بروتين سرطان الدم النخاعي الحاد

بروتين سرطان الدم النخاعي الحاد ( PML ) (المعروف أيضًا باسم MYL أو RNF71 أو PP8675 أو TRIM19 ^{[ 5 ]} ) هو نتاج جين PML . يُعد بروتين PML بروتينًا كابحًا للأورام، وهو ضروري لتكوين عدد من التراكيب النووية، تُسمى الأجسام النووية PML، والتي تتشكل بين الكروماتين ^{[ 5 ]} في نواة الخلية. توجد هذه الأجسام النووية في نوى خلايا الثدييات، بمعدل يتراوح بين 1 إلى 30 جسمًا نوويًا لكل نواة خلية. ^{[ 5 ]} من المعروف أن الأجسام النووية PML لها عدد من الوظائف الخلوية التنظيمية، بما في ذلك المشاركة في الموت الخلوي المبرمج ، واستقرار الجينوم، والتأثيرات المضادة للفيروسات، والتحكم في انقسام الخلايا . ^{[ 5 ] [ 6 ]} وقد ارتبطت طفرة أو فقدان جين PML، وما يتبعها من خلل في تنظيم هذه العمليات، بأنواع مختلفة من السرطانات. ^{[ 5 ]}

لم يكن فهم جين PML واضحًا حتى تم وصفه في نتائج دراسة أجراها غرينياني وآخرون عام 1996 على مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد (APL). وقد وُجد أن النمط النووي لـ 90% من مرضى APL يتضمن تبادلًا صبغيًا متبادلًا، مما يؤدي إلى اندماج جين مستقبل حمض الريتينويك ألفا ، RARA ، الموجود على الكروموسوم 17 مع جين PML الموجود على الكروموسوم 15، والذي لم يكن معروفًا سابقًا. وقد تبين أن جين الاندماج السرطاني الناتج PML/RARalpha يُخلّ بوظيفة PML وRARalpha الطبيعية، وبالتالي يُثبّط التمايز النهائي للخلايا السلفية الدموية، ويسمح بالحفاظ على مخزون من الخلايا غير المتمايزة لتطور السرطان. ^{[ 7 ]} وقد أدى هذا الدور لجين PML في السياق المرضي إلى زيادة التركيز عليه في السنوات اللاحقة.

يبلغ طول جين PML حوالي 53 كيلو قاعدة، ويقع على الذراع الطويلة للكروموسوم 15. ويتكون من 10 إكسونات تخضع لعملية إعادة ترتيب عبر التضفير البديل ، مما ينتج عنه أكثر من 15 نظيرًا بروتينيًا معروفًا لـ PML . ^{[ 8 ] [ 9 ]} على الرغم من اختلاف هذه النظائر في نطاقها الطرفي الكربوكسيلي ، إلا أنها جميعًا تحتوي على وحدة ثلاثية الأجزاء مشفرة بواسطة الإكسونات الثلاثة الأولى من الجين. ^{[ 10 ]} تتكون هذه الوحدة الثلاثية الأجزاء من حلقة زنك ، ونطاقين لربط الزنك ، يُطلق عليهما صندوقا B1 وB2، ونطاق تضاعف RBCC يتكون من نطاقين من اللولب الحلزوني ألفا . ^{[ 9 ]}

يخضع جين PML للتحكم النسخي والترجمي وما بعد الترجمي. تحتوي منطقة المحفز للجين على مواقع مستهدفة لعوامل نقل الإشارة ومنشطات النسخ (STATs)، وعوامل تنظيم الإنترفيرون ، وبروتين p53، مما يدل على تعقيد دوره في الوظائف الخلوية. ^{[ 11 ]} بالإضافة إلى التنظيم عبر التضفير البديل، يخضع ناتج البروتين لتعديلات ما بعد الترجمة مثل الأسيتلة والفسفرة. يحتوي الطرف الكربوكسيلي على بقايا سيرين تُفسفر بواسطة كينازات الكازين، وهناك العديد من بقايا التيروسين والثريونين التي يمكن أن تكون أيضًا مواقع مستهدفة للفسفرة. ^{[ 9 ]} تحفز فسفرة PML تعديلًا إضافيًا من خلال ارتباط بروتينات SUMO بنطاق RING بواسطة إنزيم UBC9 المُقترن بـ SUMO، ^{[ 5 ]} وهو ما يحدث بطريقة تعتمد على دورة الخلية. يحتوي بروتين PML على نطاق ارتباط بـ SUMO ضروري لتفاعله مع البروتينات الأخرى المُعدّلة بـ SUMO، مثله وبروتينات أخرى كثيرة. ^{[ 9 ]} يمكن لكل من إضافة اليوبيكويتين والسومويل إلى بروتين PML أن يحفزا تحلله في البروتيازوم ، مما يوفر وسيلة لتنظيم عدم استقرار بروتين PML داخل الخلية. ^{[ 11 ]}

