ألفا-بونجاروتوكسين

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ سم ألفا-بونغاروتوكسين أحد سموم البونغاروتوكسينات ، وهي مكونات سم أفعى الكريت التايوانية المخططة ( Bungarus multicinctus ). وهو نوع من سموم ألفا العصبية ، وهو بروتين سام للأعصاب معروف بقدرته على الارتباط تنافسيًا وبشكل شبه دائم بمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية الموجودة في الوصلة العصبية العضلية ، مما يُسبب الشلل والفشل التنفسي والوفاة للضحية. [ 2 ] كما ثبت أنه يلعب دورًا مُضادًا في ارتباط مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية α7 في الدماغ، ولذلك له تطبيقات عديدة في أبحاث علم الأعصاب.

تاريخ

سموم البونجاروتوكسين هي مجموعة من السموم التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالبروتينات العصبية السامة الموجودة بشكل أساسي في سم أفعى الكريت . وترتبط هذه السموم ارتباطًا مباشرًا بعائلة السموم ثلاثية الأصابع . ومن بينها، يبرز سم ألفا-بونجاروتوكسين (α-BTX)، وهو سم ببتيدي تنتجه أفعى الكريت التايوانية المخططة ، والمعروفة أيضًا باسم أفعى الكريت متعددة الأشرطة أو أفعى الكريت التايوانية أو الصينية. [ 3 ]

يحتوي سمّ الكريت متعدد الأشرطة، كمعظم سموم الأفاعي، على مزيج من البروتينات التي تُؤدي مجتمعةً إلى مجموعة واسعة من العواقب العصبية. وتُعرف فصيلة الأفاعي السامة (Elapidae) بسمّها العصبي القوي من نوع ألفا، والذي يعمل بآلية ما بعد المشبك العصبي. تُؤثر هذه السموم العصبية بشكل أساسي على الجهاز العصبي ، حيث تُعيق انتقال السيالات العصبية، [ 4 ] مما يُؤدي إلى الشلل ، وقد يُؤدي إلى الوفاة في حال عدم العلاج. [ 5 ] [ 6 ]

في جنوب وجنوب شرق آسيا، يُعدّ التسمم الناتج عن لدغة الكريت متعدد الأشرطة حالة طبية شائعة وخطيرة على الحياة إذا لم تُعالج فورًا. ومع ذلك، تحدث لدغات الكريت عادةً في الليل ولا تظهر عليها أي أعراض موضعية ، لذا لا يشعر المصابون باللدغة. وهذا قد يؤخر الرعاية الطبية ، مما يجعلها السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بسم الكريت. [ 7 ] [ 8 ]

وُصِفَ الكريت متعدد الأشرطة لأول مرة عام 1861 على يد العالم إدوارد بليث. تميز هذا النوع بنمطه المميز من الأشرطة السوداء والبيضاء على طول جسمه، ويبلغ أقصى طول له 1.85 متر. ينتشر هذا النوع شديد السمية في وسط وجنوب الصين وجنوب شرق آسيا. يحتوي سمه على سموم عصبية متنوعة ، بما في ذلك سم ألفا-بوتوكس.

الآلية

وفقًا لأبحاث لاحقة حول آلية عمله، يرتبط سم ألفا-بونغاروتوكسين بشكل لا رجعة فيه بمستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية (nAChR) بعد المشبكية في الوصلة العصبية العضلية . يثبط هذا السم عمل الأستيل كولين تنافسيًا، مما يؤدي إلى فشل تنفسي وشلل وحتى الموت. [ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]

يستهدف سم ألفا-بونغاروتوكسين الجهاز العصبي تحديدًا ، مُعطِّلًا نقل السيالات العصبية. الهدف الرئيسي لهذا السم هو الوصلة العصبية العضلية للعضلات الهيكلية ، حيث تُعدّ نهاية العصب الحركي ومستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية المواقع المستهدفة الرئيسية. [ 11 ] يُشار غالبًا إلى تأثيره العصبي السام باسم السمية العصبية المقاومة . ويعود ذلك إلى الضرر الذي يُلحقه بنهايات الأعصاب ، مما يؤدي إلى استنفاد الأستيل كولين في الوصلة العصبية العضلية. قد يستغرق تجديد المشابك العصبية أيامًا، مما يُطيل فترة الشلل وعملية التعافي لدى المصاب. [ 12 ] إضافةً إلى ذلك، تتراوح شدة الشلل من خفيفة إلى مهددة للحياة، وذلك تبعًا لدرجة التسمم، وتركيب السم، والتدخل العلاجي المبكر. [ 11 ]

علاج

يُعدّ العلاج بمضادات السموم المعيار العلاجي الحالي للتسمم بلدغات الأفاعي. في الصين، يُنتَج مضاد السموم أحادي التكافؤ الخاص بسم أفعى البونغاروس متعددة الأشرطة (BMMAV)، وفي تايوان يُنتَج مضاد السموم ثنائي التكافؤ العصبي (NBAV). كلا المضادين يتفاعلان مناعيًا مع السموم العصبية الموجودة في السم، بما في ذلك سم ألفا-بوتوكس (α-BTX)، مما يُعادل فتك السم . صُمِّمَ مضاد السموم أحادي التكافؤ الخاص بسم أفعى البونغاروس متعددة الأشرطة خصيصًا لتحييد سمها، ولذلك فهو أكثر فعالية من مضاد السموم ثنائي التكافؤ العصبي. من ناحية أخرى، يستهدف مضاد السموم ثنائي التكافؤ العصبي سموم أنواع متعددة من الأفاعي التي تُسبِّب تأثيرات سامة على الجهاز العصبي، بما في ذلك أفعى البونغاروس متعددة الأشرطة. قد يختلف استخدام مضاد السموم أحادي التكافؤ الخاص بسم أفعى البونغاروس متعددة الأشرطة أو مضاد السموم ثنائي التكافؤ العصبي بناءً على مدى توافرهما ، والبروتوكولات الإقليمية، ونوع الأفعى السامة الموجودة في المنطقة. [ 12 ]

الهيكل والأشكال المتاحة

يتكون سم ألفا-بونغاروتوكسين من سلسلة ببتيدية واحدة بوزن 8 كيلو دالتون ، تحتوي على 74 حمضًا أمينيًا . ترتبط هذه السلسلة الببتيدية بخمس روابط ثنائية الكبريتيد ، مما يصنف سم ألفا-بونغاروتوكسين ضمن النوع الثاني من السموم العصبية ألفا، وهي عائلة السموم ثلاثية الأصابع . تتشكل هذه الروابط ثنائية الكبريتيد بين بقايا السيستين المحددة ، وهي ضرورية لاستقرار السم ووظيفته. علاوة على ذلك، يحتوي جزيء سم ألفا-بونغاروتوكسين على عشرة بقايا من السيستين النصفي. ينتج عن الترتيب المحدد للروابط ثنائية الكبريتيد التي تشكلها بقايا السيستين هذه بنية حلقية مكونة من 11 حلقة داخل جزيء السم. تُعد هذه البنية الحلقية المكونة من 11 حلقة أساسية لتفاعلات السم مع المستقبلات المستهدفة، ولتعديل النقل العصبي عند الوصلة العصبية العضلية . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

يحتوي تسلسل الأحماض الأمينية لسم ألفا-بونغاروتوكسين على نسبة عالية من ثنائيات الببتيد المتجانسة ، حيث توجد عشرة أزواج يتكرر فيها ثنائي الببتيد من السيرين والبرولين مرتين في التسلسل. يقع الموقع النشط للسم في المنطقة الممتدة من الموضع 24 إلى الموضع 45 ضمن التسلسل. توجد بعض الأحماض الأمينية الرئيسية الشائعة في هذه المنطقة، بما في ذلك السيستين والأرجينين والجليسين والليسين والفالين . وكما ذُكر سابقًا، يُعد السيستين ضروريًا لتكوين روابط ثنائي الكبريتيد في البروتينات. يمكن للأرجينين والليسين المشاركة في التفاعلات مع الجزيئات أو البقايا سالبة الشحنة، لذا قد يلعبان دورًا في الارتباط بمستقبلات أو ركائز محددة . قد يُساهم الجليسين في مرونة وديناميكية بنية سم ألفا-بونغاروتوكسين. أخيرًا، قد يُساعد الفالين في الحفاظ على النواة الكارهة للماء للسم. [ 14 ]

على غرار سموم ألفا العصبية الأخرى ضمن عائلة سموم الأصابع الثلاثة، يتميز سم ألفا-بونغاروتوكسين ببنية ثلاثية الأبعاد تتكون من ثلاث حلقات بارزة تشبه الأصابع، وذيل طرفي كربوكسيلي ، ونواة كروية صغيرة مستقرة بأربع روابط ثنائية الكبريتيد . والجدير بالذكر وجود رابطة ثنائية الكبريتيد إضافية في الحلقة الثانية، مما يُسهّل الارتباط الصحيح من خلال حركة أطراف الإصبعين الأول والثاني. علاوة على ذلك، تُساهم الروابط الهيدروجينية في تكوين صفيحة بيتا مضادة للتوازي ، مما يحافظ على التوازي بين الحلقتين الثانية والثالثة. ويُحافظ على السلامة البنيوية لسم الأصابع الثلاثة بواسطة أربع من جسور ثنائي الكبريتيد، بينما يمكن اختزال الجسر الخامس، الموجود على طرف الحلقة الثانية، دون التأثير على السمية.

تُظهر سلسلة عديد الببتيد لسم ألفا-بونغاروتوكسين تشابهًا كبيرًا في التسلسل مع سموم عصبية أخرى من سموم الكوبرا وثعابين البحر ، وخاصةً مع سم ألفا من أفعى الكوبرا (Naja nivea) . وبمقارنة سم ألفا-بونغاروتوكسين مع هذه السموم المتماثلة من سموم الكوبرا وثعابين البحر، تبيّن وجود درجة عالية من الحفظ في بعض الأحماض الأمينية. على سبيل المثال، هناك 18 حمضًا أمينيًا ثابتًا، تشمل ثمانية أنصاف سيستين ، تُلاحظ في جميع تسلسلات السموم. لذلك، يشترك سم ألفا-بونغاروتوكسين في أنماط بنيوية مشتركة مع سموم أخرى من عائلة السموم ثلاثية الأصابع. فعلى سبيل المثال، يحتوي سم ألفا-كوبرا ، وإيرابوتوكسين أ [ 16 ] ، وكاندوكسين [ 17 ] على ثلاث حلقات متجاورة تنبثق من نواة كروية صغيرة كارهة للماء ، مرتبطة بأربعة جسور ثنائية الكبريتيد محفوظة. يشير هذا الحفظ إلى وجود عناصر وظيفية أساسية مشتركة بين هذه السموم العصبية . [ 14 ] [ 15 ]

وأخيرًا، فإن وفرة روابط ثنائي الكبريتيد والبنية الثانوية المحدودة التي لوحظت في سم ألفا-بونجاروتوكسين تفسر استقراره الاستثنائي، مما يجعله مقاومًا للتغير حتى في ظل الظروف القاسية مثل الغليان والتعرض للأحماض القوية .

