مُعدِّل ألوستيري

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

في علم الأدوية والكيمياء الحيوية ، تُعرف المُعدِّلات التَّغايرية بأنها مجموعة من المواد التي ترتبط بمستقبلات لتغيير استجابتها للمؤثرات. بعضها، مثل البنزوديازيبينات والكحول ، تعمل كأدوية مؤثرة على الحالة النفسية . [ 1 ] يختلف موقع ارتباط المُعدِّل التَّغايرية (أي الموقع التَّغايري ) عن موقع ارتباط المُنشِّط الداخلي للمستقبل (أي الموقع التقويمي ). يُمكن تسمية كلٍّ من المُعدِّلات والمُنشِّطات بروابط المستقبلات . [ 2 ]

يمكن تصنيف المُعدِّلات التَّأْوِيَّة إلى ثلاثة أنواع: إيجابية، سلبية، أو مُحايدَة. تعمل المُعدِّلات الإيجابية على زيادة استجابة المُستقبِل عن طريق زيادة احتمالية ارتباط المُنشِّط بالمُستقبِل (أي الألفة )، أو زيادة قدرته على تنشيط المُستقبِل (أي الفعالية )، أو كليهما. أما المُعدِّلات السلبية فتُقلِّل من ألفة المُنشِّط و/أو فعاليته. بينما لا تُؤثِّر المُعدِّلات المُحايدَة على نشاط المُنشِّط، ولكنها قد تمنع المُعدِّلات الأخرى من الارتباط بالموقع التَّأْوِيَّة. كما تعمل بعض المُعدِّلات كمُنشِّطات تَّأْوِيَّة وتُحدث تأثيرًا مُنشِّطًا بمفردها. [ 2 ]

يُشتق مصطلح "ألوستيري" من اللغة اليونانية. فكلمة " ألوس " تعني "آخر"، و "ستيريوس " تعني "صلب" أو "شكل". ويمكن ترجمة ذلك إلى "شكل آخر"، مما يشير إلى التغيرات التركيبية داخل المستقبلات الناتجة عن المُعدِّلات التي تؤثر من خلالها هذه المُعدِّلات على وظيفة المستقبل. [ 3 ]

مقدمة

يمكن للمعدلات التآثرية أن تُغير ألفة وفعالية المواد الأخرى التي تعمل على المستقبل. وقد يزيد المعدل الألفة ويقلل الفعالية، أو العكس. [ 4 ] الألفة هي قدرة المادة على الارتباط بالمستقبل . أما الفعالية فهي قدرة المادة على تنشيط المستقبل، وتُعطى كنسبة مئوية من قدرة المادة على تنشيط المستقبل مقارنةً بالمنشط الداخلي للمستقبل . إذا كانت الفعالية صفرًا، تُعتبر المادة مُضادًا . [ 1 ]

يرتبط المُحفِّز التقويمي (أ) بالموقع التقويمي (ب) للمستقبل (هـ). ويرتبط المُعدِّل التغايري (ج) بالموقع التغايري (د). يزيد المُعدِّل أو يُقلِّل من ألفة (1) و/أو فعالية (2) المُحفِّز. وقد يعمل المُعدِّل أيضًا كمُحفِّز ويُحدث تأثيرًا مُحفِّزًا (3). يؤثر المُحفِّز التقويمي المُعدَّل على المستقبل (4). ويتبع ذلك استجابة المستقبل (و).

يُطلق على الموقع الذي ترتبط به المُحفزات الداخلية اسم الموقع التقويمي . لا ترتبط المُعدِّلات بهذا الموقع، بل ترتبط بأي مواقع أخرى مناسبة، تُسمى المواقع التغايرية . [ 2 ] عند الارتباط، تُغير المُعدِّلات عادةً البنية ثلاثية الأبعاد (أي التكوين ) للمستقبل. غالبًا ما يؤدي هذا إلى تغيير الموقع التقويمي أيضًا، مما قد يُغير تأثير ارتباط المُحفز. [ 4 ] كما يُمكن للمُعدِّلات التغايرية تثبيت أحد التكوينات الطبيعية للمستقبل. [ 5 ]

