مُعدِّل تفاعلي إيجابي لمستقبلات GABA A

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة
التركيب الكيميائي لحمض جاما-أمينوبيوتيريك أو GABA
مخطط تخطيطي لبروتين مستقبلات GABA<sub>A</sub> ((α1)2(β2)2(γ2)) يوضح الوحدات الفرعية الخمس المدمجة التي تشكل البروتين، ومسام قناة أيون الكلوريد (Cl-)، وموقعي ربط GABA النشطين عند واجهتي α1 و β2، وموقع ربط البنزوديازيبين (BZD) التغايري عند واجهة α1 و γ2.

في علم الأدوية ، تعد المعدلات التآثرية الإيجابية لمستقبلات GABA A ، والمعروفة أيضًا باسم GABAkines أو معززات مستقبلات GABA A ، [ 1 ] جزيئات معدلة تآثرية إيجابية (PAM) تزيد من نشاط بروتين مستقبلات GABA A في الجهاز العصبي المركزي للفقاريات .

يُعدّ حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) ناقلاً عصبياً مثبطاً رئيسياً في الجهاز العصبي المركزي. عند ارتباطه بمستقبلات GABA A، يُحفّز GABA A على فتح قنوات الكلوريد ، مما يسمح بدخول أيونات الكلوريد إلى الخلية العصبية ، فيؤدي ذلك إلى فرط استقطاب الخلية وتقليل احتمالية إطلاقها للنبضات العصبية . تعمل مُعدِّلات مستقبلات GABA A الإيجابية (PAMs) على زيادة تأثير GABA عن طريق زيادة وتيرة فتح القنوات أو إطالة مدتها. مع ذلك، لا يكون لها أي تأثير في غياب GABA أو أي مُحفِّز آخر.

على عكس ناهضات مستقبلات GABA A ، فإن مُعدِّلات مستقبلات GABA A الإيجابية لا ترتبط بنفس الموقع النشط لجزيء الناقل العصبي GABA : فهي تؤثر على المستقبل من خلال الارتباط بموقع مختلف على البروتين. وهذا ما يُسمى بالتعديل التغايري .

في علم الأدوية النفسية ، تُستخدم مُعدِّلات مستقبلات GABA A الإيجابية كأدوية، ولها تأثيرات مُهدئة ومُضادة للقلق بشكل رئيسي . ومن أمثلة هذه المُعدِّلات : الإيثانول ، والبنزوديازيبينات مثل الديازيبام ( فاليوم) والألبرازولام (زاناكس) ، وأدوية Z مثل زولبيديم (أمبين) ، والباربيتورات .

تاريخ

لطالما كانت مستقبلات GABA A هدفاً لأبحاث العلاج الدوائي. وكانت المركبات الأولى مركبات أيونية، مثل البروميد .

الباربيتورات

في عام ١٩٠٣، تم تصنيع أول مشتق ذي تأثير نفسي من حمض الباربيتوريك وتسويقه لعلاج الصداع. وفي غضون ٣٠ عامًا، تم تطوير العديد من الباربيتورات الأخرى واستخدامها كمهدئات ومساعدات على النوم ومخدرات عامة . ورغم تراجع استخدام الباربيتورات، إلا أنها لا تزال تُستخدم كمخدر قصير المفعول ومضاد للصرع .

البنزوديازيبينات

اكتُشفت البنزوديازيبينات عام 1955، وحلّت محل الباربيتورات إلى حد كبير نظرًا لمؤشرها العلاجي الأوسع . [ 2 ] في البداية، اعتُبرت البنزوديازيبينات مهدئات خفيفة آمنة وفعّالة ، ولكن لاحقًا وُجّهت إليها انتقادات بسبب آثارها المُسببة للإدمان . توفر العديد من البنزوديازيبينات الفعّالة خياراتٍ فيما يتعلق بشكل الجرعة ، ومدة التأثير، والتفاعلات الأيضية، والسلامة.

تعمل البنزوديازيبينات عن طريق الارتباط بموقع البنزوديازيبين على معظم مستقبلات GABA A ، وليس جميعها . ويكون تعديل GABA A بواسطة منبهات موقع البنزوديازيبين محدودًا ذاتيًا. ولا تكون موصلية القناة أعلى في وجود البنزوديازيبين وGABA مقارنةً بالموصلية في وجود تراكيز عالية من GABA فقط. بالإضافة إلى ذلك، في غياب GABA، لا يؤدي وجود البنزوديازيبينات وحدها إلى فتح قناة الكلوريد. [ 3 ]

