السفينغوميلين

السفينغوميلين ( SPH ، ˌsfɪŋɡoˈmaɪəlɪn ) هو نوع من السفينغوليبيدات الموجودة في أغشية الخلايا الحيوانية ، وخاصة في غمد الميالين الغشائي الذي يحيط ببعض محاور الخلايا العصبية . يتكون عادةً من فوسفوكولين وسيراميد ، أو مجموعة رأس فوسفوإيثانولامين ؛ لذلك ، يمكن أيضًا تصنيف السفينغوميلينات على أنها سفينغوفوسفوليبيدات. ^{[1] [2]} في البشر، يمثل SPH حوالي 85٪ من جميع السفينغوليبيدات، ويشكل عادةً 10-20 مول٪ من دهون الغشاء البلازمي .

تم عزل السفينغوميلين لأول مرة بواسطة الكيميائي الألماني يوهان إل دبليو ثوديكوم في ثمانينيات القرن التاسع عشر. ^[3] تم الإبلاغ عن بنية السفينغوميلين لأول مرة في عام 1927 باسم N-acyl-sphingosine-1-phosphorylcholine. ^[3] يتراوح محتوى السفينغوميلين في الثدييات من 2 إلى 15٪ في معظم الأنسجة، مع وجود تركيزات أعلى في الأنسجة العصبية وخلايا الدم الحمراء والعدسات العينية. للسفينغوميلين أدوار بنيوية ووظيفية مهمة في الخلية. إنه أحد مكونات الغشاء البلازمي ويشارك في العديد من مسارات الإشارة. يخلق استقلاب السفينغوميلين العديد من المنتجات التي تلعب أدوارًا مهمة في الخلية. ^[3]

يتكون السفينغوميلين من مجموعة رأسية من الفوسفوكولين والسفينغوزين والحمض الدهني . وهو أحد الفسفوليبيدات الغشائية القليلة التي لا يتم تصنيعها من الجلسرين. يمكن تصنيف السفينغوزين والحمض الدهني مجتمعين على أنهما سيراميد. يسمح هذا التركيب للسفينغوميلين بلعب أدوار مهمة في مسارات الإشارة: يؤدي تحلل السفينغوميلين وتخليقه إلى إنتاج رسل ثانوية مهمة لنقل الإشارة.

يحتوي السفينغوميلين المستخرج من مصادر طبيعية، مثل البيض أو مخ الأبقار، على أحماض دهنية ذات أطوال سلسلة مختلفة. السفينغوميلين ذو طول السلسلة المحدد، مثل البالميتويل سفينغوميلين ذو السلسلة المشبعة 16 أسيل، متوفر تجاريًا. ^[4]

من الناحية المثالية، تكون جزيئات السفينغوميلين على شكل أسطوانة، ومع ذلك فإن العديد من جزيئات السفينغوميلين لديها عدم تطابق كبير في السلسلة (أطوال السلسلتين الكارهتين للماء مختلفة بشكل كبير). ^[5] تميل السلاسل الكارهة للماء في السفينغوميلين إلى أن تكون أكثر تشبعًا من الفوسفوليبيدات الأخرى. كما أن درجة حرارة الطور الانتقالي الرئيسي للسفينغوميلين أعلى مقارنة بدرجة حرارة الطور الانتقالي للفوسفوليبيدات المماثلة، والتي تقترب من 37 درجة مئوية. يمكن أن يؤدي هذا إلى إدخال تباين جانبي في الغشاء، مما يؤدي إلى توليد مجالات في الطبقة الثنائية للغشاء. ^[5]

يتعرض السفينغوميلين لتفاعلات كبيرة مع الكوليسترول. يتمتع الكوليسترول بالقدرة على إزالة انتقال الطور السائل إلى الطور الصلب في الفسفوليبيدات. ونظرًا لكون درجة حرارة انتقال السفينغوميلين ضمن نطاقات درجات الحرارة الفسيولوجية، يمكن للكوليسترول أن يلعب دورًا مهمًا في طور السفينغوميلين. كما أن السفينغوميلين أكثر عرضة للترابط الهيدروجيني بين الجزيئات من الفسفوليبيدات الأخرى. ^[6]

يتم تصنيع السفينغوميلين في الشبكة الإندوبلازمية (ER)، حيث يمكن العثور عليه بكميات قليلة، وفي جهاز جولجي الترانس . وهو غني في الغشاء البلازمي بتركيز أكبر على الوريقة الخارجية منه على الوريقة الداخلية. ^[7] يمثل مجمع جولجي وسيطًا بين الشبكة الإندوبلازمية والغشاء البلازمي، مع تركيزات أعلى قليلاً نحو الجانب الترانس. ^[8]

يتضمن تخليق السفينغوميلين النقل الأنزيمي للفوسفوكولين من الفوسفاتيديل كولين إلى سيراميد. تتضمن الخطوة الأولى الملتزمة في تخليق السفينغوميلين تكثيف L-serine و palmitoyl-CoA . يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة سيرين بالميتويل ترانسفيراز . يتم اختزال ناتج هذا التفاعل، مما ينتج عنه ديهيدروسفينجوزين. يخضع ديهيدروسفينجوزين لأسيلة النيتروجين متبوعة بإزالة التشبع لإنتاج سيراميد. يحدث كل من هذه التفاعلات على السطح السيتوبلازمي للشبكة الإندوبلازمية . يتم نقل السيراميد إلى جهاز جولجي حيث يمكن تحويله إلى سفينغوميلين. إن إنزيم سفينغوميلين سينثاز مسؤول عن إنتاج السفينغوميلين من السيراميد. يتم إنتاج ثنائي أسيل الجلسرين كمنتج ثانوي عند نقل الفوسفوكولين. ^[9]

يعد تحلل السفينغوميلين مسؤولاً عن بدء العديد من مسارات الإشارة العالمية. يتم تحلله بواسطة السفينغوميليناز (فوسفوليبازات النوع C الخاصة بالسفينغوميلين). ^[7] يتم إطلاق مجموعة رأس الفوسفوكولين في البيئة المائية بينما ينتشر السيراميد عبر الغشاء.

إن غمد الميالين الغشائي الذي يحيط بالعديد من محاور الخلايا العصبية ويعزلها كهربائيًا غني بشكل خاص بالسفينغوميلين، مما يشير إلى دوره كعازل للألياف العصبية. ^[2] كما أن الغشاء البلازمي للخلايا الأخرى غني أيضًا بالسفينغوميلين، على الرغم من أنه يوجد إلى حد كبير في الطبقة الخارجية للغشاء الخلوي. ومع ذلك، هناك بعض الأدلة على أنه قد يكون هناك أيضًا تجمع للسفينغوميلين في الطبقة الداخلية للغشاء. ^{[10] [11]} وعلاوة على ذلك، وجد أن السفينغوميليناز المحايد 2 - وهو إنزيم يحلل السفينغوميلين إلى سيراميد - يتواجد حصريًا في الطبقة الداخلية، مما يشير إلى أنه قد يكون هناك سفينغوميلين موجودًا هناك. ^[12]

ظلت وظيفة السفينغوميلين غير واضحة حتى تم اكتشاف دورها في نقل الإشارة . ^[13] تم اكتشاف أن السفينغوميلين يلعب دورًا مهمًا في مسارات إشارات الخلية. ينتج عن تخليق السفينغوميلين في الغشاء البلازمي بواسطة السفينغوميلين سينثاز 2 ثنائي أسيل جليسرول، وهو رسول ثانٍ قابل للذوبان في الدهون يمكنه نقل سلسلة من الإشارات. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي تحلل السفينغوميلين إلى إنتاج السيراميد الذي يشارك في مسار إشارات موت الخلايا المبرمج.

وُجِد أن السفينغوميلين يلعب دورًا في موت الخلايا المبرمج من خلال التحلل المائي إلى سيراميد . وقد وجدت الدراسات التي أجريت في أواخر التسعينيات أن السيراميد يتم إنتاجه في مجموعة متنوعة من الظروف المؤدية إلى موت الخلايا المبرمج. ^[14] ثم افترض أن تحلل السفينغوميلين وإشارات السيراميد كانت ضرورية في اتخاذ قرار بشأن ما إذا كانت الخلية تموت أم لا. وفي أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، ظهرت دراسات جديدة حددت دورًا جديدًا لتحلل السفينغوميلين في موت الخلايا المبرمج، ولم تحدد فقط متى تموت الخلية ولكن كيف. ^[14] وبعد المزيد من التجارب، تبين أنه إذا حدث تحلل السفينغوميلين في نقطة مبكرة بدرجة كافية في المسار، فإن إنتاج السيراميد قد يؤثر إما على معدل وشكل موت الخلية أو يعمل على إطلاق الكتل على الأحداث اللاحقة. ^[14]

يرتبط السفينغوميلين، وكذلك السفينغوليبيدات الأخرى، بالمجالات الدهنية الدقيقة في الغشاء البلازمي المعروفة باسم الطوافات الدهنية . تتميز الطوافات الدهنية بأن جزيئات الدهون في مرحلة الترتيب الدهني، مما يوفر بنية وصلابة أكبر مقارنة ببقية الغشاء البلازمي. في الطوافات، تتمتع السلاسل الأسيلية بحركة سلسلة منخفضة ولكن الجزيئات تتمتع بحركة جانبية عالية. يرجع هذا الترتيب جزئيًا إلى درجة حرارة انتقال السفينغوليبيدات الأعلى بالإضافة إلى تفاعلات هذه الدهون مع الكوليسترول. الكوليسترول هو جزيء صغير نسبيًا وغير قطبي يمكنه ملء الفراغ بين السفينغوليبيدات وهو نتيجة للسلاسل الأسيلية الكبيرة. يُعتقد أن الطوافات الدهنية تشارك في العديد من العمليات الخلوية، مثل فرز الغشاء والاتجار به، ونقل الإشارة، واستقطاب الخلية. ^[15] قد يؤدي السفينغوميلين الزائد في الطوافات الدهنية إلى مقاومة الأنسولين . ^[16]

بسبب الأنواع المحددة من الدهون في هذه المجالات الدقيقة، يمكن للطوفات الدهنية أن تتراكم أنواعًا معينة من البروتينات المرتبطة بها، وبالتالي زيادة الوظائف الخاصة التي تمتلكها. وقد تم التكهن بأن الطوفات الدهنية تشارك في سلسلة موت الخلايا المبرمج. ^[17]

يمكن أن يتراكم السفينغوميلين في مرض وراثي نادر يسمى مرض نيمان-بيك ، النوعان أ وب . وهو مرض وراثي موروث يحدث بسبب نقص في إنزيم حمض السفينغوميليناز الليزوزومي ، مما يتسبب في تراكم السفينغوميلين في الطحال والكبد والرئتين ونخاع العظام والدماغ ، مما يسبب تلفًا عصبيًا لا رجعة فيه. من النوعين اللذين ينطويان على السفينغوميليناز ، يحدث النوع أ عند الرضع. يتميز باليرقان وتضخم الكبد وتلف الدماغ العميق. نادرًا ما يعيش الأطفال المصابون بهذا النوع أكثر من 18 شهرًا. ينطوي النوع ب على تضخم الكبد والطحال، والذي يحدث عادةً في سنوات ما قبل المراهقة. لا يتأثر الدماغ. يعاني معظم المرضى من مستويات طبيعية أقل من 1٪ من الإنزيم مقارنة بالمستويات الطبيعية. قد يكون البروتين الانحلالي، الليسينين، مسبارًا قيمًا لاكتشاف السفينغوميلين في خلايا مرضى نيمان-بيك أ. ^[1]

نتيجة لمرض التصلب المتعدد المناعي الذاتي ، يتدهور غلاف الميالين للخلايا العصبية في الدماغ والحبل الشوكي، مما يؤدي إلى فقدان القدرة على نقل الإشارة. يُظهِر مرضى التصلب المتعدد زيادة في تنظيم بعض السيتوكينات في السائل النخاعي، وخاصة عامل نخر الورم ألفا . يؤدي هذا إلى تنشيط السفينغوميليناز، وهو إنزيم يحفز تحلل السفينغوميلين إلى سيراميد؛ وقد لوحظ نشاط السفينغوميليناز بالتزامن مع موت الخلايا المبرمج. ^[18]

يؤدي وجود فائض من السفينغوميلين في غشاء خلايا الدم الحمراء (كما في حالة فرط بروتينات الدم البيضاء ) إلى تراكم الدهون الزائدة في الطبقة الخارجية لغشاء بلازما خلايا الدم الحمراء . وينتج عن هذا خلايا حمراء ذات شكل غير طبيعي تسمى الخلايا الشائكة .

• 
  نموذج الكرة والعصا للسفينغوميلين
• 
  الصيغة الهيكلية للسفينغوميلين
• 
  السيراميد
• 
  سفينجوزين

• السفينغوميلينات في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب - العناوين الطبية (MeSH)