the skeletal muscle system have two ACh binding sites, one of which is found at the interface between α1 and δ subunits while the other one is found at the interface between α1 and γ or ε subunits. Among nAChR antagonists designed specifically for the neuromuscular system are nerve gases and other poisons designed to quickly kill humans or other animals and insects.[12]

Binding

ACh binds to nAChR because of charge difference between the molecule and the surface of the receptor. When binding to nAChR ACh fits into a binding pocket shaped by loops A, B and C which belong to α subunit and the adjacent subunit. When ACh is fitted into the binding pocket the loops of the nAChR undergo movement that leads to a coordination of the ACh molecule in the pocket enhancing the chemical bonds between the molecule and the receptor. After movement of the loops that belong to α subunit it's sometimes possible for the ACh molecule to form a bond, e.g. salt bridge, to the adjacent subunit enhancing the bonds between the receptor and ACh even further.[17]

Drug design

Drugs which influence nAChRs are typically agonists, partial agonists or antagonists.[1] However, some nAChR agonists - such as nicotine - act as depolarizing agents in a time-dependent manner (seconds or minutes) relative to concentration and nAChR subtype. Chronic exposure to some agonists can lead to long-lasting functional deactivation resulting from rapid and persistent desensitization. Partial nAChR agonists have been investigated as potential smoking cessation agents; believed to bind to nAChRs and stimulate the release of dopamine in smaller doses than that achieved by full agonists, and in the absence of nicotine.[18]

The lack of specificity among some nicotinic agonists - or nonspecific agonists - is well documented as a conflating factor for treating illnesses which require selectivity for specific nAChR subtypes. Many nonspecific agonists - such as ACh, nicotine and epibatidine - have been shown to target more than one subtype.[19][20]

Pharmacophore

Chemical structure of nicotine

أشار تطوير الفارماكوفور ، وهو ناهض لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChR)، في عام 1970 إلى أن نشاط ارتباطه بالمستقبلات يعتمد على وجود ذرة نيتروجين موجبة الشحنة وقدرة على تكوين روابط هيدروجينية، تُمنح إما بواسطة مجموعة كربونيل أو نيترو - أي أكسجين الكربونيل في الأسيتيل كولين أو نيتروجين النيكوتين ( S ). وقد أوضحت الدراسات الحديثة العناصر البنيوية والكيميائية الفراغية المسؤولة عن قدرة الفارماكوفور على الارتباط وفعاليته؛ إذ إن وجود مركز كاتيون وذرات سالبة الشحنة قادرة على تكوين روابط هيدروجينية مع مركز حلقة البيريدين في النيكوتين ( S ) يمنحه ألفة ارتباط أكبر، بينما يكون المتصاوغ المرآتي ( S ) أكثر فعالية بمقدار 10 إلى 100 مرة من نظيره ( R ).

تُتيح الحلقة الأزابيسيكلية للإيباتيدين تفاعلات فراغية مُلائمة مع مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChR)، وذلك بفضل المسافة المحددة بين ذرتي النيتروجين (N + -N)، والتي اقتُرحت كعاملٍ هامٍ في ألفة المُنشِّط، إلا أن تأثيرها لا يزال محل نقاش. تشير النظريات الحديثة إلى أن فرقًا يتراوح بين 7 و8 أنغستروم بين النقاط المُكمِّلة لذرة النيتروجين المُبرتنة ومُستقبِل الرابطة الهيدروجينية قد يُعزِّز الفعالية. يُعد انخفاض الكثافة الإلكترونية بالقرب من النيتروجين المُبرتن وارتفاعها باتجاه حلقة البيريدين من العوامل المُفضَّلة في روابط النيكوتين المُبرتنة التي تحتوي على حلقة البيريدين.

ركزت الأبحاث الحديثة على الأنواع الفرعية لمستقبلات α7 و α4β2 لتطوير أدوية لعلاج إدمان النيكوتين والضعف الإدراكي، مثل مرض الزهايمر. [ 21 ]

علاقات البنية والنشاط

علاقات التركيب والنشاط: منبهات مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية العضلية

استُخدمت نماذج مختلفة لاختبار مدى تقارب مُحفزات مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChR) مع أنواع فرعية من هذه المستقبلات، وذلك بتحديد الجزيئات وبنيتها - أي المجموعات المكونة لها وتكوينها الفراغي - التي تُضفي عليها تقاربًا أكبر. وباستخدام نموذج لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية العضلية من النوع الفرعي (α1) 2 β1δγ، تم الحصول على النتائج التالية:

أناتوكسين > إيباتيدين > أستيل كولين > DMPP >> سيتيسين > بيرانتيل > نيكوتين > كونين > توبوكورار > لوبيلين

حيث أظهر الأناتوكسين أعلى فعالية، بينما أظهر التوبوكوراري أدنى فعالية. في المقابل، أدى الأسيتيل كولين إلى زيادة مدة فتح المستقبل بشكل ملحوظ، ومع ذلك، أثبت الأناتوكسين أنه أكثر فعالية. تشير هذه النتائج إلى أن مشتقات الأناتوكسين قد تُسهم في تحسين فهم علاقات التركيب والنشاط (SAR) لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية العضلية. [ 22 ]

كلوريد السكسينيل كولين ، وهو دواء متوفر في الأسواق، عبارة عن إستر ثنائي الكولين ومرخي عضلات قصير المفعول. إسترات ثنائي الكولين مركبات تعمل كمحفز تنافسي لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية العضلية، وقد استُخدمت في دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط. في نموذج Torpedo (α1) 2 β1δγ nAChR، تبيّن أن فعالية محفزات إستر ثنائي الكولين تعتمد على طول السلسلة، حيث تزداد الفعالية مع زيادة طول السلسلة. ويبدو أن الفعالية مستقلة عن طول السلسلة، إذ تُلاحظ أعلى فعالية في إسترات ثنائي الكولين التي تحتوي على أربع إلى سبع مجموعات CH.وحدتان ،ويكون أقل لكل من عدد أقل منوحدات CHوحدتان أو أكثر. [ 23 ]

علاقات التركيب والنشاط: ناهضات مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية α4β2

مشتقات بيريدين سيكلوبروبان

أدى دمج العناصر البنيوية للأستيل كولين والنيكوتين، مما يقلل من مرونة التكوين باستخدام حلقة سيكلوبروبان، إلى اكتشاف روابط قوية وانتقائية لمستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية α4β2. ويمكن استخدام تعديل ثلاثة عناصر بنيوية - الرابط، واستبدال إما مجموعة الأمين أو حلقة البيريدين - لتحديد تأثير الروابط على الفعالية والانتقائية.

تشمل العوامل التي تُعيق الارتباط الإعاقة الفراغية داخل مجموعة الأمين و/أو روابط السلسلة الكربونية المشبعة/غير المشبعة - ومن هنا تفضيل روابط الإيثر قصيرة السلسلة. غالبًا ما تتحقق زيادة في ألفة الارتباط إذا كانت حلقة البيريدين أحادية أو ثنائية الاستبدال بالهالوجينات. أدى استبدال مجموعة الأمين بثلاثة أميدات مختلفة إلى زيادة الارتباط؛ حيث كان لميثيل أميد التأثير الأكبر، بينما أظهرت الأميدات المستبدلة الأخرى انخفاضًا في ألفة الارتباط بسبب الإعاقة الفراغية و/أو غياب مجموعة الميثيل مما يؤدي إلى فقدان التفاعل الكاره للماء. تُظهر الكيمياء الفراغية لنيتروجين البيريدين و/أو حلقة البيريدين، من حيث التأثيرات الفراغية الإلكترونية، تأثيرات إيجابية، وإن كانت طفيفة، على الارتباط بمستقبلات α4β2 nAChR. أظهر ربيطة إيثر البيريديل مع بيريدين مُستبدل بالبروم ومجموعة أمينية مُستبدلة بميثيل أميد أعلى فعالية. [ 24 ]

علاقات التركيب والنشاط: ناهضات مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية α7

SEN12333/WAY-317538
نموذج العلاقة بين التركيب والنشاط لمنشطات مستقبلات ألفا 7

أسفر البحث عن ناهضات انتقائية وفعالة لمستقبلات α7 nAChR عن عدد من المرشحين الدوائيين المحتملين؛ مثل SEN12333 /WAY-317538، ومركبات أخرى ذات خصائص حركية دوائية مرغوبة ، والتي تم اقتراح علاقات بين بنيتها ونشاطها، وتُظهر انتقائية لمستقبلات α7 nAChR (مقارنةً بمستقبلات α1 و α3 و α4β2 nAChR). [ 15 ]

The optimal pharmacophore of α7 nAChR agonist comprises a basic moiety attached via a carbon chain linked via an amide bridge to an aromatic moiety. The amide bridge can be inverted without affecting the potency of the agonist. Biaryl groups show more potency than monoaryl groups due to the presence of and aromatic moiety and biaryl aryl group substitution at position 2; potency is higher for agonists with an H+ donor/acceptor on the biaryl aryl group. Higher numbers of hydrogen bond acceptors likely decrease permeability across the blood–brain barrier (BBB) due to the polar surface area, and need to be taken into account when designing agonists targeting α7 nAChRs.[15]

Various cyclic amine groups - for example aryl piperazine, piperidine and morpholine - can be used as the basic moiety, while having limited affect on agonist potency. Acyclic tertiary amines are well sufficient as basic moieties, however larger groups negatively affect tolerability due to their sterics.[15]

Many derivatives of quinuclidine - such as quinuclidine amide - are known to be α7 nAChR agonists. SAR studies for quinuclidine amide have identified factors affecting potency and affinity of these agonists. Para-substitution of the quinuclidine ring, and a 3-(R) stereochemical configuration are favored. Enhanced activity is observed when a 5 membered ring is fused to aromatic moiety. Further enhancement can be achieved if the fused ring supplies electron resonance to the amide carbonyl, whereas activity is diminished if the ring contains hydrogen-bond donors.

The rigidity of quinuclidine and orthogonality of the nitrogen bridge relative to the amide carbonyl has been proposed as important for optimal binding. The stability of quinuclidine amide - a more potent derivative - in rat in vitro models were low, however, the addition of a methyl group to position 2 on the quinuclidine ring significantly increased its stability.[25]

Drug development

بدأ تطوير مُحفزات مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية في أوائل التسعينيات بعد اكتشاف التأثيرات الإيجابية للنيكوتين على ذاكرة الحيوانات. [ 3 ] [ 4 ] وقد قطع تطوير هذه المُحفزات شوطًا طويلًا منذ ذلك الحين. وتحظى مُحفزات مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية باهتمام متزايد كأدوية مُرشحة لعلاج العديد من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي، مثل مرض الزهايمر ، والفصام ، واضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD)، وإدمان النيكوتين . [ 26 ] [ 27 ] مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية هي مستقبلات موجودة في الجهاز العصبي المركزي ، والجهاز العصبي المحيطي ، والعضلات الهيكلية. وهي قنوات أيونية مُرتبطة بالليجاند، وتحتوي على مواقع ارتباط للأستيل كولين، بالإضافة إلى مُحفزات أخرى . عندما ترتبط المواد المنشطة بالمستقبل، فإنها تعمل على تثبيت حالة الفتح لقناة الأيونات مما يسمح بتدفق الكاتيونات . [ 9 ]

في عام 2009 كان هناك ما لا يقل عن خمسة أدوية في السوق تؤثر على مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية.

مشتقات الكينوكليدين
كاربامات الكينوكليدينأميدات الكينوكليدينإيثرات الكينوكليدين

دواء منبه للنيكوتين

المكون النشطاسم المنتجالاسم الكيميائيالشكل الصيدلانيالخصائص الدوائيةالاستخدام العلاجيبناء
طرطرات فارينيكلينشامبيكس، شانتييكس7,8,9,10-رباعي هيدرو-6,10-ميثانو-6H-بيرازينو[2,3-h][3]بنزازيبين [ 27 ]قرص مغلف بغشاء رقيقناهض جزئي لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية، النوع الفرعي α 4 β 2 [ 28 ]علاج الإدمان على التبغ [ 28 ]
هيدروبروميد غالانتامينريمينيل، نيفالين، رازادين و رازادين إي آر4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol [ 29 ]كبسولة ممتدة المفعول، قرص مغلف بغشاء رقيق، محلول فمويمثبط الكولينستراز ومحفز غير تنافسي لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية [ 4 ]علاج الخرف الناجم عن مرض الزهايمر [ 30 ]
النيكوتيننيكوريت ، نيكوتينيل، نيكوتين، بوتس نيك أسيست، كوميت، هابيترول، نيكوديرم سي كيو، نيكوترول، ثرايف3-[(2S)-1-ميثيل بيروليدين-2-يل]بيريدينلصقة جلدية، علكة، جهاز استنشاق، بخاخ أنفي، معينات، أقراص صغيرة، ويوجد بشكل طبيعي في التبغناهض لمستقبلات النيكوتين، [ 31 ] كل من النوع العقدي و α 4 β 2 [ 32 ]علاج الإدمان على التبغ [ 33 ]
كارباكولميوستات2-[(أمينوكربونيل)أوكسي]-N,N,N-ثلاثي ميثيل إيثانامينيوممحلول داخل العينناهض الكولين [ 34 ]علاج الجلوكوما
كلوريد السكساميثونيوم (كلوريد السكسينيل كولين)أنيكتين، كويليسين، كلوريد سوكساميثونيوم2,2'-[(1,4-ديوكسوبوتان-1,4-دييل) مكرر (أوكسي)] مكرر (N,N,N-تريميثيلثانامينيوم)الحقن الوريدي أو العضليعامل حجب عصبي عضلي مزيل للاستقطاب [ 35 ]مرخي العضلات قصير المفعول [ 36 ]
إيباتيدينغير مدرج2-(6-كلوروبيريدين-3-يل)-7-أزابيسيكلو[2.2.1]هبتانغير مدرجمنبه لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية [ 37 ]لا يُستخدم كدواء

تشمل ناهضات النيكوتين الأخرى، وإن كان استخدامها السريري محدودًا بشكل عام، ما يلي:

النشاط النيكوتيني مقابل النشاط المسكاريني

مقارنة بين ناهضات الكولين [ 38 ]
مادةخصوصية المستقبلاتالتحلل المائي بواسطة أستيل كولين إسترازتعليقات
مستقبلات المسكارينالنيكوتين
الكولين++++++++عنصر غذائي أساسي
أستيل كولين+++++++++الربيطة الداخلية
كارباكول+++++-يُستخدم في علاج الجلوكوما
ميثاكولين++++++
بيثانكول+++--يستخدم في حالات ضعف توتر المثانة والجهاز الهضمي.
المسكارين+++--قلويد طبيعي موجود في بعض أنواع الفطر. سبب التسمم بالفطر
النيكوتين-+++-قلويد طبيعي موجود في نبات التبغ .
بيلوكاربين++--يستخدم في علاج الجلوكوما
أوكسوتريمورين++--

الحالة الحالية

تهدف الأبحاث الحالية المتعلقة بمحفزات مستقبلات النيكوتين وتصميم الأدوية إلى علاج العديد من الأمراض والاضطرابات التي تصيب الجهاز العصبي المركزي. [ 39 ]

لدى شركة Targacept ثلاثة أدوية مرشحة تخضع للتجارب السريرية ؛ AZD3480 (TC-1734) لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط والذي يخضع حاليًا للمرحلة الثانية من التجارب السريرية، وAZD1446 (TC-6683) لعلاج مرض الزهايمر بالتعاون مع شركة AstraZeneca، و TC-5619 لعلاج الاختلالات المعرفية في مرض الفصام.

تمتلك شركة Memory Pharmaceuticals بالتعاون مع شريكتها Roche دواءً مرشحاً واحداً، وهو MEM 3454 (RG3487)، وهو ناهض جزئي لمستقبلات النيكوتين α7 ، لعلاج مرض الزهايمر. [ 40 ] [ 41 ]

لدى مختبرات أبوت، بالشراكة مع شركة نيوروسيرش، مرشحان دوائيان قيد التجارب السريرية، وهما ABT-894 ، وهو ناهض انتقائي لمستقبلات النيكوتين α4β2، لعلاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط، و ABT-560 ، وهو مُعدِّل لمستقبلات النيكوتين العصبية، والذي اختارته أبوت في عام 2006 كمرشح جديد للتطوير لعلاج الاختلالات المعرفية. [ 42 ]

لدى شركة EnVivo للأدوية دواء مرشح واحد قيد التجارب السريرية، وهو EVP-6124، وهو ناهض انتقائي لمستقبلات النيكوتين α7 لعلاج مرض الزهايمر والفصام، ومركب متابعة واحد، وهو EVP-4473، الذي أكمل بنجاح مرحلة التطوير ما قبل السريري . [ 43 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ماتيرا ، كارلو؛ بابوتو، كلاوديو؛ دالانوتشي، كليليا؛ دي أميتشي، ماركو (أغسطس 2023). "تطورات في الروابط الانتقائية للجزيئات الصغيرة لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية غير المتجانسة" . البحوث الدوائية . 194 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 . PMID 37302724 . 
  2. ↑ هينينغفيلد، جاك إي؛ زيلر، ميتش (2006)، "مساهمات أبحاث علم الأدوية النفسية للنيكوتين في تنظيم التبغ في الولايات المتحدة والعالم: نظرة إلى الماضي ونظرة إلى المستقبل"، علم الأدوية النفسية ، 184 ( 3-4 ): 286-291 ، doi : 10.1007/s00213-006-0308-4 ، PMID 16463054 ، S2CID 38290573  
  3. 1 2 هاروتونيان، فاهرام؛ بارنز، إدوارد؛ ديفيس، كيه إل (1985)، "تعديل الكولينرجي للذاكرة في الفئران"، علم الأدوية النفسية ، 87 (3): 266-271 ، doi : 10.1007/BF00432705 ، PMID 3001803 ، S2CID 20040918  
  4. 1 2 3 4 5 بوكافوسكو، جيه جيه (2004)، "الأنواع الفرعية لمستقبلات النيكوتين العصبية: تحديد الأهداف العلاجية" (ملف PDF) ، التدخلات الجزيئية ، 4 (5): 285-295 ، doi : 10.1124/mi.4.5.8 ، PMID 15471911 ، مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 2006-01-08 ، تم استرجاعه بتاريخ 2009-12-21 
  5. ↑ بوكافوسكو، جيه جيه؛ جاكسون، دبليو جيه؛ تيري جونيور، إيه في؛ مارش، كيه سي؛ ديكر، إم دبليو؛ أرنيريك، إس بي (1995)، "تحسن أداء القرود في مهمة المطابقة المتأخرة للعينة بعد تناول ABT-418: منشط جديد لقناة الكولين لتحسين الذاكرة"، علم الأدوية النفسية ، 120 (3): 256-266 ، doi : 10.1007/BF02311172 ، PMID 8524972 ، S2CID 23215696  
  6. ↑ لودفيج، ج.؛ هوفل-ماس، أ. (2010)، "تحديد موقع ارتباط الجالانتامين على النطاق خارج الخلوي لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية α7 عن طريق الطفرات الموجهة للموقع"، مجلة المستقبلات ونقل الإشارات ، 30 (6): 469-483 ، doi : 10.3109/10799893.2010.505239 ، PMID 21062106 ، S2CID 9160835  
  7. ↑ ليو، تشاوبينغ؛ تشانغ، جيه؛ بيرغ، داروين ك. (2007)، "دور الإشارات النيكوتينية الداخلية في توجيه نمو الخلايا العصبية"، علم الأدوية الكيميائية الحيوية ، 74 (8): 1112-1119 ، doi : 10.1016/j.bcp.2007.05.022 ، PMC 2116993 ، PMID 17603025  
  8. 1 2 غوتي، سي.؛ كليمنتي، إف. (2004)، "مستقبلات النيكوتين العصبية: من البنية إلى علم الأمراض"، التقدم في علم الأحياء العصبي ، 74 (6): 363-396 ، doi : 10.1016/j.pneurobio.2004.09.006 ، PMID 15649582 ، S2CID 24093369  
  9. 1 2 3 باترسون، ديفيد؛ نوردبيرغ، أغنيتا (2000)، "مستقبلات النيكوتين العصبية في الدماغ البشري"، التقدم في علم الأحياء العصبي ، 61 (1): 75-111 ، doi : 10.1016/s0301-0082(99)00045-3 ، PMID 10759066 ، S2CID 27207955  
  10. ↑ سالا، ف.؛ نيستري، أ.؛ كريادو، م. (2008)، "مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية في خلايا الكرومافين الكظرية" ، مجلة Acta Physiologica ، 192 (2): 203-212 ، doi : 10.1111/j.1748-1716.2007.01804.x ، PMID 18005395 ، S2CID 29310750  
  11. 1 2 3 إيتير، فاليري؛ بيرتراند، دانيال (2001)، "مستقبلات النيكوتين العصبية: من بنية البروتين إلى وظيفتها"، رسائل FEBS ، 504 (3): 118-125 ، doi : 10.1016/S0014-5793(01)02702-8 ، PMID 11532443 
  12. 1 2 ليندستروم، جيه إم (2003)، "مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية في العضلات والأعصاب" ، حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم ، 998 : 41-52 ، doi : 10.1196/annals.1254.007 ، PMID 14592862 ، S2CID 84583356  
  13. ↑ ميهايلسكو، ستيفان؛ دروكر-كولين، رينيه (2000)، "النيكوتين، ومستقبلات النيكوتين في الدماغ، والاضطرابات النفسية العصبية"، أرشيف البحوث الطبية ، 31 (2): 131-144 ، doi : 10.1016/S0188-4409(99)00087-9 ، PMID 10880717 
  14. ↑ آرياس، هوغو ر. (1997)، "طوبولوجيا مواقع ارتباط الليجاند على مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية"، مراجعات أبحاث الدماغ ، 25 (2): 133-191 ، doi : 10.1016/S0165-0173(97)00020-9 ، PMID 9403137 ، S2CID 26453010  
  15. 1 2 3 4 حيدر، سيمون ن.؛ غيرون، كيارا؛ بيتينيتي، لورا؛ بوتمان، هندريك. كوميري، توماس أ. دنلوب، جون. لا روزا، سلفاتوري؛ ميكو، يولاندا؛ بولاستريني، مارتينا؛ كوين، جوانا؛ رونكراتي، رينزا؛ سكالي، كارلا. فالاتشي، ميشيلا؛ فاروني، ماوريتسيو؛ زاناليتي، ريكاردو (2009)، “SAR والتقييم البيولوجي لـ SEN12333 / WAY-317538: رواية ألفا 7 ناهض مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية”، الكيمياء العضوية والطبية ، 17 (14): 5247-5258 ، دوى : 10.1016/j.bmc.2009.05.040 ، بميد 19515567 
  16. ↑ برونتون، لورانس ل.؛ لازو، جون س.؛ باركر، كيث ل.، محرران (2006)، أساسيات علم الأدوية العلاجية لجودمان وجيلمان ( الطبعة الحادية عشرة)، ماكجرو هيل، ISBN  978-0-07-142280-2
  17. ↑ أونوين، نايجل (2004)، "بنية مُحسَّنة لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية بدقة 4 أنغستروم"، مجلة البيولوجيا الجزيئية ، 346 (4): 967-989 ، doi : 10.1016/j.jmb.2004.12.031 ، PMID 15701510 
  18. ↑ كاسيلز، بروس ك.؛ بيرموديز، إيزابيل؛ داجاس، فيديريكو؛ أبين-كاريكيري، ج. أندريس؛ ووناكوت، سوزان (2005)، "من تصميم الربيطة إلى الفعالية العلاجية: التحدي الذي يواجه أبحاث مستقبلات النيكوتين"، اكتشاف الأدوية اليوم ، 10 ( 23-24 ): 1657-1665 ، doi : 10.1016/S1359-6446(05)03665-2 ، hdl : 10533/176659 ، PMID 16376826 
  19. ↑ ماتيرا، كارلو؛ بابوتو، كلاوديو؛ دالانوتشي، كليليا؛ دي أميتشي، ماركو (أغسطس 2023). "تطورات في الروابط الانتقائية للجزيئات الصغيرة لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية غير المتجانسة" . البحوث الدوائية . 194 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 . PMID 37302724 . 
  20. ↑ غوتي، سي.؛ فورناساري، دي.؛ كليمنتي، إف. (1997)، "مستقبلات النيكوتين العصبية البشرية"، التقدم في علم الأحياء العصبي ، 53 (2): 199-237 ، doi : 10.1016/S0301-0082(97)00034-8 ، PMID 9364611 ، S2CID 10421687  
  21. ↑ تونديرا، جان إي.؛ أوليسينا، بريبن هـ.؛ هانسينا، جون بوندو؛ بيغتروب، ميكائيل؛ بيترسونا، إنغريد (2001)، "مجموعة دوائية محسّنة لمستقبلات النيكوتين ونموذج CoMFA انتقائي فراغيًا لمُحفزات النيكوتين التي تعمل على مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية المركزية الموسومة بـ[3H]-N-ميثيل كارباميل كولين"، مجلة التصميم الجزيئي بمساعدة الحاسوب ، 15 (3): 247-258 ، Bibcode : 2001JCAMD..15..247T ، doi : 10.1023/A:1008140021426 ، PMID 11289078 ، S2CID 80361  
  22. ↑ كوبر، جوليا سي؛ غوتبرود، أوليفر؛ ويتزمان، فيت؛ ميثفيسيل، كريستوف (1996)، "علم الأدوية لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية من عضلات الفئران الجنينية المعبر عنها في بويضات الضفدع الأفريقي"، المجلة الأوروبية لعلم الأدوية ، 309 (3): 287-298 ، doi : 10.1016/0014-2999(96)00294-4 ، PMID 8874153 
  23. ↑ كارتر، كريس آر جيه؛ كاو، ليرين؛ كاواي، هيديكي؛ سميث، بيتر إيه؛ درايدن، ويليام إف؛ رافتري، مايكل إيه؛ دان، سوزان إم جيه (2007)، "اعتماد تفاعلات الروابط ثنائية الرباعية مع مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية في سمكة التوربيدو على طول السلسلة"، علم الأدوية الكيميائية الحيوية ، 73 (3): 417-426 ، doi : 10.1016/j.bcp.2006.10.011 ، PMID 17118342 
  24. ↑ شارتون، إيف؛ غيونو، كلود؛ لوكهارت، برايان؛ ليستاجيب، بيير؛ غولدشتاين، سولو (2008)، "تحضير وخصائص تقارب روابط النيكوتين الجديدة"، رسائل الكيمياء الحيوية والطبية العضوية ، 18 (6): 2188-2193 ، doi : 10.1016/j.bmcl.2007.12.075 ، PMID 18262785 
  25. ^ ووكر ، دانيال ب. ويشكا، دون جي؛ بيوتروسكي، ديفيد دبليو؛ جيا، شاوجوان؛ ريتز، ستيفن C.؛ ييتس، كارين م. مايرز، جايسون ك. فيتمان، تاتيانا ن.؛ مارجوليس، براندون J .؛ جاكوبسن، إي جون؛ آكر، براد أ. جروبي، فنسنت E.؛ وولف، مارك L.؛ ثورنبرج، بروس أ. تينهولت، باولا م.؛ كورتيس بورغوس، لوز أ؛ والترز، رودني ر.؛ هيستر، ماثيو ر. سيست، إريك ب. دولاك، ليستر أ؛ هان، فوسن؛ أولسون، باربرا أ؛ فيتزجيرالد، لورا؛ ستاتون، بريان أ. روب، توماس J.؛ هاجوس، ميهالي؛ هوفمان، وليام E.؛ لي، كاي س. هيجدون، نيكول ر.؛ وآخرون . (2006)، "تصميم وتخليق وعلاقة التركيب بالنشاط والنشاط الحيوي لأميدات أريل أزابيسيكليك كمحفزات لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية α7"، الكيمياء العضوية الحيوية والطبية ، 14 (24): 8219-8248 ، doi : 10.1016/j.bmc.2006.09.019 ، PMID 17011782  
  26. ↑ http://www.envivopharma.com - برنامج ناهض مستقبلات أستيل كولين ألفا 7 النيكوتينية، مؤرشف بتاريخ 7 يناير 2010 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).
  27. روليما ، هـ .؛ تشامبرز، ل.ك.؛ كو، ج.و.؛ غلوا، ج.؛ هيرست، ر.س.؛ ليبيل، ل.أ.؛ لو، ي.؛ مانسباخ، ر.س.؛ ماثر، ر.ج.؛ روفيتي، س.س.؛ ساندز، س.ب.؛ شيفر، إ.؛ شولز، د.و.؛ تانغلي الثالث، ف.د.؛ ويليامز، ك.إ. (2007)، "الخصائص الدوائية للفارينيكلين، وهو ناهض جزئي لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية α4β2 ، ومساعد فعال للإقلاع عن التدخين"، علم الأدوية العصبية ، 52 (3): 985-994 ، doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.10.016 ، PMID 17157884 ، S2CID 53267460  
  28. 1 2 "أقراص شامبيكس المغلفة بغشاء 0.5 ملغ؛ أقراص شامبيكس المغلفة بغشاء 1 ملغ - ملخص خصائص المنتج (SmPC) - (eMC)" . emc.medicines.org.uk .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  29. ↑ غرينبلات، إتش إم؛ كريغر، جي؛ لويس، تي؛ سيلمان، آي؛ سوسمان، جي إل (1999)، "بنية أستيل كولين إستراز المرتبط بـ(-)-غالانثامين بدقة 2.3 أنغستروم"، رسائل FEBS ، 463 (3): 321-326 ، doi : 10.1016/S0014-5793(99)01637-3 ، PMID 10606746 
  30. ↑ "كبسولات ريمينيل إكس إل 8 ملغ، 16 ملغ و24 ملغ ممتدة المفعول - ملخص خصائص المنتج (SmPC) - (eMC)" . emc.medicines.org.uk .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  31. ↑ داني، جون أ.؛ بيازي، مارييلا دي (2001)، "الآليات الخلوية لإدمان النيكوتين"، علم الأدوية والكيمياء الحيوية والسلوك ، 70 (4): 439-446 ، doi : 10.1016/S0091-3057(01)00652-9 ، PMID 11796143 ، S2CID 12960054  
  32. 1 2 3 4 رانج، إتش بي (2003)، علم الأدوية ، إدنبرة: تشرشل ليفينغستون، رقم ISBN 978-0-443-07145-4الصفحة 149
  33. ↑ شي، تشنغ شيونغ؛ سبيلر، كريستا؛ غاردنر، إليوت ل. (2009)، "تطوير الأدوية القائمة على الآلية لعلاج إدمان النيكوتين"، مجلة علم الأدوية الصينية ، 30 (6): 723-739 ، doi : 10.1038/aps.2009.46 ، PMC 3713229 ، PMID 19434058 ، ProQuest 213027402   
  34. ↑ "ملصق إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لدواء ميوستات" (ملف PDF) . fda.gov . ديسمبر 2003. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 16 أكتوبر 2012.
  35. ↑ توبا، زولتان؛ ماهو، ساندور؛ فيزي، إي. سيلفستر (2002)، "تخليق وعلاقات البنية والنشاط لعوامل حصر الإشارات العصبية العضلية"، الكيمياء الطبية الحالية ، 9 (16): 1507-1536 ، doi : 10.2174/0929867023369466 ، PMID 12171561 ، ProQuest 215095660  
  36. ↑ "حقن أنيكتين - ملخص خصائص المنتج (SmPC) - (eMC)" . emc.medicines.org.uk .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  37. ↑ كارول، إف. آيفي (2004)، "علاقات بنية ونشاط الإيباتيدين"، رسائل الكيمياء العضوية والطبية الحيوية ، 14 (8): 1889-1896 ، doi : 10.1016/j.bmcl.2004.02.007 ، PMID 15050621 
  38. ↑ ما لم يُنص على خلاف ذلك في المربعات، فإن المرجع هو: الجدول 10-3 في: رود فلاور؛ همفري ب. رانج؛ مورين م. ديل؛ ريتر، جيمس م. (2007)، علم الأدوية لرانج وديل ، إدنبرة: تشرشل ليفينغستون، ISBN 978-0-443-06911-6
  39. ↑ ماتيرا، كارلو؛ بابوتو، كلاوديو؛ دالانوتشي، كليليا؛ دي أميتشي، ماركو (أغسطس 2023). "تطورات في الروابط الانتقائية للجزيئات الصغيرة لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية غير المتجانسة" . البحوث الدوائية . 194 106813. doi : 10.1016/j.phrs.2023.106813 . hdl : 2434/978688 . PMID 37302724 . 
  40. ↑ "روش - خط إنتاج الأدوية" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 25-12-2009 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21-12-2009 .
  41. ↑ «شركة ميموري فارماسوتيكالز تحقق هدف التسجيل في المرحلة الثانية من دراسة عقار MEM 3454 لعلاج الضعف الإدراكي المرتبط بالفصام» . مؤرشف من الأصل بتاريخ 9 يناير 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 ديسمبر 2009 .
  42. ↑ "تطوير الأدوية" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2006-10-03 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2009-12-21 .
  43. ↑ "البرامج - EnVivo" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2009-08-06 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2009-12-21 .

شعار ويكيميديا ​​كومنزالوسائط المتعلقة بمحفزات النيكوتين على ويكيميديا ​​كومنز