توليف

التخليق الكيميائي

نظراً لبنيته الكبيرة والمعقدة للغاية، مثّل تخليق سم ألفا-بونغاروتوكسين تحدياً كبيراً للكيميائيين المتخصصين في التخليق العضوي. [16] اقترحت دراسة أجراها أو. برون وآخرون آلية للتخليق الكيميائي لهذا السم العصبي . [ 13 ] تتضمن هذه الآلية استراتيجية تستخدم أجزاء الببتيد والربط الكيميائي الطبيعي (NCL). ونظراً لطوله، فإن تخليق ببتيد خطي كامل باستخدام تخليق الببتيد على الطور الصلب (SPPS) غير ممكن، لذا تم التخليق باختيار ثلاثة أجزاء ببتيدية يمكن ربطها كيميائياً طبيعياً. تُنتج هذه الطريقة رابطة ببتيدية طبيعية بين جزأين من خلال تفاعل ثيوإستر (الطرف الكربوكسيلي) مع السيستين (الطرف الأميني). [ 18 ] بدأت استراتيجية التخليق من الطرف الكربوكسيلي باتجاه الطرف الأميني. في البداية، يتم تخليق أجزاء الببتيد الأقصر عبر تخليق الببتيد الآلي على الطور الصلب. يحتوي الببتيدان الأولان على نقطة ارتباط بين التربتوفان والسيستين، بينما يحدث الارتباط مع الجزء الأخير عند نقطة ارتباط بين الجليسين والسيستين. بالإضافة إلى ذلك، أُدخلت في هذه الدراسة مجموعة ألكاين وظيفية في الطرف الأميني لسلسلة الببتيد. يسمح هذا بربط جزيئات مختلفة، مثل الفلوروفورات، عبر تفاعلات حيوية متعامدة . وقد أظهرت عملية الوسم الفلوري للببتيد المُصنّع كيميائيًا أنه يمتلك نفس التأثير والوظيفة على مستقبلات النيكوتين التي يمتلكها سم ألفا-بونجاروتوكسين الطبيعي. [ 13 ]

طهارة

نظراً لصعوبة التخليق الكيميائي للسم العصبي، أُجريت معظم الدراسات باستخدام شكل مُنقّى منه. وللتحقق من تأثيرات سم ألفا-بونغاروتوكسين، يجب عزله من سم أفعى الإيلابيد. ويتم تنقية عديد الببتيد باستخدام كروماتوغرافيا العمود . في البداية، يُذاب السم في محلول منظم من أسيتات الأمونيوم، ثم يُحمّل على عمود CM-Sephadex. ويتم فصل المركب على مرحلتين باستخدام محلول منظم من أسيتات الأمونيوم بمعدل تدفق 35 نانولتر/ساعة. وتتضمن المرحلتان استخدام تدرجين خطيين من المحاليل المنظمة مع زيادة الرقم الهيدروجيني. [ 19 ]

التخليق الحيوي

سم ألفا-بونغاروتوكسين هو ببتيد، ولذلك يخضع لمسار تخليق البروتين، الذي يشمل النسخ والترجمة. تُنسخ الجينات المحددة التي تشفر البروتين إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، والذي يُترجم بدوره بواسطة الريبوسومات، مما يؤدي إلى تخليق الببتيد الأولي. وأخيرًا، تحدث تعديلات ما بعد الترجمة وطَيّ الببتيد. يُخزن الببتيد الناضج في غدة السم حتى لحظة التسمم، حيث يُطلق.

آلية العمل

بنية ألفا-بونجاروتوكسين (أزرق) في مركب مع الوحدة الفرعية ألفا-9 nAChR (برتقالي)، مما يوضح التفاعلات مع الحلقات الأولى والثانية. [ 20 ]

يحتوي سم الأفاعي على العديد من البروتينات والسموم الببتيدية التي تتميز بألفة عالية وخصوصية تجاه نطاق واسع من المستقبلات. [ 3 ] يُعد سم ألفا-بونغاروتوكسين مضادًا لمستقبلات النيكوتين، حيث يرتبط بها بشكل لا رجعة فيه، مما يثبط عمل الأستيل كولين في الوصلات العصبية العضلية. تُعد مستقبلات النيكوتين أحد النوعين الفرعيين لمستقبلات الكولين، التي تستجيب للناقل العصبي الأستيل كولين . [ 2 ]

مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية (nAChRs) هي قنوات أيونية تُفعَّل بالرابطة ، وهي جزء من المستقبلات الأيونية . عند ارتباط رابطة بها، تنظم هذه المستقبلات استثارة الخلية عن طريق التحكم في تدفق الأيونات أثناء جهد الفعل في النقل العصبي، وذلك بشكل أساسي من خلال تنشيط قنوات أيونية حساسة للجهد عند إزالة استقطاب غشاء البلازما. ويحدث إزالة الاستقطاب نتيجة لتدفق الكاتيونات، وخاصة أيونات الصوديوم. ولتنظيم استثارة الخلية بشكل عام، يلزم تدفق أيونات الصوديوم إلى داخل الخلية وتدفق أيونات البوتاسيوم إلى خارجها. [ 21 ]

في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ، يعمل سم ألفا-بونغاروتوكسين عن طريق إحداث شلل في العضلات الهيكلية من خلال الارتباط بنوع فرعي من مستقبلات النيكوتين α7. تُعرف سموم ألفا العصبية باسم "السموم المحاكية للكورار" نظرًا لتأثيراتها المشابهة لسم السهام توبوكورارين . ويكمن الفرق بين سموم ألفا العصبية وقلويدات الكورار في أنها ترتبط بشكل غير قابل للانعكاس ونوعي قابل للانعكاس. تعمل سموم ألفا العصبية على منع عمل الأستيل كولين (ACh) في الغشاء بعد المشبكي عن طريق تثبيط تدفق الأيونات بشكل غير قابل للانعكاس. [ 6 ]

ينتمي سم κ-BTX إلى نفس عائلة سموم البونجاروتوكسين، وقد ثبت أنه يعمل بعد المشبك العصبي على مستقبلات النيكوتين العصبية α3 و α4، مع تأثير طفيف على مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية العضلية التي يستهدفها سم α-BTX. في المقابل، يعمل سم β-BTX وسم γ-BTX قبل المشبك العصبي عن طريق تقليل إطلاق الأسيتيل كولين. تُسمى السموم العصبية بناءً على نوع المستقبل الذي تستهدفه. [ 6 ]

تتكون مستقبلات النيكوتين من خمس وحدات فرعية، وتحتوي كل منها على موقعين للارتباط بالسموم العصبية الموجودة في سم الأفاعي. يُعد مستقبل α7-nAChR خماسي الوحدات المتجانس، ويتكون من خمس وحدات فرعية متطابقة من نوع α7. ومن المعروف أن مستقبل α7 يتميز بنفاذية أعلى لأيونات الكالسيوم (Ca2 +) مقارنةً بمستقبلات النيكوتين الأخرى. ويمكن أن تؤدي التغيرات في تركيز أيونات الكالسيوم داخل الخلايا إلى تنشيط مسارات خلوية مهمة، مثل مسار STAT أو مسار إشارات NF-κB . [ 22 ]

يتضح التوافق مع البيانات التجريبية المتعلقة بكمية السم لكل مستقبل من خلال ملاحظة أن جزيئًا واحدًا من السم يكفي لتثبيط فتح القناة. [ 23 ] تشير بعض الدراسات الحاسوبية لآلية التثبيط باستخدام ديناميكيات الوضع الطبيعي [ 24 ] إلى أن حركة تشبه الالتواء ناتجة عن ارتباط الأستيل كولين قد تكون مسؤولة عن فتح المسام، وأن هذه الحركة تُثبط بارتباط السم. [ 24 ] [ 25 ]

الاسْتِقْلاب

يصف القسم التالي عملية امتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج سم ألفا-بونغاروتوكسين. المعلومات المتوفرة حول حركية هذا السم العصبي محدودة ، لذا يلزم إجراء المزيد من الأبحاث لفهم استقلابه داخل الجسم بشكل كامل.

الامتصاص : يدخل سم ألفا-بونغاروتوكسين إلى الجسم بعد التسمم، حيث يدخل مجرى الدم من مكان اللدغة. ومن خلال السم، يدخل الجسم مزيج من البروتينات وجزيئات مختلفة.

التوزيع : بمجرد دخوله مجرى الدم، ينتشر سم ألفا-بونغاروتوكسين في جميع أنحاء الجسم. وقد يتأثر توزيعه بعوامل مثل تدفق الدم، ونفاذية الأنسجة، ووجود البروتينات الرابطة. بالإضافة إلى ذلك، وبمعرفة ارتباطه بمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChRs)، يمكن التنبؤ بمواقع وجود هذا السم العصبي: الوصلات العصبية العضلية ، والعقد العصبية اللاإرادية ، والأعصاب الطرفية ، ونخاع الغدة الكظرية . ومن المواقع الرئيسية الأخرى وجوده في الجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك الدماغ . وتحتوي مناطق محددة مثل الحصين ، والقشرة الدماغية ، والعقد القاعدية على هذه المستقبلات. [ 26 ]

الأيض : لم تُفهم مسارات الأيض لهذه السموم العصبية فهمًا كاملًا بعد، إلا أنه يُعتقد أنها تُستقلب في الكبد . يُعدّ البحث في أيض السم أمرًا صعبًا نظرًا لتعدد مكوناته. قد تخضع السموم غير المرتبطة للتخلص منها عن طريق التغطية المناعية بواسطة الجهاز الشبكي البطاني، والذي يشمل بشكل رئيسي الكبد والكليتين، أو قد تخضع للتحلل عن طريق الاستيعاب الخلوي الذي تُسهّله الليزوزومات . [ 27 ]

الإخراج : من الشائع إخراج البروتينات والببتيدات عبر الكبد والكلى . في الكبد، تخضع الأحماض الأمينية الموجودة لعملية نقل الأمين، فتتحول إلى أمونيا وأحماض كيتونية. وأخيرًا، تُطرح هذه المواد عبر الكلى. [ 28 ]

ومع ذلك، من المهم مراعاة أن سم ألفا-بونغاروتوكسين يرتبط بالمستقبلات بشكل لا رجعة فيه، مما يؤدي إلى انخفاض معدل الأيض والإخراج بشكل كبير، حيث أن معظم السم العصبي سيكون موجودًا في مواقع المستقبلات. [ 2 ]

دواعي الاستعمال، التوافر، الفعالية، الآثار الجانبية

دواعي الاستعمال

يُعد سم ألفا-بونغاروتوكسين من بين أكثر سموم الأفاعي دراسةً وتوصيفًا، نظرًا لتقاربه العالي وتخصصه لمستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية. وهو مضاد تنافسي لهذه المستقبلات، حيث يحجبها بشكل لا رجعة فيه وتنافسي عند مواقع ارتباط الأستيل كولين. [ 2 ] يرتبط هذا السم بالوحدة الفرعية α1 الموجودة في مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية العضلية، بالإضافة إلى مجموعات فرعية من هذه المستقبلات العصبية مثل α7-α10. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن سم ألفا-بونغاروتوكسين يرتبط بمجموعة فرعية من مستقبلات GABA A ويحجبها، حيث تتصل الوحدات الفرعية β3 ببعضها. بناءً على هذه المعلومات، يمكن للباحثين استخدام سم ألفا-بونغاروتوكسين كأداة تجريبية لدراسة خصائص المستقبلات الكولينية . [ 6 ]

بالإضافة إلى ذلك، من خلال معرفة مواقع الارتباط المختلفة والمحددة ، يتمكن الباحثون من تصوير وتتبع تموضع المستقبلات وديناميكيتها داخل الخلايا. وقد ثبتت سهولة هذه التقنية باستخدام مُحاكي مكون من 13 حمضًا أمينيًا (WRYYESSLEPYPD) [ 29 ] ، والذي يُشكل موقع ارتباط عالي الألفة لسم ألفا-بونغاروتوكسين مع المستقبلات. [ 30 ]