الستيرويدات العصبية

تُعدّ بعض نواتج أيض البروجسترون وديوكسي كورتيكوستيرون مُعدِّلات تفاعلية إيجابية قوية وانتقائية لمستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك من النوع أ (GABA A ). [ 4 ] وقد أثبت هانز سيلي في عام 1940 أن بعض الستيرويدات البريغنانية قادرة على إحداث كلٍّ من التخدير والتهدئة ، [ 5 ] ولكن بعد أربعين عامًا، ظهرت الآلية الجزيئية التي تُفسِّر تأثيرها المُثبِّط. في شريحة من دماغ الفئران، عزَّز المخدر الستيرويدي الاصطناعي ألفاكسالون (5α-بريغنان-3α-أول-11،20 ديون) كلاً من التثبيط المُستحثّ بالمنبه وتأثيرات الموسيمول المُطبَّق خارجيًا ، وهو مُنشِّط انتقائي لمستقبلات GABA A. [ 6 ]

مستقبل

مواقع ارتباط مجموعات كيميائية علاجية مختلفة على مستقبلات GABA<sub>A</sub>

تتكون مستقبلات GABA A من وحدات فرعية تُشكل مُركبًا مستقبلًا. يمتلك الإنسان 19 وحدة فرعية مستقبلة، تُصنف إلى α (1-6)، β (1-3)، γ (1-3)، δ، ε، π، θ، و ρ (1-3). تختلف وظيفة المستقبل باختلاف تركيب المُركب الخماسي . يُعد مُركب α1β2γ2 الأكثر شيوعًا، إذ يُشكل حوالي 40% من مستقبلات GABA A. يختلف التعبير عن الوحدات الفرعية اختلافًا كبيرًا باختلاف منطقة الدماغ. [ 7 ] يؤثر تركيب الوحدات الفرعية على كيفية عمل المستقبل. على سبيل المثال، إذا تم التعبير عن الوحدتين الفرعيتين α1 و β2 معًا، فإنهما تتمتعان بحساسية عالية لـ GABA، ولكن بموصلية قناة منخفضة . أما إذا تم التعبير عن γ2 مع α1 و β2، فإن الحساسية تكون منخفضة وموصلية القناة تكون عالية. [ 8 ] يجب أن تكون الوحدة الفرعية γ2 موجودة لضمان ارتباط البنزوديازيبينات بقوة عالية. لا يُعرف الكثير عن مواقع المركبات المختلفة في الدماغ، مما يُعقّد عملية اكتشاف الأدوية. [ 7 ] على سبيل المثال، موقع ارتباط الستيرويدات العصبية في مستقبل GABA A غير معروف [ 9 ] وترتبط الباربيتورات بوحدة فرعية بيتا تختلف عن موقع ارتباط البنزوديازيبينات.

الوكلاء المتاحون

التطبيقات

الباربيتورات

لم يتم تحديد مواقع عمل الباربيتورات بدقة حتى الآن. ويبدو أن المجالين الثاني والثالث عبر الغشاء للوحدة الفرعية β حاسمان؛ وقد يشمل الارتباط جيبًا يتكون من ميثيونين 286 في الوحدة الفرعية β بالإضافة إلى ميثيونين 236 في الوحدة الفرعية α. [ 13 ]

أرق

تم إدخال الباربيتورات كمنومات لمرضى الفصام . وقد أدت إلى حالة من النوم العميق والمطول. ولكن لم يتم استخدامها لفترة طويلة بسبب آثارها الجانبية الضارة. [ 2 ]

مضاد للاختلاج

كان الفينوباربيتال أول دواء فعال حقاً لعلاج الصرع. وقد اكتُشف بالصدفة أثناء إعطائه لمرضى الصرع لمساعدتهم على النوم. ومن آثاره الجانبية الإيجابية خصائصه المضادة للاختلاج التي قللت من عدد النوبات وشدتها. [ 2 ]

التخدير

يُستخدم البنتوباربيتال كمنوم عندما لا تكون هناك حاجة لتسكين الألم . ويُستخدم غالبًا في التصوير المقطعي المحوسب عند الحاجة إلى التخدير. وهو فعال وآمن، وفترة التعافي منه قصيرة. [ 14 ] في عام 2013، كان يُستخدم كل من الفينوباربيتال والبيوتاباربيتال ، وهما من الباربيتورات، كمهدئات في بعض الحالات، وكذلك لمقاومة تأثيرات أدوية مثل الإيفيدرين والثيوفيلين . يُستخدم الفينوباربيتال في حالات أعراض انسحاب الأدوية، كما يُستخدم كعلاج عادي وطارئ في بعض حالات الصرع. [ 2 ]

المشبك العصبي GABAergic. يرتبط بروتين التثبيت المشبكي Gephyrin بشكل غير مباشر بمستقبلات GABA<sub>A</sub>.