في الواقع، قد يكون التعديل معقدًا. قد يعمل المُعدِّل كمنشط جزئي ، أي أنه لا يحتاج إلى المنشط الذي يُعدِّله لإحداث تأثيرات منشطة. [ 6 ] كذلك، قد لا يؤثر التعديل على ألفة أو فعالية المنشطات المختلفة بالتساوي. فإذا ارتبطت مجموعة من المنشطات المختلفة، التي من المفترض أن يكون لها نفس التأثير، بنفس المستقبل، فقد لا يتم تعديل هذه المنشطات بنفس الطريقة بواسطة بعض المُعدِّلات. [ 4 ]

الصفوف الدراسية

يمكن أن يكون للمعدِّل ثلاثة تأثيرات داخل المستقبل. أولها قدرته أو عدم قدرته على تنشيط المستقبل (احتمالان). أما التأثيران الآخران فهما ألفة المستقبل وفعاليته. ويمكن زيادتهما أو خفضهما أو تركهما دون تغيير (ثلاثة احتمالات لكل منهما). ينتج عن ذلك 17 تركيبة ممكنة للمعدِّل. [ 4 ] ويبلغ عددها 18 تركيبة (2 × 3 × 3) إذا أُضيف إليها نوع المعدِّل المحايد.

من الناحية العملية، لا يمكن تعميم هذه التركيبات إلا على 5 فئات [ 4 ] وفئة محايدة واحدة:

الآليات

نظراً لتنوع المواقع على المستقبلات التي يمكن أن تكون بمثابة مواقع للتعديل التآزري، فضلاً عن عدم وجود مواقع تنظيمية تحيط بها، يمكن للمعدلات التآزرية أن تعمل في مجموعة واسعة من الآليات.

تعديل الارتباط

تُحدث بعض المُعدِّلات التَّغايرية تغييرًا في بنية مستقبلاتها المستهدفة ، مما يزيد من ألفة الارتباط و/أو فعالية مُنشِّط المستقبل. [ 2 ] ومن أمثلة هذه المُعدِّلات البنزوديازيبينات والباربيتورات ، وهي مُعدِّلات تَّغايرية إيجابية لمستقبلات GABA A. ترتبط البنزوديازيبينات، مثل الديازيبام، بين الوحدتين الفرعيتين α و γ لقنوات أيونات مستقبلات GABA A ، وتزيد من وتيرة فتح القناة، ولكن ليس مدة كل فتح. أما الباربيتورات، مثل الفينوباربيتال، فترتبط بمجالات β، وتزيد من مدة كل فتح، ولكن ليس وتيرة فتحها. [ 9 ]

فك الارتباط المعدل

CX614، وهو مُعدِّل إيجابي لمستقبل AMPA يرتبط بموقع ألوستيري ويُثبِّت التكوين المغلق.

تعمل بعض المُعدِّلات على تثبيت التغيرات البنيوية المرتبطة بحالة ارتباط المُنشِّط. يزيد هذا من احتمالية وجود المُستقبِل في البنية النشطة، ولكنه لا يمنعه من العودة إلى الحالة غير النشطة. مع ارتفاع احتمالية البقاء في الحالة النشطة، يرتبط المُستقبِل بالمُنشِّط لفترة أطول. تُعطَّل مُستقبِلات AMPA المُعدَّلة بواسطة أنيراسيتام و CX614 ببطء، وتُسهِّل نقل الكاتيونات بشكل عام. يُرجَّح أن يتم ذلك عن طريق ارتباط أنيراسيتام أو CX614 بالجزء الخلفي من "الصدفة" التي تحتوي على موقع ارتباط الغلوتامات ، مما يُثبِّت البنية المغلقة المرتبطة بتنشيط مُستقبِل AMPA. [ 5 ] [ 9 ]

