مضخة الكالسيوم (Ca2 + ATPase) في غشاء البلازما

إنزيم ATPase ^{للكالسيوم} في غشاء البلازما ( PMCA ) هو بروتين ناقل في غشاء البلازما للخلايا ، يعمل كمضخة للكالسيوم لإزالة أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺ ) من الخلية. تُعد وظيفة PMCA حيوية لتنظيم كمية Ca2 ⁺ داخل جميع الخلايا حقيقية النواة . ^{[ 1 ] [ 2 ]} يوجد تدرج كيميائي كهربائي كبير عبر الغشاء لأيونات Ca2 ^+، مما يدفع دخول الأيون إلى الخلايا، ومع ذلك، من المهم جدًا الحفاظ على تركيزات منخفضة من Ca2 ⁺ لضمان الإشارات الخلوية السليمة . لذا، من الضروري أن تستخدم الخلايا مضخات أيونية لإزالة Ca2 ⁺ . ^{[ 3 ]} يُعد كل من PMCA ومبادل الصوديوم والكالسيوم (NCX) المنظمين الرئيسيين لتركيزات Ca2 ⁺ داخل الخلايا . ^{[ 2 ]} وبما أن PMCA ينقل Ca2 ⁺ إلى الفضاء خارج الخلوي، فهو أيضًا منظم مهم لتركيز الكالسيوم في هذا الفضاء . ^{[ 4 ]}

تنتمي بروتينات PMCA إلى عائلة إنزيمات ATPases لنقل الأيونات الأولية من النوع P والتي تشكل وسائط فوسفات الأسبارتيل. ^{[ 2 ]}

تُعبر أشكال مختلفة من PMCA في أنسجة مختلفة ، بما في ذلك الدماغ . ^{[ 5 ]}

تعمل المضخة بتحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، بنسبة إزالة أيون كالسيوم واحد (Ca2 ⁺⁾ _لكل جزيء ATP متحلل. ترتبط المضخة بقوة بأيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ (ذات ألفة عالية، بقيمة Km تتراوح بين 100 و200 نانومتر ) ، لكنها لا تزيل الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ بسرعة كبيرة. ^{[ 6 ]} وهذا على عكس مبادل الصوديوم-الكالسيوم (NCX )، الذي يتميز بألفة منخفضة وسعة عالية. لذا، فإن مضخة PMCA فعالة في ربط الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ حتى عندما تكون تركيزاته داخل الخلية منخفضة للغاية، مما يجعلها مناسبة للحفاظ على الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ عند مستوياته المنخفضة الطبيعية. ^{[ 3 ]} يُعد الكالسيوم رسولًا ثانويًا مهمًا ، لذا يجب الحفاظ على مستوياته منخفضة في الخلايا لمنع التشويش والحفاظ على دقة الإشارات. ^{[ 7 ]} يُعد مبادل الصوديوم-الكالسيوم (NCX) أكثر ملاءمة لإزالة كميات كبيرة من الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ بسرعة، كما هو مطلوب في الخلايا العصبية بعد جهد الفعل . وهكذا تتكامل أنشطة نوعي المضخات مع بعضها البعض.

تعمل مضخة PMCA بطريقة مشابهة لمضخات الأيونات الأخرى من النوع p. ^{[ 3 ]} ينقل ATP مجموعة فوسفات إلى مضخة PMCA، مما يُشكّل وسيطًا مُفسفرًا . ^{[ 3 ]}

يرتبط الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ / الكالمودولين ببروتين PMCA وينشطه، مما يزيد من ألفة موقع ارتباط الكالسيوم ^في البروتين بمقدار 20 إلى 30 ضعفًا. ^{[ 6 ]} كما يزيد الكالمودولين من معدل إخراج الكالسيوم من الخلية بواسطة المضخة ^، وقد يصل هذا المعدل إلى عشرة أضعاف. ^{[ 3 ]}

في أنسجة المخ، يُفترض أن أنواعًا معينة من مضخة الكالسيوم في غشاء البلازما (PMCA) مهمة لتنظيم النشاط المشبكي ، نظرًا لمشاركتها في تنظيم كمية الكالسيوم داخل الخلية عند المشبك العصبي ^{[ 5 ]} ، ولأن أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ تُشارك في إطلاق الحويصلات المشبكية . بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن نشاط مضخة الكالسيوم في غشاء البلازما يتأثر، ويُستمد جزئيًا من الطاقة، بعملية تحلل الجلوكوز في أجسام الخلايا العصبية وتغصناتها ^{[ 8 ]} . ويُعتقد أن ذلك يعود إلى قرب مضخة الكالسيوم في غشاء البلازما من ناقلات الجلوكوز .

يشبه تركيب مضخة PMCA تركيب مضخات الكالسيوم SERCA ، المسؤولة عن نقل الكالسيوم من السيتوبلازم إلى تجويف الشبكة الساركوبلازمية . ^{[ 2 ]} يميل الكالسيوم إلى امتلاك ألفة أقل قليلاً لمضخات PMCA مقارنةً بمضخات SERCA. ^{[ 9 ]} يُعتقد أن مضخة PMCA تتكون من 10 أجزاء تعبر غشاء البلازما، مع وجود طرفين كربوني (C) وأمين (N) داخل الخلية. ^{[ 2 ]} يوجد في الطرف الكربوكسيلي (C) ذيل طويل يتراوح طوله بين 70 و200 حمض أميني . ^{[ 2 ]} يُعتقد أن هذا الذيل مسؤول عن تنظيم عمل المضخة. ^{[ 2 ]} تبلغ الكتلة الجزيئية لمضخات PMCA حوالي 140 كيلو دالتون . ^{[ 10 ]}