يُترجم بروتين PML في سيتوبلازم الخلية، لكن طرفه الأميني يحتوي على إشارة توجيه نووي تُسبب دخوله إلى النواة. ^{[ 9 ]} داخل النواة، تتجمع بروتينات PML المُعدَّلة بالسومويلات مع بعضها البعض من خلال تفاعلات في نطاق RBCC. يُشكل هذا التجمع بنية حلقية ترتبط بالمصفوفة النووية، مُكَوِّنةً جسمًا نوويًا مُرتبطًا ببروتين PML (PML-NB) . تتميز حافة هذا التجمع البروتيني الحلقي بخيوط بروتينية تمتد من الحلقة وتتصل بألياف الكروماتين. ^{[ 5 ]} يُحافظ هذا على موقع أجسام PML-NB داخل النواة، بالإضافة إلى استقرار البروتين. عندما يتعرض الكروماتين للإجهاد، كما هو الحال أثناء موت الخلايا المبرمج، يصبح جسم PML-NB غير مستقر، وتُعاد توزيع أجسام PML إلى تراكيب دقيقة. تحتوي هذه التراكيب الدقيقة على بروتين PML، ولكنها لا تحتوي على العديد من البروتينات المتفاعلة المرتبطة عادةً بأجسام PML-NB. ^{[ 5 ] [ 12 ]}

لا تتوزع أجسام PML النووية عشوائيًا في جميع أنحاء النواة، بل توجد داخلها ، وترتبط عادةً بأجسام نووية أخرى مثل بقع التضفير والنويات ، بالإضافة إلى المناطق الغنية بالجينات والتي تُنسخ بنشاط . وقد ثبت على وجه الخصوص ارتباط أجسام PML النووية بجينات مثل مجموعة جينات MHC I ، وجين p53. لا تزال الأهمية الدقيقة لهذا الارتباط غير واضحة، إلا أن الأدلة تشير إلى أن أجسام PML النووية قد تؤثر على النسخ في هذه المواقع الجينية المحددة. ^{[ 13 ]}

تؤدي أجسام PML النووية مجموعة واسعة من الوظائف، ولها دور كبير في تنظيم الخلية. وتُمارس هذه الأجسام نطاقًا واسعًا من التأثيرات من خلال تفاعلاتها مع بروتينات متنوعة موجودة داخلها. يُعتقد أن الوظيفة الكيميائية الحيوية المحددة التي تؤديها أجسام PML النووية قد تكون العمل كإنزيم E3 ليغاز لعملية إضافة مجموعة SUMO إلى بروتينات أخرى. ^{[ 5 ]} ومع ذلك، لا تزال الوظيفة الحقيقية غير واضحة، وقد اقتُرحت عدة نماذج محتملة لوظيفة أجسام PML النووية، بما في ذلك التخزين النووي للبروتينات، والعمل كموقع تتراكم فيه بروتينات أخرى لتخضع لتعديلات ما بعد الترجمة، والمشاركة المباشرة في عملية النسخ، وتنظيم الكروماتين. ^{[ 5 ]}

تؤدي أجسام PML النووية أيضًا دورًا في تنظيم النسخ . فقد ثبت أن هذه الأجسام تزيد من نسخ بعض الجينات، بينما تثبط نسخ جينات أخرى. ^{[ 5 ]} وقد اقتُرح أن آلية قيام أجسام PML النووية بذلك تتم عبر عمليات إعادة تشكيل الكروماتين، على الرغم من أن هذا الأمر غير مؤكد. ^{[ 5 ]}

بسبب هذا التناقض الظاهر، من الممكن أن تكون أجسام PML النووية عبارة عن هياكل غير متجانسة لها وظائف مختلفة بناءً على موقعها داخل النواة، أو البروتينات التي تتفاعل معها في منطقة معينة من النواة، أو أشكال بروتين PML المحددة التي تتكون منها.

بالإضافة إلى تنظيم عملية النسخ، تشير الملاحظات المتعلقة بأجسام PML النووية بقوة إلى أن هذا المركب البروتيني يلعب دورًا في التوسط في استجابات تلف الحمض النووي . فعلى سبيل المثال، يزداد عدد وحجم أجسام PML النووية مع ازدياد نشاط مستشعرات تلف الحمض النووي ATM و ATR . وتتمركز هذه الأجسام النووية في موقع تلف الحمض النووي، حيث تتواجد معها البروتينات المرتبطة بإصلاح الحمض النووي وإيقاف دورة الخلية . ^{[ 5 ] [ 13 ]} ولا يزال الغرض الوظيفي من التفاعل بين أجسام PML النووية وآليات إصلاح الحمض النووي غير واضح، ولكن من غير المرجح أن يكون لها دور مباشر في إصلاح الحمض النووي، نظرًا لتواجد بروتينات إصلاح الحمض النووي وأجسام PML النووية معًا بعد فترة من تلف الحمض النووي. بل يُعتقد أن أجسام PML النووية قد تنظم الاستجابات لتلف الحمض النووي من خلال العمل كموقع تخزين للبروتينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي، أو تنظيم عملية الإصلاح مباشرةً، أو التوسط بين إصلاح الحمض النووي واستجابات نقاط التفتيش. ^{[ 5 ]} ومع ذلك، من الواضح أن PML-NBs تلعب دورًا في التوسط في استجابات نقاط التفتيش، وخاصة في التسبب في موت الخلايا المبرمج.

يلعب بروتين PML دورًا هامًا في مسارات موت الخلايا المبرمج المعتمدة على p53 وغير المعتمدة عليه. يُفعّل PML بروتين p53 عن طريق استقطابه إلى موقع PML-NBs وتعزيز تنشيطه، مع تثبيط مُنظِّمات هذا البروتين مثل MDM2 أو HAUSP . ^{[ 5 ]} في المسارات التي لا تستخدم p53 في تحفيز موت الخلايا المبرمج، ثبت أن PML يتفاعل مع CHK2 ويحفزه على الفسفرة الذاتية ليصبح نشطًا. ^{[ 5 ]} بالإضافة إلى هذين المسارين، يعتمد موت الخلايا المبرمج المُحفَّز بواسطة Fas على PML-NBs لإطلاق بروتين FLICE-Associated huge protein ، الذي يتمركز بدوره في الميتوكوندريا لتعزيز تنشيط كاسبيز-8 . ^{[ 5 ]}

إلى جانب الاستماتة الخلوية، أشارت دراسات أخرى إلى دور أجسام PML النووية في الشيخوخة الخلوية ، ولا سيما تحفيزها. ^{[ 5 ]} وقد ثبت تورطها في تكوين بعض خصائص الكروماتين في الخلايا التي تمر بمرحلة الشيخوخة، مثل بؤر الكروماتين المغاير المرتبطة بالشيخوخة (SAHFs)، والتي يُعتقد أنها تثبط التعبير عن عوامل وجينات تعزيز النمو. وينتج تكوين هذه الخصائص عن بروتينات مرافقة الهيستون، HIRA وASF1، التي تتوسط أجسام PML النووية أنشطتها في إعادة تشكيل الكروماتين . ويتمركز HIRA في أجسام PML النووية قبل حدوث أي تفاعل آخر مع الحمض النووي. ^{[ 5 ]}

ثبت أن بروتين سرطان الدم النخاعي الحاد يتفاعل مع:

• PER2 ، ^{[ 46 ]}
• BMAL1 ، ^{[ 46 ]}
• الساعة ، ^{[ 46 ]}

• مجال إصبع البنصر

• PML+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب