البسورالين

البسورالين (يُسمى أيضًا بسورالين ) هو المركب الأساسي في عائلة من المركبات العضوية الطبيعية المعروفة باسم فورانوكومارين الخطي . يرتبط بنيويًا بالكومارين من خلال إضافة حلقة فوران ملتحمة ، ويمكن اعتباره مشتقًا من أومبليفيرون . يوجد البسورالين طبيعيًا في بذور نبات البسوراليا كوريليفوليا ، وكذلك في التين الشائع ، والكرفس ، والبقدونس ، وخشب الساتين الهندي الغربي ، وجميع أنواع الحمضيات . يُستخدم على نطاق واسع في علاج PUVA (بسورالين + UVA ) للصدفية ، والأكزيما ، والبهاق ، وسرطان الغدد الليمفاوية التائية الجلدي ؛ وتتم هذه التطبيقات عادةً باستخدام أدوية مثل ميثوكسالين . العديد من فورانوكومارين شديدة السمية للأسماك، ويُستخدم بعضها في إندونيسيا لصيد الأسماك. ^{[ 1 ]}

البسورالين مادة مطفرة ، ويُستخدم لهذا الغرض في أبحاث البيولوجيا الجزيئية. يتداخل البسورالين مع الحمض النووي، وعند تعرضه للأشعة فوق البنفسجية (UVA)، يُمكنه تكوين نواتج إضافة أحادية وروابط تساهمية متقاطعة بين السلاسل مع الثايمين، وخاصةً في مواقع 5'-TpA في الجينوم، مما يُحفز موت الخلايا المبرمج . يُمكن استخدام العلاج بالبسورالين والأشعة فوق البنفسجية (PUVA) لعلاج اضطرابات الجلد التكاثرية المفرطة مثل الصدفية وأنواع معينة من سرطان الجلد . ^{[ 2 ]} مع ذلك، فإن علاج PUVA نفسه يزيد من خطر الإصابة بسرطان الجلد. ^{[ 3 ]}

يُستخدم البسورالين بشكلٍ هام في علاج PUVA لمشاكل جلدية مثل الصدفية ، وبدرجة أقل، الإكزيما والبهاق . ويستفيد هذا العلاج من قدرة البسورالين العالية على امتصاص الأشعة فوق البنفسجية . يُوضع البسورالين أولاً لتحسيس الجلد، ثم يُسلط ضوء الأشعة فوق البنفسجية لعلاج الحالة. كما يُستخدم البسورالين في العلاج الضوئي ، حيث يُخلط مع الكريات البيضاء المستخلصة قبل تطبيق الأشعة فوق البنفسجية.

على الرغم من خصائص البسورالين المُسرطنة ضوئيًا ، ^{[ 4 ] [ 5 ]} فقد استُخدم كمُنشط للتسمير في واقيات الشمس حتى عام 1996. ^{[ 6 ]} تُستخدم البسورالينات في مُسرعات التسمير لأنها تزيد من حساسية الجلد للضوء. وقد عانى بعض المرضى من فقدان شديد للجلد بعد التعرض لأشعة الشمس باستخدام مُنشطات التسمير التي تحتوي على البسورالين. ^{[ 7 ]} يُعاني المرضى ذوو البشرة الفاتحة من خصائص البسورالين المُسببة لسرطان الجلد الميلانيني بمعدل أربعة أضعاف مقارنةً بأولئك ذوي البشرة الداكنة. ^{[ 6 ]} تشمل الآثار الجانبية قصيرة المدى للبسورالين الغثيان والقيء والاحمرار والحكة وجفاف الجلد وآلام الجلد الناتجة عن تلف الأعصاب الجلدية بفعل الضوء، بالإضافة إلى الأورام الخبيثة الجلدية والتناسلية. ^{[ 8 ]}

يُستخدم البسورالين المُحسَّن أيضًا في تعطيل مسببات الأمراض في منتجات الدم. وقد طُوِّرَ أمينو-سورالين اصطناعي، وهو أموتوسالين هيدروكلوريد، لتعطيل مسببات الأمراض المعدية (البكتيريا والفيروسات والأوليات) في مكونات الدم من الصفائح الدموية والبلازما المُحضَّرة لدعم نقل الدم للمرضى. وقبل الاستخدام السريري، خضعت الصفائح الدموية المُعالَجة بالأموتوسالين للاختبار، وثبت أنها غير مُسرطنة عند استخدام نموذج الفأر المُعدَّل وراثيًا (p53 knockout) . ^{[ 9 ]} وتُستخدم هذه التقنية حاليًا بشكل روتيني في بعض مراكز الدم الأوروبية، وقد حظيت مؤخرًا بالموافقة في الولايات المتحدة. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

يتداخل البسورالين في اللولب المزدوج للحمض النووي حيث يكون في وضع مثالي لتكوين واحد أو أكثر من نواتج الإضافة مع قواعد البيريميدين المجاورة، وخاصة الثايمين، عند إثارته بواسطة فوتون فوق بنفسجي.

استُخدمت عدة طرق فيزيائية وكيميائية لاستخلاص ثوابت الارتباط لتفاعلات البسورالين مع الحمض النووي. تقليديًا، تُفصل حجرتان، إحداهما تحتوي على محلول البسورالين والأخرى على محلول منظم للحمض النووي، بواسطة غشاء شبه نفاذ ؛ وترتبط ألفة البسورالين للحمض النووي ارتباطًا مباشرًا بتركيز البسورالين في حجرة الحمض النووي بعد الوصول إلى حالة التوازن. تُعدّ قابلية الذوبان في الماء مهمة لسببين: الحركية الدوائية المتعلقة بذوبان الدواء في الدم، وضرورة استخدام مذيبات عضوية (مثل ثنائي ميثيل سلفوكسيد ). يمكن أيضًا تنشيط البسورالينات عن طريق التشعيع بضوء فوق بنفسجي طويل الموجة. في حين أن ضوء الأشعة فوق البنفسجية من النوع A هو المعيار السريري، تشير الأبحاث إلى أن الأشعة فوق البنفسجية من النوع B أكثر فعالية في تكوين المركبات الضوئية، مما يوحي بأن استخدامها قد يؤدي إلى فعالية أعلى ووقت علاج أقصر. ^{[ 14 ]}

تتمثل المواقع النشطة كيميائيًا ضوئيًا في البسورالينات في الروابط المزدوجة بين ذرات الكربون الشبيهة بالألكين في حلقة الفيوران (الحلقة الخماسية) وحلقة البيرون (الحلقة السداسية). عند إدخالها بشكل مناسب بجوار قاعدة بيريميدين، يمكن أن يؤدي تفاعل الإضافة الحلقية الضوئية رباعي المراكز إلى تكوين أحد نوعي أحادي الإضافة من نوع سيكلوبوتيل. عادةً، تتكون أحاديات الإضافة من جانب الفيوران بنسبة أعلى. يمكن لأحادي إضافة الفيوران امتصاص فوتون ثانٍ من الأشعة فوق البنفسجية A، مما يؤدي إلى تفاعل إضافة حلقية ضوئية رباعي المراكز ثانٍ عند طرف البيرون من الجزيء، وبالتالي تكوين ثنائي الإضافة أو رابطة متصالبة. لا تمتص أحاديات إضافة البيرون في نطاق الأشعة فوق البنفسجية A، وبالتالي لا يمكنها تكوين روابط متصالبة مع مزيد من التشعيع بالأشعة فوق البنفسجية A. ^{[ 15 ]}

ومن السمات المهمة الأخرى لهذه الفئة من المركبات قدرتها على توليد الأكسجين المفرد ، على الرغم من أن هذه العملية تتنافس بشكل مباشر مع تكوين المركبات المضافة وقد تكون مسارًا بديلاً لتبديد طاقة الحالة المثارة.

ركزت الأبحاث السابقة على البسورالين على تفاعلاته مع الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA (وخاصةً تكوين الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي). ومع ذلك، فقد ثبت أيضًا أن البسورالين يمنع إشارات مستقبل ErbB2 الذي يُفرط في التعبير عنه في بعض أنواع سرطان الثدي العدوانية. ^{[ 16 ]} يُظهر مشتق اصطناعي من البرغابتين ، وهو 5-(4-فينوكسي بوتوكسي) بسورالين، نتائج واعدة كمثبط للمناعة من خلال تثبيط قناة بوتاسيوم محددة . يمنع تركيبه التداخل مع الحمض النووي DNA، كما أنه ينتج الأكسجين الأحادي بكميات ضئيلة جدًا، مما يقلل بشكل كبير من السمية غير المرغوب فيها والقدرة على إحداث الطفرات في الجسم الحي . وهذا له آثار على علاج العديد من أمراض المناعة الذاتية (مثل التصلب المتعدد ، وداء السكري من النوع الأول ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ). ^{[ 17 ]} في حين أن تعديل سطح الخلية وحجب قنوات الأيونات هما آليتان مكتشفتان حديثًا للعمل، إلا أن هناك الكثير من الأبحاث التي لا تزال مطلوبة.

بناء

يمكن اعتبار معظم مركبات الفيورانوكومارين مشتقات إما من البسورالين أو الأنجليسين . يُشار إلى البسورالين ومشتقاته عادةً باسم الفيورانوكومارين الخطي ، وذلك لأنها تتميز ببنية كيميائية خطية. تشمل مركبات الفيورانوكومارين الخطي المهمة: الزانثوتوكسين (المعروف أيضًا باسم ميثوكسالين )، والبرغابتين ، والإمبيراتورين ، والنوداكينيتين .

تم استنتاج بنية البسورالين في الأصل من خلال تحديد نواتج تفاعلات تحلله. ويُظهر البسورالين التفاعلات المعتادة للاكتون الخاص بالكومارين، مثل فتح الحلقة بواسطة القلويات لإنتاج حمض الكومارينيك أو مشتق حمض الكوماريك . ويؤدي برمنجنات البوتاسيوم إلى أكسدة حلقة الفيوران، بينما تُنتج طرق الأكسدة الأخرى حمض الفيوران-2،3-كربوكسيليك.

توليف

يُعدّ تخليق البسورالين صعبًا لأنّ الأومبليفيرون يخضع للاستبدال في الموضع 8 بدلًا من الموضع 6 المطلوب. يتفاعل البنزوفوران بشكلٍ تفضيليّ في حلقة الفيوران بدلًا من حلقة البنزين . مع ذلك، فإنّ مشتق 7-هيدروكسي من 2،3-ثنائي هيدرو بنزوفوران (المعروف أيضًا باسم الكوماران) يخضع للاستبدال في الموضع 6 المطلوب، مما يسمح بتخليق نظام الكومارين لاحقًا عبر تفاعل غاترمان-كوخ، متبوعًا بتكثيف بيركن باستخدام أنهيدريد الخل . يُستكمل التخليق بعد ذلك بنزع الهيدروجين من الحلقة الخماسية لإنتاج حلقة الفيوران.

ينشأ البسورالين من الكومارين في مسار الشيكيمات ؛ ويُوضح الشكل أدناه عملية تصنيعه الحيوي. تُفعَّل الحلقة العطرية في المركب 6 في المواضع المجاورة لمجموعة الهيدروكسيل، وتُؤلكل بواسطة المركب 5، وهو عامل ألكلة . ثم تخضع مجموعة ثنائي ميثيل أليل في المركب 7 لتفاعل حلقي مع مجموعة الفينول لتكوين المركب 8. يُحفز هذا التحول بواسطة أحادي أوكسيجيناز 17 المعتمد على السيتوكروم P-450 (أحادي أوكسيجيناز البسورالين 5)، وعوامل مساعدة ( NADPH ) والأكسجين الجزيئي. ^{[ 18 ]}

يوضح الشكل أدناه مسار التخليق الحيوي الذي يتم فيه تكوين البسورالين. يقوم إنزيم أحادي الأكسجيناز ثانٍ يعتمد على P-450 ( إنزيم بسورالين سينثاز ) بفصل المركب 10 (على شكل 11) من المركب 8 لإنتاج المركب 1. لا يتضمن هذا المسار أي وسيط مهدرج، ويُفترض أن عملية الفصل تبدأ بتفاعل جذري . ^{[ 18 ]}

من المحتمل أن يكون اللبخ الكاريكا (الشكل) هو المصدر الأكثر وفرة للسورالين. تم العثور عليها أيضًا بكميات صغيرة في Ammi visnaga (bisnaga)، Pastinaca sativa (parsnip)، Petroselinum كريسبوم ( البقدونس )، Levisticum officinale (الكاشم)، Foeniculum vulgare (الفاكهة، أي بذور الشمر)، Daucus carota (الجزر)، Psoralea corylifolia (babchi)، Apium Graveolens (الكرفس)، وزيت البرغموت ( البرغابتن ، البرغموتين ). ^{[ 19 ]}

يُنتج العلاج بالأشعة فوق البنفسجية (PUVA) روابط متقاطعة بين خيوط الحمض النووي (ICLs) ونواتج إضافة أحادية. تُعدّ الروابط المتقاطعة التي يُحدثها البسورالين شديدة السمية للخلايا المتكاثرة بنشاط. يُعيق الارتباط التساهمي تقدم شوكة التضاعف ، لذا فإن فك هذه الروابط ضروري لاستئناف التضاعف. تتضمن الخطوات الأولية للإصلاح عادةً إحداث شقوق في أحد خيوط الحمض النووي الأصلية على جانبي الرابطة المتقاطعة. ^{[ 20 ]} بعد ذلك، قد يتم إصلاح الضرر بدقة أو بشكل غير دقيق.

تُعدّ عملية إصلاح الروابط المتشابكة الدقيقة هي إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR). تتضمن هذه العملية استبدال المعلومات التالفة بالمعلومات السليمة من كروموسوم متماثل آخر في الخلية نفسها. خلايا الإشريكية القولونية التي تعاني من نقص في HRR شديدة الحساسية لـ PUVA مقارنةً بالخلايا الطبيعية. ^{[ 21 ]} يبدو أن HRR فعّال. ففي الإشريكية القولونية ، على الرغم من أن رابطًا متشابكًا واحدًا أو اثنين غير مُصلحين يكفيان لتعطيل الخلية، إلا أن الخلية الطبيعية قادرة على إصلاح ما بين 53 إلى 71 رابطًا متشابكًا من البسورالين، وبالتالي التعافي منها. ^{[ 21 ]} في خميرة Saccharomyces cerevisiae، يُعدّ HRR مسارًا رئيسيًا لإزالة روابط البسورالين المتشابكة بدقة. ^{[ 22 ]} في الخميرة الطبيعية، تكون أحداث إعادة التركيب المرتبطة بإزالة الروابط المتشابكة بواسطة HRR في الغالب أحداث تحويل جيني غير متقاطع . يبدو أن الروابط المتشابكة للسورالين في الحمض النووي الفيروسي تتم إزالتها أيضًا عن طريق عملية إصلاح إعادة التركيب كما يحدث في الخلايا المصابة بفيروس SV40، ^{[ 23 ]} وفي الخلايا المصابة بفيروس الهربس البسيط. ^{[ 24 ]}

يبدو أن إحدى الطرق غير الدقيقة لإصلاح الروابط المتشابكة للسورالين تستخدم بوليميراز الحمض النووي لملء الفجوة المتكونة في السلسلة ذات الشقين. هذه الطريقة غير دقيقة لأن السلسلة المكملة غير المشقوقة لا تزال تحتفظ بجزء من الرابطة المتشابكة، وبالتالي لا يمكنها أن تكون قالبًا مناسبًا لتخليق إصلاح دقيق. يمكن أن يؤدي تخليق الإصلاح غير الدقيق إلى حدوث طفرات . كما قد تتسبب نواتج إضافة السورالين الأحادية في سلسلة الحمض النووي القالب في تجاوز غير دقيق للتضاعف ( تخليق عبر الآفة ) مما قد يؤدي إلى حدوث طفرات. في العاثية T4 ، وُجد أن الزيادة في الطفرات التي لوحظت بعد المعالجة بالأشعة فوق البنفسجية PUVA تعكس تخليقًا عبر الآفة بواسطة بوليميراز الحمض النووي من النوع البري، ويرجع ذلك على الأرجح إلى قصور في قدرة التدقيق اللغوي.

تستطيع البسورالينات أن تُحدث روابط متقاطعة عكسية بين الحلزونات المزدوجة للأحماض النووية، ولذلك فقد استُخدمت على نطاق واسع لتحليل التفاعلات والبنى لكل من الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA). ^{[ 25 ] [ 26 ]}

1. دين، إف إم (1963). مركبات حلقة الأكسجين الطبيعية . لندن: باتروورث.
2. فهرس ميرك (  الطبعة السابعة). راهواي، نيوجيرسي: ميرك. 1960.

• معلومات وزارة الزراعة الأمريكية (USDA ARS) حول الاستخدامات والنباتات