منع فقدان التحسس

يمكن زيادة الإشارة الكلية بمنع فقدان حساسية المستقبل. يمنع فقدان الحساسية تنشيط المستقبل، على الرغم من وجود مُنشِّط. غالبًا ما ينتج هذا عن التعرض المتكرر أو المكثف للمُنشِّط. يؤدي القضاء على هذه الظاهرة أو تقليلها إلى زيادة التنشيط الكلي للمستقبل. مستقبلات AMPA عرضة لفقدان الحساسية من خلال تعطيل واجهة ثنائي نطاق ارتباط الليجاند. وقد ثبت أن السيكلوثيازيد يُثبِّت هذه الواجهة ويُبطئ فقدان الحساسية، ولذلك يُعتبر مُعدِّلًا تفاعليًا إيجابيًا. [ 5 ]

تثبيت التكوين النشط/غير النشط

يمكن للمعدِّلات تنظيم المستقبلات مباشرةً بدلاً من التأثير على ارتباط المُنشِّط. وكما هو الحال في تثبيت البنية المرتبطة للمستقبل، فإن المعدِّل الذي يعمل بهذه الآلية يُثبِّت بنيةً مرتبطةً بالحالة النشطة أو غير النشطة. وهذا يزيد من احتمالية أن يتخذ المستقبل الحالة المُثبَّتة، ويُعدِّل نشاطه تبعاً لذلك. ويمكن تعديل مستقبلات استشعار الكالسيوم بهذه الطريقة عن طريق ضبط الرقم الهيدروجيني . فانخفاض الرقم الهيدروجيني يزيد من استقرار الحالة غير النشطة، وبالتالي يُقلِّل من حساسية المستقبل. ويُعتقد أن التغيرات في الشحنات المرتبطة بتعديلات الرقم الهيدروجيني تُسبِّب تغيراً في بنية المستقبل يُفضِّل تعطيله. [ 10 ]

التفاعل مع المواد المنشطة

تسمح المعدلات التي تزيد فقط من ألفة المنبهات الجزئية والكاملة بالوصول إلى أقصى فعالية لها في وقت أقرب عند تركيزات أقل من المنبهات - أي أن ميل وثبات منحنى استجابة الجرعة يتحولان إلى تركيزات أقل. [ 4 ]

تعمل المُعدِّلات المُحسِّنة للفعالية على زيادة الفعالية القصوى للمُحفِّزات الجزئية. أما المُحفِّزات الكاملة فتُفعِّل المُستقبلات بشكل كامل، لذا لا تؤثر المُعدِّلات على فعاليتها القصوى، ولكنها تُغيِّر منحنيات استجابتها قليلاً نحو تركيزات أقل من المُحفِّز. [ 4 ]

الأهمية الطبية

فوائد

تتشابه المواقع التقويمية للمستقبلات ذات الصلة في بنيتها، إذ قد تؤدي الطفرات في هذه المواقع إلى خفض وظيفة المستقبل بشكل ملحوظ. وهذا قد يكون ضارًا بالكائنات الحية، لذا لا يُفضّل التطور عادةً مثل هذه التغييرات. أما المواقع التغايرية فهي أقل أهمية لوظيفة المستقبل، ولهذا السبب غالبًا ما تتباين بشكل كبير بين المستقبلات ذات الصلة. ولهذا السبب، بالمقارنة مع الأدوية التقويمية، يمكن أن تكون الأدوية التغايرية شديدة التخصص ، أي أنها تستهدف تأثيراتها مجموعة محدودة جدًا من أنواع المستقبلات. ومع ذلك، يحدث هذا التباين في المواقع التغايرية أيضًا بين الأنواع، لذا تختلف تأثيرات الأدوية التغايرية اختلافًا كبيرًا بين الأنواع. [ 11 ]

لا تستطيع المُعدِّلات تشغيل أو إيقاف المستقبلات بشكل كامل، إذ يعتمد عملها على الروابط الداخلية، مثل النواقل العصبية ، التي يتم إنتاجها بكميات محدودة ومُتحكَّم بها داخل الجسم. وهذا يُقلِّل من خطر الجرعة الزائدة مقارنةً بالأدوية التقويمية ذات التأثير المماثل. كما قد يُتيح ذلك استراتيجيةً لتناول جرعات كافية لتشبع المستقبلات بأمان لإطالة مفعول الدواء. [ 4 ] ويُتيح هذا أيضًا تنشيط المستقبلات في أوقات مُحدَّدة (أي استجابةً لمُحفِّز) بدلًا من تنشيطها باستمرار بواسطة مُنشِّط، بغض النظر عن التوقيت أو الغرض. [ 12 ]

تؤثر المُعدِّلات على الاستجابات الموجودة داخل الأنسجة، مما يسمح باستهداف الأدوية لأنسجة محددة. وهذا يختلف عن الأدوية التقويمية، التي تميل إلى إحداث تأثير أقل استهدافًا داخل الجسم على جميع المستقبلات التي يمكنها الارتباط بها. [ 4 ]

وقد تبين أيضاً أن بعض المعدلات تفتقر إلى تأثير إزالة التحسس الذي تمتلكه بعض المنبهات. فعلى سبيل المثال، تفقد مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية حساسيتها بسرعة في وجود الأدوية المنبهة، ولكنها تحافظ على وظيفتها الطبيعية في وجود المعدلات الإيجابية. [ 13 ]

التطبيقات

أثبت التعديل التآزري فائدته في علاج العديد من الحالات التي كان من الصعب السيطرة عليها سابقًا باستخدام الأدوية الأخرى. وتشمل هذه الحالات ما يلي:

  • تقليل الأعراض السلبية (القصور) المرتبطة بالفصام باستخدام معدلات mGluR5 الإيجابية التجريبية مثل 4-نيترو- N- (1,3-ثنائي فينيل-1 H- بيرازول-5-يل)بنزاميد ( VU-29 ). [ 14 ]
  • تقليل القلق عن طريق تعديل مستقبلات GABA بشكل إيجابي. [ 9 ]
  • تقليل حدة اضطرابات النوم عن طريق تنظيم مستقبلات GABA بشكل إيجابي. [ 9 ]
  • يهدف هذا العلاج إلى تقليل أعراض الاكتئاب المصاحبة للاكتئاب الشديد والفصام عن طريق تعديل مستقبلات الدوبامين بشكل إيجابي. ومن الأمثلة على ذلك DETQ و DPTQ و LY3154207 ، وهي مُعدِّلات إيجابية تجريبية لمستقبلات D1 . [ 15 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 رانج إتش بي، ريتر جيه إم، فلاور آر جيه، هندرسون جي (2016). علم الأدوية لرانج وديل (  الطبعة الثامنة). إلسيفير. الصفحات 6-20 . ISBN  978-0-7020-5362-7.
  2. 1 2 3 4 نيوبيج آر آر، سبيدينج إم، كيناكين تي، كريستوبولوس إيه (ديسمبر 2003). "لجنة الاتحاد الدولي لعلم الأدوية المعنية بتسمية المستقبلات وتصنيف الأدوية. 38. تحديث المصطلحات والرموز في علم الأدوية الكمي". مراجعات علم الأدوية . 55 (4): 597-606 . doi : 10.1124/pr.55.4.4 . PMID 14657418 . 
  3. ↑ نيلسون دي إل ، كوكس إم إم (2008). مبادئ لينينجر في الكيمياء الحيوية ( الطبعة الخامسة). دبليو إتش فريمان. ص 162. ISBN   978-0-7167-7108-1.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 كيناكين ، تي بي (2017). علم الأدوية في اكتشاف الأدوية وتطويرها: فهم استجابة الجسم للدواء (الطبعة الثانية ). دار النشر الأكاديمية. الصفحات 102-119 . doi : 10.1016/B978-0-12-803752-2.00005-3 . ISBN   978-0-12-803752-2.
  5. 1 2 3 جين ر، كلارك س، ويكس أ.م، دودمان ج.ت، غو إي، بارتين ك.م (سبتمبر 2005). " آلية عمل المُعدِّلات التَّأْوِيَّة الإيجابية على مُستقبِلات AMPA" . مجلة علم الأعصاب . 25 (39): 9027-9036 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005 . PMC 6725607. PMID 16192394 .  
  6. 1 2 ستيفنز ب، هاندل تي إم (2013). "تكوين قليل الوحدات من مستقبلات الكيموكين والتنظيم التغايري" . التقدم في البيولوجيا الجزيئية والعلوم الانتقالية . 115. دار النشر الأكاديمية: 375-420 . doi : 10.1016/B978-0-12-394587-7.00009-9 . ISBN 978-0-12-394587-7. PMC 4072031 . PMID 23415099 .  