البنزوديازيبين

التأثير المشبكي للبنزوديازيبينات: تُفعَّل مستقبلات GABA A الموجودة في المشابك العصبية عند تعرضها لتركيز عالٍ من GABA. تُعزز البنزوديازيبينات ألفة المستقبلات لـ GABA عن طريق زيادة اضمحلال التيارات المثبطة المصغرة التلقائية بعد المشبكية (mIPSC). [ 15 ] [ 16 ]

تسكين الألم

تحدّ التأثيرات المهدئة للبنزوديازيبينات من فائدتها كمسكنات للألم ، ولذلك لا تُعتبر مناسبة بشكل عام. ويمكن تجاوز هذا القيد عن طريق الإعطاء داخل القراب . تُعدّ مستقبلات GABA A في المادة الرمادية المحيطة بالمسال الدماغي مُحفزة للألم في المواقع فوق النخاعية ، بينما تُعدّ مستقبلات GABA A الموجودة في النخاع الشوكي مُضادة لفرط التألم. وتُعدّ مستقبلات GABA A التي تحتوي على α2 و α3 في النخاع الشوكي مسؤولة عن التأثير المُضاد لفرط التألم للديازيبام عند إعطائه داخل القراب . وقد تبيّن ذلك عندما انخفض التأثير المُضاد لفرط التألم عند إعطائه لفئران α2 و α3 في حالات الألم الالتهابي والألم العصبي. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسات التي أُجريت على فئران α5 أن مستقبل GABA A الذي يحتوي على α5 في النخاع الشوكي له دور ثانوي في الألم الالتهابي. قد يكون استخدام ناهضات مستقبلات GABA A الانتقائية الإيجابية من نوع α2 و α3 و/أو α5، مثل L-838,417 على سبيل المثال، مفيدًا كمسكن للألم في حالات الألم الالتهابي أو العصبي . [ 3 ] وقد أظهرت دراسات أخرى أجريت على نماذج حيوانية للألم العصبي أن تثبيت ناقل البوتاسيوم والكلوريد المشترك 2 ( KCC2 ) على أغشية الخلايا العصبية لا يُعزز فقط التسكين الناتج عن L-838,417، بل يُعيد أيضًا فعاليته المسكنة عند الجرعات العالية، مما يكشف عن استراتيجية جديدة لتسكين الألم المرضي، وذلك من خلال الاستهداف المشترك لأنواع مستقبلات GABA A المناسبة (أي α2 و α3 ) واستعادة توازن أيونات الكلوريد . [ 17 ]

فُصام

تُستخدم البنزوديازيبينات كعلاج داعم للمرضى المصابين بالفصام . [ 3 ]

اكتئاب

طُرحت فرضية غابرجية للاكتئاب، تُشير إلى دور محوري لنظام غابا في الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب . وقد أظهرت الدراسات السريرية أن ألبرازولام وأدينازولام يمتلكان خصائص مضادة للاكتئاب لدى مرضى اضطراب الاكتئاب الشديد. مع ذلك، لا يُعرف حتى الآن أي نوع فرعي من المستقبلات مسؤول عن هذه الخصائص المضادة للاكتئاب.

أظهرت دراسات أُجريت على فئران مُعدَّلة جينيًا (حذف جين y2) زيادةً في القلق وأعراضًا شبيهة بالاكتئاب في اختبارات اليأس. كما لوحظ ارتفاع تركيز الكورتيكوستيرون لدى هذه الفئران ، وهو أحد أعراض الاكتئاب الشديد لدى البشر. ترتبط الوحدة الفرعية y2 بالوحدات الفرعية α1-α6، وهي جميعها وحدات فرعية α معروفة، لذا لم تُحدد هذه الدراسات أيًّا من الوحدات الفرعية α يرتبط بأعراض الاكتئاب. وأظهرت دراسات أخرى أُجريت على فئران مُعدَّلة جينيًا (حذف جين α2) زيادةً في القلق وأعراضًا شبيهة بالاكتئاب في اختبارات التغذية القائمة على الصراع. ويبدو أن ارتباط القلق والاكتئاب غالبًا ما يُشير إلى أن الوحدة الفرعية α2 قد تكون هدفًا مناسبًا لمضادات الاكتئاب من نوع GABA A. [ 3 ]

سكتة دماغية

أظهرت الدراسات قبل السريرية أن البنزوديازيبينات يمكن أن تكون فعالة في تقليل تأثير السكتات الدماغية لمدة تصل إلى ثلاثة أيام بعد تناول الدواء. [ 3 ]

الستيرويدات العصبية

يمكن أن تعمل الستيرويدات العصبية كمعدلات تفاعلية لمستقبلات النواقل العصبية، مثل مستقبلات GABA A ، [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] ومستقبلات NMDA ، [ 22 ] ومستقبلات سيجما . [ 23 ] يعمل الستيرويد العصبي البروجسترون (PROG) على تنشيط مستقبلات البروجسترون الموجودة في الخلايا الدبقية الطرفية والمركزية. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن ستيرويدات البريغنان المختزلة في الحلقة A من نوع 3α-هيدروكسي، مثل الألوبريجنانولون والتتراهيدروديوكسيكورتيكوستيرون ، تزيد من تيارات الكلوريد التي تتوسطها GABA، بينما يُظهر كبريتات البريغنينولون وكبريتات ديهيدروإيبي أندروستيرون (DHEA) خصائص مضادة لمستقبلات GABA A.