استُخدمت هذه التقنية على نطاق واسع في الأبحاث لدراسة توضع وتوزيع هذه المستقبلات. ومن خلال تقنيات مثل اقتران الفلوروفور أو الإنزيم ، متبوعًا بالفحص المجهري أو التلوين المناعي النسيجي ، على التوالي، يمكن الحصول على رؤى ثاقبة حول التنظيم المعقد ووظيفة الجهاز العصبي. وباستخدام هذه التقنيات، يستطيع الباحثون العمل على تطوير الأدوية وفهم آلية المرض. كما يمكنهم تحديد الأهداف الدوائية المحتملة من خلال تنظيم نشاط مستقبلات معينة بشكل انتقائي. وبالتالي، من خلال مراقبة سلوك المستقبلات عند ملامستها لسم ألفا-بونغاروتوكسين مقارنةً بحالة عدم وجود السم، يستطيع الباحثون دراسة آلية عمل هذا السم.

التوافر

يتوفر سم ألفا-بونغاروتوكسين للشراء من العديد من شركات التكنولوجيا الحيوية، مثل سيغما-ألدريتش أو بيوتيوم. ويمكن للباحثين شراؤه من هذه الشركات لإجراء دراسات متنوعة على هذا السم.

فيما يتعلق بالتوافر الحيوي ، أجرى الباحثون دراسة على الحبل الشوكي خلال التطور الجنيني لأجنة الكتاكيت. ووجدوا أن ارتباط سم ألفا-بونغاروتوكسين كان نوعيًا وقابلًا للإشباع ضمن نطاق تركيز يتراوح بين 1 و34 ملي مولار. بمعنى آخر، مع ازدياد تركيز سم ألفا-بونغاروتوكسين، أصبحت مواقع الارتباط محدودة بشكل متزايد، لتصل إلى أقصى حد لها عند تركيز 34 ملي مولار. وبمجرد نفاد مواقع الارتباط المتاحة، يتنافس النيكوتين مع سم ألفا-بونغاروتوكسين المرتبط بالفعل، مُزيحًا إياه. كما وجدوا أن ثابت التفكك (Kd) يبلغ 8.0 نانومولار، وهو تركيز من سم ألفا-بونغاروتوكسين يشغل نصف مواقع الارتباط. علاوة على ذلك، وُجد أن السعة القصوى للارتباط (Bmax) تبلغ 106 ± 12 فيمتومول/ملغ، وهو الحد الأقصى لعدد مواقع الارتباط المتاحة لكل وحدة بروتين. وأخيرًا، أظهرت الدراسات أن سم ألفا-بونجاروتوكسين المُعطى خارجيًا يخترق أنسجة الحبل الشوكي ويرتبط بمواقعه المحددة بعد 7 أيام. [ 31 ]

فعالية

يمكن تقييم فعالية سم ألفا-بونغاروتوكسين بتحليل قوة ارتباطه . يؤثر هذا السم على كيفية انتقال الإشارة عند الوصلة العصبية العضلية الهيكلية من خلال ارتباطه بمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChRs) بعد المشبكية بقوة عالية. تُقاس قوة ارتباط السم بهذا المستقبل بثابت تفكك (Kd)، يتراوح بين 10⁻¹¹ و10⁻⁹ مولار. إضافةً إلى ارتباطه بالوصلات العصبية العضلية الهيكلية، يمكنه الارتباط بشكل خاص بمجموعات فرعية عصبية مختلفة، مثل ألفا 7. وتكون قوة ارتباطه أقل قليلاً، حيث تتراوح قيمة Kd بين 10⁻⁹ و10⁻⁸ مولار. [ 32 ]

يمكن أيضًا تحليل ذلك من خلال تثبيط المستقبلات، وتحديدًا تثبيط عمل الأستيل كولين على مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية (nAChRs). وجدت إحدى الدراسات أن 5 ميكروغرام/مل من السم تحجب تمامًا جهد الصفيحة النهائية وحساسية الأستيل كولين خارج المشبك للألياف السطحية، في غضون 35 دقيقة تقريبًا في العضلات الطبيعية والعضلات التي تعاني من انقطاع التعصيب المزمن. أجرى الباحثون فترة غسل مدتها 6.5 ساعات، مما أدى إلى تعافٍ جزئي لجهد الصفيحة النهائية، بسعة 0.72 ± 0.033 ملي فولت في العضلات الطبيعية. في العضلات التي تعاني من انقطاع التعصيب، لوحظ تعافٍ جزئي لحساسية الأستيل كولين، بسعة 41.02 ± 3.95 ملي فولت/نانو كولوم مقارنةً بسعة تحكم تبلغ 1215 ± 197 ملي فولت/نانو كولوم. وجدت هذه الدراسة نفسها أيضًا أن نسبة ضئيلة من مستقبلات الأستيل كولين (1% من إجمالي المستقبلات) تتفاعل مع سم ألفا-بونغاروتوكسين بشكل عكسي. استُخدم مع السم إما 20 ميكرومول من الكارباميل كولين أو الديكاميثونيوم في آنٍ واحد في عضلات سليمة. وبمجرد إزالة السم والدواء، استعادت العضلة قدرتها على الانقباض إلى مستوياتها الطبيعية في غضون ساعتين. [ 33 ]

تختلف حساسية الأنواع المختلفة لسم أفعى الكريت، الذي يحتوي على سم ألفا-بونغاروتوكسين، باختلاف تركيبها الجيني . يرتبط سم ألفا-بونغاروتوكسين بشكل أفضل بالوحدة الفرعية ألفا للأستيل كولين التي تحتوي على بقايا أحماض أمينية عطرية في الموضعين 187 و189، كما هو الحال في الزبابة والقطط والفئران. أما في أنواع أخرى كالبشر والقنافذ، التي تحتوي على بقايا أحماض أمينية غير عطرية في الموضعين نفسيهما، فتقل قدرة سم ألفا-بونغاروتوكسين على الارتباط. وأخيرًا، تمتلك الأفاعي والنمس استبدالات محددة للأحماض الأمينية في الوحدات الفرعية ألفا 187 و189 و194، مما يجعل ارتباط السم معدومًا. [ 34 ]

الآثار الجانبية

قد يؤدي التعرض لسم ألفا-بونغاروتوكسين لدى البشر إلى ظهور أعراض متنوعة، مثل الصداع، والدوخة، وفقدان الوعي، واضطرابات في الرؤية والكلام، ونوبات صرع في بعض الأحيان. يبدأ ألم شديد في البطن وشلل عضلي خلال 10 ساعات، وقد يستمر لمدة 4 أيام. وأخيرًا، قد يؤدي شلل الجهاز التنفسي إلى الوفاة. [ 35 ] بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي أيضًا إلى أعراض خفيفة مثل التهاب الجلد وردود الفعل التحسسية، أو أعراض أشد مثل تجلط الدم ، والتخثر المنتشر داخل الأوعية ، وتلف الأنسجة، والنزيف . [ 3 ]

أُجريت دراسات على الحيوانات لتحليل تأثير سم ألفا-بونغاروتوكسين. أظهرت إحدى الدراسات أن هذا السم يُسبب الشلل في الدجاج عن طريق منع انتقال الإشارات العصبية العضلية في الصفيحة النهائية الحركية. وقد أدى ذلك إلى ضعف العضلات، وفي النهاية إلى الشلل. [ 36 ]

في العصور القديمة، كانت هذه السموم منتشرة على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. آنذاك، استخدم الطب الشعبي مركبات نباتية ومركبات مثبطة حيوية لعلاج لدغات الحيوانات السامة كالأفاعي والعقارب. وقد أثبت هذا النهج نجاحه في الوقاية من التسمم ، مما خفف بشكل فعال من الآثار الضارة للسم على الضحايا. أما اليوم، فيشمل علاج لدغات الكريت استخدام مضادات السموم ، والتي قد تؤدي إلى آثار جانبية غير مرغوب فيها وخطيرة، مثل الغثيان، والشرى ، وانخفاض ضغط الدم ، والزرقة ، وردود الفعل التحسسية الشديدة. [ 3 ]

سمية

ينتمي سم ألفا-بونغاروتوكسين إلى مجموعة سموم البونغاروتوكسين، وهي نوع من البروتينات السامة الموجودة في سم أفعى الكريت، إحدى أخطر ستة أنواع من الأفاعي في آسيا. قد تؤدي لدغتها إلى شلل تنفسي ووفاة. [ 3 ] يرتبط سم ألفا-بونغاروتوكسين بشكل تنافسي وغير قابل للانعكاس بمستقبلات الأستيل كولين العضلية والعصبية. ويحدث الشلل نتيجةً لانسداد النقل العصبي العضلي في الموقع بعد المشبكي.

تمت دراسة قيم LD50 ، التي تمثل الجرعة المميتة اللازمة لإحداث الوفاة في 50% من الفئران، في الفئران باستخدام طرق إعطاء مختلفة. أظهر الإعطاء تحت الجلد أن 0.108  ملغم/كغم كافية لقتل 50% من الفئران. أما الإعطاء عن طريق الوريد فقد أسفر عن قيمة LD50 أعلى قليلاً بلغت 0.113  ملغم/كغم. ومع ذلك، عند إعطائه عن طريق الحقن داخل الصفاق ، كانت قيمة LD50 تساوي 0.08  ملغم/كغم. يمكن أن تساعد هذه القيم في تقييم مخاطر السم. [ 37 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ زينغ هـ، مويس ل، غرانت م.أ، هاوروت إ (يونيو 2001). "بنية المحلول للمركب المتكون بين ألفا-بونغاروتوكسين وببتيد متجانس مكون من 18 حمضًا أمينيًا مشتق من الوحدة الفرعية ألفا 1 لمستقبل أستيل كولين النيكوتيني من سمكة التوربيدو كاليفورنيكا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (25): 22930-22940 . doi : 10.1074/jbc.M102300200 . PMID 11312275 . 
  2. 1 2 3 4 يونغ إتش إس، هيربيت إل جي، سكيتا في (أغسطس 2003). "دراسة ارتباط ألفا-بونغاروتوكسين بأغشية مستقبلات الأستيل كولين باستخدام حيود الأشعة السينية بزاوية منخفضة" . مجلة الفيزياء الحيوية . 85 (2): 943-953 . Bibcode : 2003BpJ....85..943Y . doi : 10.1016/s0006-3495(03)74533-0 . PMC 1303215. PMID 12885641 .  
  3. 1 2 3 4 5 راجندران بي كي، خافيير سوريش إم، بهاسكاران إس بي، هارشيتا واي، غور يو، كوك إتش إف (2018). " نهج المعلوماتية الدوائية لاستكشاف الإمكانات المضادة للمواد الكيميائية النباتية لسم البونجاروتوكسين المستخلص من الكريت الهندي، بونجروس سيروليوس " . مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 16 : 450-461 . doi : 10.1016/j.csbj.2018.10.005 . PMC 6231056. PMID 30455855 .  
  4. ↑ «مبادئ التواصل بين الخلايا العصبية» . مجلة أبحاث وصحة الكحول . 21 (2): 107-108 . 1997. PMC 6826821. PMID 15704344 .  
  5. ↑ "التعرض للمواد السامة". طب الإنسان والحيوان . 2010. ص 50-104 . doi : 10.1016/B978-1-4160-6837-2.00008-7 . ISBN  978-1-4160-6837-2.
  6. 1 2 3 4 5 كولمان إف إيه، شيت دي جروت دبليو، أرتيم دي (2009). "البونجاروتوكسينات". توكسين البوتولينوم . ص 425 – 445. دوى : 10.1016 / B978-1-4160-4928-9.00035-4 . رقم ISBN  978-1-4160-4928-9.
  7. ↑ سيلفا أ، مادواج ك، سيدجويك إم، بيلابيتيا إس، ويراوانسا بي، داهاناياكا نيوجيرسي، وآخرون . (فبراير 2016). "التأثيرات العصبية والعضلية لتسمم الكريت الشائع (Bungarus caeruleus) في سريلانكا" . PLOS الأمراض الاستوائية المهملة . 10 (2)هـ0004368. دوى : 10.1371/journal.pntd.0004368 . بمك 4734751 . بميد 26829229 .   
  8. ↑ راجندران بي كي، خافيير سوريش إم، بهاسكاران إس بي، هارشيتا واي، غور يو، كوك إتش إف (2018). " نهج المعلوماتية الدوائية لاستكشاف الإمكانات المضادة للمواد الكيميائية النباتية لسم البونجاروتوكسين المستخلص من الكريت الهندي، بونجروس سيروليوس " . مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 16 : 450-461 . doi : 10.1016/j.csbj.2018.10.005 . PMC 6231056. PMID 30455855 .  
  9. ↑ سامسون أ، شيرف ت، أيزنشتاين م، تشيل ج، أنغليستر ج (يوليو 2002). "آلية تثبيط مستقبلات الأستيل كولين بواسطة سموم ألفا العصبية والمقاومة النوعية لسم ألفا-بونغاروتوكسين كما كشف عنها الرنين المغناطيسي النووي" . نيرون . 35 (2): 319-332 . doi : 10.1016/s0896-6273(02)00773-0 . PMID 12160749 . 
  10. ↑ "T3DB: ألفا-بونغاروتوكسين" . www.t3db.ca. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14-03-2024 .
  11. 1 2 سيلفا أ، هودجسون دبليو سي، إيسبستر جي كي (أبريل 2017). " مضاد السموم لشلل العضلات والأعصاب الناتج عن لدغات الأفاعي" . السموم . 9 (4): 143. doi : 10.3390/toxins9040143 . PMC 5408217. PMID 28422078 .  
  12. 1 2 أوه إيه إم، تان كي واي، تان إن إتش، تان سي إتش (سبتمبر 2021). "علم البروتينات وتحييد سم أفعى الكريت متعددة الأشرطة (Bungarus multicinctus): مقارنات داخلية بين عينات من الصين وتايوان". الكيمياء الحيوية المقارنة وعلم وظائف الأعضاء. علم السموم وعلم الأدوية . 247 109063. doi : 10.1016/j.cbpc.2021.109063 . PMID 33910092 . 
  13. 1 2 3 برون أو، زوكيميان سي، أوليفيرا مينديز بي، مونتناش جيه، لوزيير بي، رونيات إم، وآخرون . (يناير 2022). "التوليف الكيميائي للسموم α-Bungarotoxin الوظيفية الموسومة بالفلورسنت" . السموم . 14 (2): 79. دوى : 10.3390/سموم14020079 . بمك 8879871 . بميد 35202107 .   
  14. 1 2 3 مبس د، ناريتا ك، إيواناجا إس، ساميجيما واي، لي سي واي (فبراير 1972). "تنقية وخصائص وتسلسل الأحماض الأمينية لـ -bungarotoxin من سم Bungarus multicinctus". Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie . 353 (2): 243-262 . دوى : 10.1515/bchm2.1972.353.1.243 . بميد 5027709 . 
  15. 1 2 فورمان، ب. ل. (2018). "سم ألفا بونجاروتكسين". وحدة مرجعية في العلوم الطبية الحيوية . doi : 10.1016/b978-0-12-801238-3.97300-8 . ISBN 978-0-12-801238-3.
  16. ↑ باربر سي إم، إيسبستر جي كي، هودجسون دبليو سي (2013). "السموم العصبية ألفا". توكسيكون . 66 : 47-58 . Bibcode : 2013Txcn...66...47B . doi : 10.1016/j.toxicon.2013.01.019 . PMID 23416229 . 
  17. ↑ نيرثانان إس، شاربانتييه إي، جوبالاكريشناكون بي، جوي إم سي، خوو إتش إي، تشيا إل إس، وآخرون . (مايو 2002). "كاندوكسين، سم جديد من فطر البنجاروس كانديدوس، هو مضاد قابل للعكس لمستقبلات العضلات (αβγδ) ولكنه مضاد ضعيف الانعكاس لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية العصبية α7" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (20): 17811-17820 . doi : 10.1074/jbc.M111152200 . PMID 11884390 .  
  18. ↑ أغوريداس، ف.، المهدي، أ.، ديمر، ف.، كارغويه، م.، مونباليو، ج.م.، ميلنيك، أ. (يونيو 2019). "الربط الكيميائي الأصلي والأساليب الموسعة: الآليات، والحفز، والنطاق، والقيود". مراجعات كيميائية . 119 (12): 7328-7443 . doi : 10.1021/acs.chemrev.8b00712 . PMID 31050890 . 
  19. ^ مبس د، ناريتا ك، إيواناجا إس، ساميجيما واي، لي سي واي (فبراير 1972). "تنقية وخصائص وتسلسل الأحماض الأمينية لـ -bungarotoxin من سم Bungarus multicinctus". Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie . 353 (2): 243-262 . دوى : 10.1515/bchm2.1972.353.1.243 . بميد 5027709 . 
  20. ↑Zouridakis M, Giastas P, Zarkadas E, Chroni-Tzartou D, Bregestovski P, Tzartos SJ (November 2014). "Crystal structures of free and antagonist-bound states of human α9 nicotinic receptor extracellular domain". Nature Structural & Molecular Biology. 21 (11): 976–980. doi:10.1038/nsmb.2900. PMID 25282151. S2CID 30096256.
  21. ↑Hogg RC, Raggenbass M, Bertrand D (2003). "Nicotinic acetylcholine receptors: From structure to brain function". Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology. Vol. 147. pp. 1–46. doi:10.1007/s10254-003-0005-1. ISBN 978-3-540-01365-5. PMID 12783266.
  22. ↑Stegemann A, Böhm M (September 2020). "Targeting the α7 nicotinic acetylcholine receptor-A novel road towards the future treatment of skin diseases". Experimental Dermatology. 29 (9): 924–931. doi:10.1111/exd.14173. PMID 32780438.
  23. ↑Changeux JP, Kasai M, Lee CY (November 1970). "Use of a snake venom toxin to characterize the cholinergic receptor protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 67 (3): 1241–1247. Bibcode:1970PNAS...67.1241C. doi:10.1073/pnas.67.3.1241. PMC 283343. PMID 5274453.
  24. 12Levitt M, Sander C, Stern PS (February 1985). "Protein normal-mode dynamics: trypsin inhibitor, crambin, ribonuclease and lysozyme". Journal of Molecular Biology. 181 (3): 423–447. doi:10.1016/0022-2836(85)90230-x. PMID 2580101.
  25. ↑Samson AO, Levitt M (April 2008). "Inhibition mechanism of the acetylcholine receptor by alpha-neurotoxins as revealed by normal-mode dynamics". Biochemistry. 47 (13): 4065–4070. doi:10.1021/bi702272j. PMC 2750825. PMID 18327915.
  26. ↑ فينسنت أ، جاكوبسون ل، كوران ل (مايو 1998). "ارتباط سم ألفا-بونغاروتوكسين بمستقبلات الأستيل كولين في عضلات الإنسان: قياس الألفة، وتحديد بقايا الوحدات الفرعية لمستقبلات الأستيل كولين الضرورية للارتباط، وحماية وظيفة مستقبلات الأستيل كولين بواسطة الببتيدات الاصطناعية". مجلة الكيمياء العصبية الدولية . 32 ( 5-6 ): 427-433 . doi : 10.1016/s0197-0186(97)00118-6 . PMID 9676741 . 
  27. ↑ " T3DB: ألفا-بونغاروتوكسين" . www.t3db.ca.
  28. ↑ بومباكا ب، لي ز، شاه دك (فبراير 2019). " الحركية الدوائية للبروتينات والببتيدات المقترنة" . استقلاب الأدوية والحركية الدوائية . 34 (1): 42-54 . doi : 10.1016/j.dmpk.2018.11.001 . PMC 6378135. PMID 30573392 .  
  29. ↑ هاريل م، كاشر ر، نيكولاس أ، غوس ج م، بالاس م، فريدكين م، وآخرون . (أكتوبر 2001). "موقع ارتباط مستقبلات الأستيل كولين كما تم تصويره في بنية الأشعة السينية لمركب بين ألفا-بونغاروتوكسين وببتيد محاكي" . نيرون . 32 (2): 265-275 . doi : 10.1016/s0896-6273(01)00461-5 . PMID 11683996 .  
  30. ↑ هانان إس، مورتنسن إم، سمارت تي جي (يونيو 2015). "سم ألفا-بونغاروتوكسين العصبي المستخلص من الأفعى هو مضاد لمستقبلات GABA(A) الأصلية" . علم الأدوية العصبية . 93 : 28-40 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.01.001 . PMC 4398322. PMID 25634239 .  
  31. ↑ رينشو جي، ريغبي بي، سيلف جي، لامب إيه، غولدي آر (أبريل 1993). "يرتبط سم ألفا-بونغاروتوكسين المُعطى خارجيًا بالحبل الشوكي لجنين الدجاج: دلالات على توقف موت الخلايا العصبية الحركية الطبيعي الناجم عن السم". علم الأعصاب . 53 (4): 1163-1172 . doi : 10.1016/0306-4522(93)90498-5 . PMID 8506023 . 
  32. ↑ فورمان، ب. ل. (يناير 2018). "سم ألفا بونجاروتكسين". وحدة مرجعية في العلوم الطبية الحيوية . إلسيفير. doi : 10.1016/b978-0-12-801238-3.97300-8 . ISBN 978-0-12-801238-3.
  33. ↑ سارفي جيه إم، وألبوكيرك إي إكس، وإلدفراوي إيه تي، وإلدفراوي إم (يناير 1978). "تأثيرات ألفا-بونغاروتوكسين والروابط الكولينية العكوسة على العضلات الهيكلية الطبيعية والمُعصّبة لدى الثدييات". كيمياء الأغشية الحيوية . 1 ( 1-2 ): 131-157 . doi : 10.3109/09687687809064163 . PMID 756485 . 
  34. ↑ بارشان د، أوفاديا م، كوشفا إ، فوكس س (يوليو 1995). "موقع ارتباط مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية في أنواع حيوانية مقاومة لسم ألفا-بونغاروتوكسين". الكيمياء الحيوية . 34 (28): 9172-9176 . doi : 10.1021/bi00028a029 . PMID 7619817 . 
  35. ↑ هودجسون إي (2012)، "السموم والسموم"، علم السموم والبيئات البشرية ، التقدم في البيولوجيا الجزيئية والعلوم الانتقالية، المجلد 112، إلسيفير، الصفحات 373-415 ، doi : 10.1016/b978-0-12-415813-9.00014-3 ، ISBN   978-0-12-415813-9PMID 22974748​ 
  36. ↑ لي سي، يانغ إي، كاتز آر إل (مايو 1978). "تفاعلات التأثيرات العصبية العضلية للإدروفونيوم، وألفا-بونغاروتوكسين، وبيتا-بونغاروتوكسين". التخدير . 48 (5): 311-314 . doi : 10.1097/00000542-197805000-00002 . PMID 206168 . 
  37. ↑ "سم ألفا-بونغاروتوكسين" . PubChem . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاسترجاع في 15 مارس 2024 .