  7. 1 2 ميلانكون بي جيه، هوبكنز سي آر، وود إم آر، إيميت كيه إيه، نيسويندر سي إم، كريستوبولوس إيه، وآخرون . (فبراير 2012). " التعديل التآزري لسبعة مستقبلات عابرة للغشاء: النظرية والتطبيق وفرص اكتشاف أدوية الجهاز العصبي المركزي" . مجلة الكيمياء الطبية . 55 (4): 1445-1464 . doi : 10.1021/jm201139r . PMC 3349997. PMID 22148748 .   
  8. ↑ هود إس دي، نورمان إيه، هينس دي إيه، ميليشار جيه كيه، هولس جي كيه (2014). "الاعتماد على البنزوديازيبينات وعلاجه بجرعة منخفضة من فلومازينيل" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 77 (2): 285-294 . doi : 10.1111/bcp.12023 . PMC 4014019. PMID 29514854 .  
  9. 1 2 3 4 أري بي جيه، وآخرون (2014). الإشارات المتحيزة في علم وظائف الأعضاء، وعلم الأدوية، والعلاجات . إلسيفير. ص 187-189 . doi : 10.1016/B978-0-12-411460-9.00006-9 . ISBN   9780124114609.
  10. ↑ بيليزيكيان جيه بي، وآخرون (2019). مبادئ بيولوجيا العظام ( الطبعة الرابعة). إلسيفير. ص 542. doi : 10.1016/B978-0-12-814841-9.00023-3 . ISBN    9780128148419.
  11. ↑ لو إس، هي إكس، ني دي، تشانغ جيه (يوليو 2019). "اكتشاف المُعدِّلات التَّغايرية: من الصدفة إلى التصميم القائم على البنية". مجلة الكيمياء الطبية . 62 (14): 6405-6421 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b01749 . PMID 30817889. S2CID 73515780 .  
  12. ↑ لي ي، صن ل، يانغ ت، جياو و، تانغ ج، هوانغ ش، وآخرون . (يناير 2019). "تصميم وتخليق مُعدِّلات تفاعلية إيجابية جديدة لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية α7 ذات القدرة على معالجة خلل البوابة السمعية في الفئران". مجلة الكيمياء الطبية . 62 (1): 159-173 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b01492 . PMID 29587480 .  
  13. ↑ ويليامز دي كيه، وانغ جيه، بابكي آر إل (أكتوبر 2011). "المعدلات التآثرية الإيجابية كنهج للعلاجات الموجهة لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية: المزايا والقيود" . علم الأدوية الكيميائية الحيوية . مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية كأهداف علاجية: آفاق ناشئة في البحوث الأساسية والعلوم السريرية ( ملحق لاجتماع جمعية علم الأعصاب لعام 2011). 82 (8): 915-930 . doi : 10.1016/j.bcp.2011.05.001 . PMC 3162128. PMID 21575610 .  
  14. ↑ أيالا جيه إي، تشين واي، بانكو جيه إل، شيفلر دي جيه، ويليامز آر، تيلك إيه إن، وآخرون . (أغسطس 2009). "معدلات mGluR5 الإيجابية المتفاعلة تُسهّل كلاً من تقوية المشابك طويلة الأمد (LTP) وتثبيطها طويل الأمد (LTD) في الحصين ، وتعزز التعلم المكاني" . علم الأدوية النفسية العصبية . 34 (9): 2057-2071 . doi : 10.1038/npp.2009.30 . PMC 2884290. PMID 19295507 .   
  15. ↑ سفينسون كيه إيه، هاو جيه، برونز آر إف (2019). "معدلات تفاعلية إيجابية لمستقبل الدوبامين D1: آلية جديدة لعلاج الاضطرابات النفسية العصبية". العلاجات النفسية العصبية . التطورات في علم الأدوية. المجلد 86. الصفحات 273-305 . doi : 10.1016/bs.apha.2019.06.001 . ISBN   9780128166680ISSN 1557-8925 . PMID 31378255 .​