توليف

حمض الباربيتوريك

التخليق الأصلي لحمض الباربيتوريك
التخليق الحالي لحمض الباربيتوريك

حمض الباربيتوريك هو المركب الأساسي لأدوية الباربيتورات، على الرغم من أن حمض الباربيتوريك نفسه غير فعال دوائيًا. تم تصنيع الباربيتورات عام 1864 على يد أدولف فون باير بدمج اليوريا وحمض المالونيك (الشكل 5). وفي عام 1879، طوّر الكيميائي الفرنسي إدوارد غريمو عملية تصنيع مُحسّنة، مما أتاح الانتشار الواسع لمشتقات الباربيتورات. [ 28 ] استُبدل حمض المالونيك لاحقًا بثنائي إيثيل مالونات ، إذ يُغني استخدام الإستر عن التعامل مع حموضة الحمض الكربوكسيلي ومجموعة الكربوكسيلات غير النشطة (انظر الشكل 6). يُمكن لحمض الباربيتوريك تكوين مجموعة واسعة من أدوية الباربيتورات باستخدام تفاعل تكثيف كنوفناغل . [ 29 ]

تخليق واكتشاف الكلورديازيبوكسيد

البنزوديازيبينات

اكتشف ليو هـ. ستيرنباخ البنية التي بُني عليها أول بنزوديازيبين . ظنّ في البداية أن المركب له بنية هيبتوكسديازين (الشكل 7)، ولكن تبيّن لاحقًا أنه كوينازولين-3-أكسيد. ثم جرى تصنيع مرشحين دوائيين محتملين من هذا المركب، وخضعوا لاختبارات الفعالية. كان أحد هذه المركبات فعالًا، وهو كلورديازيبوكسيد . طُرح في الأسواق عام 1960، ليصبح أول دواء بنزوديازيبيني. [ 30 ]

التخليق الحيوي للستيرويدات العصبية

تُصنَّع الستيرويدات العصبية في الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي من الكوليسترول وسلائف الستيرويدات المستوردة من مصادر محيطية. تشمل هذه المصادر مشتقات 3β-هيدروكسي-Δ5، مثل البريغنينولون (PREG) وديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA)، وكبريتاتها، ومستقلباتها المختزلة مثل مشتق رباعي هيدرو البروجسترون 3α-هيدروكسي-5α-بريغنان-20-أون (3α,5α-THPROG). بعد التخليق الموضعي أو استقلاب الستيرويدات التناسلية في الغدة الكظرية، تتراكم العديد من الستيرويدات العصبية في الدماغ. [ 31 ] [ 32 ]

العلاقة بين التركيب والنشاط

الباربيتورات

موقع مجموعة R للباربيتورات

تُستخدم الباربيتورات استخدامات خاصة، وتُصنّف إلى أربع فئات: قصيرة المفعول للغاية، وقصيرة المفعول، ومتوسطة المفعول، وطويلة المفعول. تستند دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR) للباربيتورات تجريبيًا إلى آلاف المركبات التي تم اختبارها (على الحيوانات). وقد أظهرت هذه الدراسات أن R وR' قد لا يكونان ذرة هيدروجين في الموضع 5 (انظر الشكل 8). كما أن الموضع 5 يُكسب الباربيتورات خصائص مُهدئة ومنومة. [ 14 ] بشكل عام، يُشير التفرع الألكيلي في الموضع 5 إلى انخفاض الذوبان في الدهون وانخفاض الفعالية. كما يُشير عدم التشبع إلى انخفاض الفعالية في الموضع 5، بينما تُشير الحلقات الأليفاتية والعطرية إلى انخفاض الفعالية. تُقلل البدائل القطبية (-NH₂ ، -OH، -COOH) من الذوبان في الدهون، ولكنها تُزيل الفعالية أيضًا. عادةً ما يكون R' ' في الموضع 1 ذرة هيدروجين، ولكن وجود CH₃ في هذا الموضع يُقلل من الذوبان في الدهون ومدة التأثير. يؤدي استبدال ذرة الكبريت بذرة الأكسجين في الموضع 2 إلى إنتاج ثيوباربيتورات، وهي أكثر قابلية للذوبان في الدهون من أوكسيباربيتورات. وبشكل عام، كلما زادت قابلية الباربيتورات للذوبان في الدهون، كان بدء مفعولها أسرع، ومدتها أقصر، ودرجة تأثيرها المنوم أكبر. وقد أظهرت الباربيتورات بعض المشاكل المتعلقة بالتحلل المائي عند تحضيرها في أشكال جرعات سائلة. وتكمن الصعوبة في التحلل المحفز بواسطة مجموعة الهيدروكسيل (-OH) لحلقات اليوريد، ولكن يمكن التغلب على ذلك بضبط الرقم الهيدروجيني (pH) على 6 في التركيبة. وقد أظهر الشكل S(-) من الباربيتورات فعالية مثبطة أكبر، بينما أظهرت المتصاوغات R(+) تأثيرًا منشطًا. [ 33 ]

البنزوديازيبينات

المواقع المشتركة لمجموعة R في البنزوديازيبينات

وفقًا لبحثٍ أجراه مادالينا وآخرون باستخدام الشبكات العصبية الاصطناعية ، فإن الموضع 7 له التأثير الأكبر على ألفة المستقبل . فعندما تصبح المجموعة النشطة في الموضع 7 أكثر محبة للدهون وتزداد الشحنة الإلكترونية، تزداد ألفة المستقبل. وفي الدراسة نفسها، وُجد أن الموضع 2' هو ثاني أهم موضع يؤثر على الألفة، ولكن يجب أن تكون المجموعة في هذا الموضع محبة للإلكترونات لإحداث تأثير. أما المواضع 3 و6' و8 فهي أقل أهمية. [ 34 ] التغييرات في المواضع 6 أو 8 أو 9 أو 4' تُقلل من الفعالية. إذا تم تغيير المجموعة في الموضع 1 إلى N-ألكيل أو هالو ألكيل أو ألكينيل أو حلقة صغيرة أو أمينو ألكيل، فإن الفعالية تزداد. يمكن أن يؤدي هيدروكسلة الموضع 3 إلى اقتران سريع وتقليل مدة الفعالية وقوتها، وهو ما قد يكون مفيدًا سريريًا. [ 34 ]

نظائر مختلفة من المجموعة R للستيرويدات العصبية. المجموعات من 1 إلى 4 و10 لها قيمة علاجية كبيرة.

الستيرويدات العصبية

في منتصف ثمانينيات القرن الماضي، تبين أن الستيرويدات العصبية الفعالة ، مثل 3α،5α-تتراهيدروبروجستيرون أو ألوبيرغنانولون (3α،5α-THP) و3α،5α- تتراهيدروديوكسيكورتيكوستيرون (3α،5α-THDOC)، تُعدّل استثارة الخلايا العصبية عبر تفاعلها مع مستقبلات GABA A. وقد استطاعت هذه الستيرويدات تعزيز تيار الكلوريد (Cl⁻) المُستحث بواسطة GABA . [ 18 ] إضافةً إلى ذلك، قد تُعزز هذه الستيرويدات ارتباط الموسيمول والبنزوديازيبينات بمستقبلات GABA A. [ 35 ] أظهرت دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط (SAR) أن مجموعة 3α-OH ضرورية لتأثيرات التخدير لهذه الستيرويدات، [ 36 ] كما أنها تحتوي على مجموعة مستقبلة للرابطة الهيدروجينية موضوعة في موقع مثالي على الوجه β للستيرويد عند الموضع C-17. تشكل حلقات الستيرويد الأربع إطارًا صلبًا لتحديد موضع مجموعات الهيدروجين هذه في الفضاء ثلاثي الأبعاد. [ 37 ] يُعدّ المركبان 5 و6 (الشكل 10) مُعدِّلين ضعيفين لوظيفة مستقبلات GABA A لأن السلاسل الجانبية المرنة في هذين المركبين لا تمتلك التكوينات المطلوبة للنشاط البيولوجي العالي. [ 38 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ سيرن ر، ليبا أ، بو م م، سميث ج ل، جين إكس، بينغ إكس، غولاني ل ك، كوك ج م، ويتكين ج م (يونيو 2022). "غاباكينات - تطورات في اكتشاف وتطوير وتسويق مُعدِّلات التفاعل التآزري الإيجابي لمستقبلات غابا أ" . فارماكول ثير . 234 108035. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.108035 . PMC 9787737. PMID 34793859 .  
  2. 1 2 3 4 لوبيز-مونيوز ف، أوتشا-أودابي ر، ألامو س (ديسمبر 2005). "تاريخ الباربيتورات بعد قرن من إدخالها سريريًا" . الأمراض العصبية والنفسية والعلاج . 1 (4): 329-43 . PMC 2424120. PMID 18568113 .  
  3. 1 2 3 4 5 رودولف يو، كنوفلاش إف (سبتمبر 2011). "ما وراء البنزوديازيبينات التقليدية: إمكانات علاجية جديدة لأنواع فرعية من مستقبلات GABA<sub>A</sub>" . مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 10 (9): 685-97 . doi : 10.1038/nrd3502 . PMC 3375401. PMID 21799515 .  
  4. ^ لامبرت جي جيه، بيليلي د، بيدين دي آر، فاردي إيه دبليو، بيترز جيه إيه (سبتمبر 2003). "تعديل الستيرويد العصبي لمستقبلات GABAA". التقدم في علم الأعصاب . 71 (1): 67-80 . دوى : 10.1016/j.pneurobio.2003.09.001 . بميد 14611869 . S2CID 11878482 .  
  5. ↑ سيلي، هـ. (1 يناير 1941). "التأثير المخدر للهرمونات الستيرويدية". علم الأحياء التجريبي والطب . 46 (1): 116-121 . doi : 10.3181/00379727-46-11907 . S2CID 87160217 . 
  6. ↑ هاريسون ، ن. ل.، وسيموندز، م. أ. (ديسمبر 1984). "تعديل مُركّب مستقبلات GABA بواسطة مُخدّر ستيرويدي". أبحاث الدماغ . 323 (2): 287-292 . doi : 10.1016/0006-8993(84)90299-3 . PMID 6098342. S2CID 43910919 .  
  7. إيغاوا ك ، فوكودا أ (2013). " التأثير الفيزيولوجي المرضي لاختلال توصيلية GABA(A) التوترية في النماذج الناضجة وغير الناضجة" . مجلة فرونتيرز في الدوائر العصبية . 7 : 170. doi : 10.3389/fncir.2013.00170 . PMC 3807051. PMID 24167475 .  
  8. ↑ غونتر يو، بنسون جيه، بنكي دي، فريتشي جيه إم، رييس جي، كنوفلاخ إف، كريستاني إف، أغوزي إيه، أريغوني إم، لانغ واي (أغسطس 1995). "فئران غير حساسة للبنزوديازيبين ناتجة عن تعطيل مستهدف لجين الوحدة الفرعية غاما 2 لمستقبلات حمض غاما-أمينوبيوتيريك من النوع أ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (17): 7749-53 . Bibcode : 1995PNAS...92.7749G . doi : 10.1073/pnas.92.17.7749 . PMC 41223. PMID 7644489 .  
  9. ↑ هوسي إيه إم، ويلكنز إم إي، سمارت تي جي (أكتوبر 2007). "مواقع ارتباط الستيرويدات العصبية على مستقبلات GABA(A)". علم الأدوية والعلاجات . 116 (1): 7-19 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.03.011 . PMID 17560657 . 
  10. ↑ كاستاغنا، روسيلا؛ ماليفا، غالينا؛ بيروفانو، ديبورا؛ ماتيرا، كارلو؛ غوروستيزا، باو (31 أغسطس/آب 2022). "مركب ستينهاوس مانح-مستقبل يُظهر تبديلًا ضوئيًا عكسيًا في الماء والنشاط العصبي" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 144 (34): 15595-15602 . doi : 10.1021/jacs.2c04920 . hdl : 2445/188733 . ISSN 0002-7863 . 
  11. ^ أوزاوا، ماساكي. ناكادا، يوكي؛ سوجيماتشي، كيكو؛ يابوتشي، فومي؛ أكاي، تيتسو؛ ميزوتا، إيجي؛ كونو، ساداكو؛ ياماغوتشي ، موتونوري (1994/01/01). "التوصيف الدوائي للرواية المزيلة للقلق β-Carboline Abecarnil في القوارض والرئيسيات" . المجلة اليابانية لعلم الصيدلة . 64 (3): 179-188 . دوى : 10.1254/jjp.64.179 . ISSN 0021-5198 . 
  12. ^ مالييفا، جالينا؛ نين هيل، ألبا؛ ويرث، أولريكي؛ راستلر، كارين. رانوتشي، ماتيو؛ أوبار، إكين؛ روفيرا، كارمي؛ بريجيستوفسكي، بيوتر؛ زيلهوفر، هانز أولريش؛ كونيغ، بوركهارد. ألفونسو بريتو، مرسيدس؛ جوروستيزا ، باو (2024/10/09). "الناهض المنشط بالضوء لمستقبلات GABA A من أجل تثبيط الأعصاب القابل للعكس في الفئران من النوع البري" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . دوى : 10.1021/jacs.4c08446 . ISSN 0002-7863 . بمك 11503767 .  
  13. ↑ لوشر دبليو، روغافسكي إم إيه (ديسمبر 2012). " كيف تطورت النظريات المتعلقة بآلية عمل الباربيتورات" . إبيلبسيا . 53 (ملحق 8): 12-25 . doi : 10.1111/epi.12025 . PMID 23205959. S2CID 4675696 .  
  14. 1 2 مورو-ساذرلاند دي إم (سبتمبر 2000). "الباربيتورات". طب الطوارئ السريري للأطفال . 1 (4): 276-280 . doi : 10.1016/S1522-8401(00)90040-5 .
  15. ↑ موهلر هـ، فريتشي جيه إم، رودولف يو (يناير 2002). " علم أدوية جديد للبنزوديازيبينات". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 300 (1): 2-8 . doi : 10.1124/jpet.300.1.2 . PMID 11752090. S2CID 24519126 .  
  16. ↑ بيرايس د، روبرت ن (يناير 1999). "تأثير زولبيديم على تيارات ما بعد المشبك المثبطة المصغرة وشغل مستقبلات GABA<sub>A</sub> بعد المشبكية في المشابك المركزية" . مجلة علم الأعصاب . 19 (2): 578-88 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-02-00578.1999 . PMC 6782193. PMID 9880578 .  
  17. ↑ لورينزو إل إي، جودين إيه جي، فيريني إف، باتشاند ك، بلاسينسيا فرنانديز الأول، لابريك إس، جيرارد آ، بودرو دي، كيانيكا الأول، جاجنون إم، دويون إن، ريبيرو دا سيلفا أ، دي كونينك واي (2020). "تعزيز قذف كلوريد الخلايا العصبية ينقذ تسكين الألم بوساطة α2 / α3 GABAA في آلام الأعصاب" . اتصالات الطبيعة . 11 (1): 869– 92. بيب كود : 2020NatCo..11..869L . دوى : 10.1038/s41467-019-14154-6 . بمك 7018745 . بميد 32054836 .  
  18. 1 2 ماجيفسكا، إم دي، هاريسون، إن إل، شوارتز، آر دي، باركر، جيه إل، بول، إس إم (مايو 1986). "مستقلبات الهرمونات الستيرويدية هي مُعدِّلات شبيهة بالباربيتورات لمستقبلات GABA" . مجلة ساينس . 232 (4753): 1004-1007 . doi : 10.1126/science.2422758 . PMID 2422758 . 
  19. ↑ هيرد إم بي، بيليلي دي، لامبرت جيه جيه (أكتوبر 2007). "تعديل الستيرويدات العصبية لمستقبلات GABA(A) المشبكية وغير المشبكية". علم الأدوية والعلاجات . 116 (1): 20-34 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.03.007 . PMID 17531325 . 
  20. ↑ هوسي إيه إم، ويلكنز إم إي، دا سيلفا إتش إم، سمارت تي جي (نوفمبر 2006). "تنظم الستيرويدات العصبية الداخلية مستقبلات GABA<sub>A </sub> من خلال موقعين منفصلين عبر الغشاء". نيتشر . 444 (7118): 486-489 . Bibcode : 2006Natur.444..486H . doi : 10.1038/nature05324 . PMID 17108970. S2CID 4382394 .  
  21. ↑ بويا جي، سانتي إم آر، فيتشيني إس، بريتشيت دي بي، بوردي آر إتش، بول إس إم، سيبورغ بي إتش، كوستا إي (مايو 1990). "تؤثر الستيرويدات العصبية على مستقبلات GABA<sub>A</sub> البشرية المؤتلفة". نيرون . 4 ( 5): 759-65 . doi : 10.1016/0896-6273(90)90202-Q . hdl : 11380/456406 . PMID 2160838. S2CID 12626366 .  
  22. ↑ وو، إف إس، وجيبس، تي تي، وفارب، دي إتش (سبتمبر 1991). "كبريتات البريغنينولون: مُعدِّل تفاعلي إيجابي لمستقبل N-ميثيل-D-أسبارتات" . علم الأدوية الجزيئية . 40 (3): 333-336 . PMID 1654510. مؤرشف من الأصل (الملخص) بتاريخ 13 أكتوبر 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 نوفمبر 2013 . 
  23. ↑ موريس ت، جونيان جيه إل، بريفات أ (فبراير 1997). "يخفف كبريتات ديهيدرو إيبي أندروستيرون من ضعف التعلم الناجم عن ديزوسيلبين في الفئران عبر مستقبلات سيجما 1". أبحاث الدماغ السلوكية . 83 ( 1-2 ): 159-164 . doi : 10.1016/S0166-4328(97)86061-5 . PMID 9062676. S2CID 3979800 .  
  24. ↑ بوليو إي إي (1997). "الستيرويدات العصبية: من الجهاز العصبي، بواسطة الجهاز العصبي، ولصالح الجهاز العصبي". التقدم الحديث في أبحاث الهرمونات . 52 : 1-32 . PMID 9238846 . 
  25. ↑ روبريشت ر، ريول جيه إم، تراب ت، فان ستينسل ب، ويتزل س، دام ك، زيغلغانسبيرغر و، هولزبوير ف (سبتمبر 1993). "تأثيرات الستيرويدات العصبية النشطة عبر مستقبلات البروجسترون". نيرون . 11 ( 3): 523-530 . doi : 10.1016/0896-6273(93)90156-L . PMID 8398145. S2CID 11205767 .  
  26. ↑ جونغ-تيستاس، آي.، دو ثي، أ.، كونيغ، هـ.، ديزارنو، ف.، شازاند، ك.، شوماخر، م.، بوليو، إي. إي. (1999). "البروجسترون كستيرويد عصبي: تركيبه وتأثيراته في الخلايا الدبقية للفئران". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . 69 ( 1-6 ): 97-107 . doi : 10.1016/S0960-0760(98)00149-6 . PMID 10418983. S2CID 10662223 .  
  27. ↑ بيليلي د، لامبرت جيه جيه (يوليو 2005). " الستيرويدات العصبية: منظمات داخلية لمستقبل GABA(A)". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 6 (7): 565-75 . doi : 10.1038/nrn1703 . PMID 15959466. S2CID 12596378 .  
  28. ↑ كارتر، إم كيه (1951). "تاريخ حمض الباربيتوريك". مجلة التعليم الكيميائي . 28 (10): 525-528 . Bibcode : 1951JChEd..28..524C . doi : 10.1021/ed028p524 .
  29. ↑ ديب إم إل، بهويان، بولاك جيه. (سبتمبر 2005). "تكثيف كنوفناجل غير المحفز في وسط مائي عند درجة حرارة الغرفة". رسائل رباعي السطوح . 46 (38): 6453-6456 . doi : 10.1016/j.tetlet.2005.07.111 .
  30. ↑ غرينغوز أ (1997). الكيمياء الطبية: كيف تعمل الأدوية ولماذا . الولايات المتحدة الأمريكية: وايلي-في سي إتش. الصفحات 578-579 . ISBN  0-471-18545-0.
  31. ↑ أغيس-بالبوا، آر سي، بينا، جي، زوبي، إيه، مالوكو، إي، فيلديك، إم، كوستا، إي، غيدوتي، إيه (سبتمبر 2006). "توصيف خلايا الدماغ العصبية التي تُعبّر عن الإنزيمات التي تتوسط التخليق الحيوي للستيرويدات العصبية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (39): 14602-14607 . Bibcode : 2006PNAS..10314602A . doi : 10.1073/pnas.0606544103 . PMC 1600006. PMID 16984997 .  
  32. ↑ ميلون إس إتش، غريفين إل دي (2002). "الستيرويدات العصبية: الكيمياء الحيوية والأهمية السريرية". اتجاهات في علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 13 (1): 35-43 . doi : 10.1016/S1043-2760(01)00503-3 . PMID 11750861. S2CID 11605131 .  
  33. ↑ غرينغوز أ (1997). الكيمياء الطبية: كيف تعمل الأدوية ولماذا . الولايات المتحدة الأمريكية: وايلي-في سي إتش. الصفحات 572-574 . ISBN  0-471-18545-0.
  34. 1 2 مادالينا دي جيه، جونستون جي إيه (فبراير 1995). "التنبؤ بخصائص المستقبلات وقوة ارتباط الروابط بمستقبلات البنزوديازيبين/جابا باستخدام الشبكات العصبية الاصطناعية". مجلة الكيمياء الطبية . 38 (4): 715-24 . doi : 10.1021/jm00004a017 . PMID 7861419 . 
  35. ↑ بول إس إم، بوردي آر إتش (مارس 1992). "الستيرويدات العصبية" . مجلة FASEB . 6 (6): 2311-2322 . doi : 10.1096/fasebj.6.6.1347506 . PMID 1347506. S2CID 221753076 .  
  36. ↑ كوفي دي إف، هان إم، كومار إيه إس، دي لا كروز إم إيه، ميدوز إي إس، هو واي، تونيز إيه، ناثان دي، كولمان إم، بنز إيه، إيفرز إيه إس، زورومسكي سي إف، مينيريك إس (أغسطس 2000). "نظائر الستيرويدات العصبية. 8. دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط لنظائر N-أسيلية 17α-أزا-D-هوموستيرويد للستيرويدات المخدرة (3α، 5α)- و(3α،5β)-3-هيدروكسي بريغنان-20-ون". مجلة الكيمياء الطبية . 43 (17): 3201-4 . doi : 10.1021/jm0002477 . PMID 10966737 . 
  37. ↑ كوفي دي إف، إيفرز إيه إس، مينيريك إس، زورومسكي سي إف، بوردي آر إتش (نوفمبر 2001). "التطورات الحديثة في علاقات التركيب والنشاط لمعدلات الستيرويد لمستقبلات GABA(A)". أبحاث الدماغ. مراجعات أبحاث الدماغ . 37 ( 1-3 ): 91-97 . doi : 10.1016/S0165-0173(01)00126-6 . PMID 11744077. S2CID 35297361 .  
  38. ^ Covey DF، Hu Y، Bouley MG، Holland KD، Rodgers-Neame NT، Isenberg KE، Zorumski CF (مارس 1993). "تعديل وظيفة مستقبل GABAA بواسطة بنز [ه] إندينات وفينانثرين". مجلة الكيمياء الطبية . 36 (5): 627– 30. دوى : 10.1021/jm00057a012 . بميد 8388475 . 

للمزيد من القراءة

  • فايزي م، دابيريان س، تاجالي ح، أحمدي ف، زافاره إي آر، شاه حسيني س، طباطبائي س أ (فبراير 2015). "ناهضات جديدة لمستقبلات البنزوديازيبين: تصميم، وتخليق، واختبار ارتباط، وتقييم دوائي لمشتقات 1،2،4-تريازولو[1،5-أ]بيريميدينون و3-أمينو-1،2،4-تريازول". الكيمياء الحيوية العضوية والطبية . 23 (3): 480-487 . doi : 10.1016/j.bmc.2014.12.016 . PMID 25564376 .