هناك أربعة أشكال متماثلة من PMCA، تسمى PMCA 1 إلى 4. ^{[ 5 ]}

• ATP2B1 - PMCA1
• ATP2B2 - PMCA2
• ATP2B3 - PMCA3
• ATP2B4 - PMCA4

يُشفّر كل شكل متغاير بواسطة جين مختلف، ويُعبّر عنه في مناطق مختلفة من الجسم. ^{[ 5 ]} ينتج عن التضفير البديل لنسخ mRNA لهذه الجينات أنواع فرعية مختلفة من هذه الأشكال المتغايرة. ^{[ 2 ]} تم تحديد أكثر من 20 نوعًا متغايرًا حتى الآن. ^{[ 2 ]}

توجد ثلاثة نظائر من بروتين PMCA، هي PMCA1 وPMCA2 وPMCA3، في الدماغ بتوزيعات متفاوتة. ^{[ 6 ]} يتواجد PMCA1 في جميع أنسجة الجسم البشري، وبدونه لا تستطيع الأجنة البقاء على قيد الحياة. ^{[ 4 ]} أما نقص PMCA4، الشائع أيضًا في العديد من الأنسجة، فيُمكن أن يُبقي الجنين على قيد الحياة، ولكنه يؤدي إلى العقم عند الذكور. ^{[ 4 ]} يتم تنشيط النوعين 2 و3 من PMCA بسرعة أكبر، ولذلك فهما أكثر ملاءمة لأنواع الخلايا القابلة للاستثارة، مثل تلك الموجودة في الأنسجة العصبية والعضلية، والتي تشهد تدفقات كبيرة من أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ عند استثارتها. ^{[ 5 ]} وقد وُجدت الأنواع 1 و2 و4 من PMCA في الخلايا الدبقية المعروفة باسم الخلايا النجمية في الثدييات، على الرغم من أنه كان يُعتقد سابقًا أن NCX فقط هو الموجود في الخلايا الدبقية. ^{[ 11 ]} تُساعد الخلايا النجمية في الحفاظ على التوازن الأيوني في الفراغ خارج الخلوي في الدماغ.

يؤدي تعطيل جين PMCA2 إلى مشاكل في الأذن الداخلية ، بما في ذلك فقدان السمع ومشاكل في التوازن . ^{[ 12 ]}

يوجد بروتين PMCA4 في الكهوف الخلوية . ^{[ 12 ]} يتفاعل النظير البروتيني PMCA4b مع إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز ويقلل من تخليق أكسيد النيتريك بواسطة هذا الإنزيم . ^{[ 12 ]}

يبلغ الوزن الجزيئي للنظير البروتيني PMCA 4، 134,683، محسوبًا من تسلسله. ^{[ 13 ]} وهذا يتوافق بشكل جيد مع نتائج الفصل الكهربائي الهلامي SDS. ^{[ 14 ]}

عندما يفشل بروتين PMCA في أداء وظيفته بشكل صحيح، قد ينتج عن ذلك أمراض. وقد وُجد أن بروتينات PMCA التي لا تعمل بشكل صحيح مرتبطة بحالات مثل الصمم الحسي العصبي ، وداء السكري ، وارتفاع ضغط الدم . ^{[ 4 ]}

في حالة السمية الاستثارية ، وهي عملية تقوم فيها كميات مفرطة من الناقل العصبي الغلوتامات بتنشيط الخلايا العصبية بشكل مفرط ، مما يؤدي إلى تدفق مفرط للكالسيوم ²⁺ إلى الخلايا، قد يكون نشاط PMCA غير كافٍ لإزالة الكالسيوم الزائد ²⁺ .

في أنسجة الثدي ، تُعبّر الخلايا الظهارية للثدي عن بروتين PMCA2، الذي ينقل الكالسيوم عبر السطح القمي للخلايا إلى الحليب . ينخفض ​​تعبير PMCA2 عند الفطام ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج الناتج عن الكالسيوم وانكماش الغدة الثديية . يؤدي استمرار تعبير PMCA2 في بعض سرطانات الثدي إلى خفض مستويات الكالسيوم داخل الخلايا الخبيثة، مما يسمح لها بتجنب الموت المبرمج. عادةً ما تكون هذه الأورام إيجابية لبروتين HER2 ، وتميل إلى إصابة العقد الليمفاوية ، وهي أكثر شيوعًا بين الشابات، مما قد يفسر سوء تشخيصها مقارنةً بالنساء بعد انقطاع الطمث. ^{[ 15 ]}

يمكن للكركمين أن يرتبط بـ PMCA، مما يؤدي إلى تغيير في التركيب يمنع ارتباط ATP . ^{[ 16 ]}

تم اكتشاف مضخات الكالسيوم في غشاء الخلية (PMCAs) لأول مرة في ستينيات القرن العشرين في أغشية خلايا الدم الحمراء . ^{[ 2 ]} تم اكتشاف وجود إنزيم ATPase في الأغشية عام 1961، ثم في عام 1966 تم اكتشاف أن هذه الإنزيمات تقوم بضخ أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ خارج السيتوسول . ^{[ 3 ]}

تم تنقية PMCA لأول مرة من أغشية خلايا الدم الحمراء في عام 1979. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

• البلازما + الغشاء + نقل الكالسيوم + إنزيمات ATPase في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب