فيتامين ك 2

فيتامين K2 _أو ميناكينون ( MK ) ( يُلفظ / ˌmɛnəˈkwɪnoʊn / ) هو أحد أنواع فيتامين K الثلاثة ، والنوعان الآخران هما فيتامين K1 ( _{فيلوكينون} ) و K3 ₍ ميناديون ) . يُعدّ _{K2 منتجًا} نسيجيًا وبكتيريًا (مشتقًا من فيتامين K1 _في كلتا الحالتين ) ، ويوجد عادةً في المنتجات الحيوانية أو الأطعمة المخمرة . ^{[ 1 ]}

يختلف عدد وحدات الأيزوبرينيل (n) في سلسلتها الجانبية ويتراوح بين 4 و13، ولذلك يتكون فيتامين K2 _من أشكال مختلفة. ^{[ 2 ]} ويُشار إليه باللاحقة (-n)، مثل MK-7 أو MK-9.

• يُعدّ الميناتترينون (MK-4)، وهو مركب قصير السلسلة قابل للذوبان في الماء، الأكثر شيوعًا في النظام الغذائي البشري، ويوجد عادةً في المنتجات الحيوانية. مع ذلك، خلصت دراسة منشورة واحدة على الأقل إلى أن "وجود MK-4 في الطعام لا يُساهم في مستوى فيتامين K كما يُقاس بمستويات فيتامين K في الدم". ^{[ 3 ]} يُصنع MK-4 في الأنسجة الحيوانية (بما في ذلك البشرية) من فيتامين K1 النباتي المُستمد من الغذاء _. ويمكن أن تتم هذه العملية في الأنسجة الحيوانية وحدها، كما هو الحال في القوارض الخالية من الجراثيم . ^{[ 4 ]}
• تشمل الميناكينونات طويلة السلسلة (أطول من MK-4) كلاً من MK-7 وMK-8 وMK-9، وهي أكثر شيوعاً في الأطعمة المخمرة مثل الناتو والتشيونغوكجانغ . [ 5 ^{] وهي متوفرة} بيولوجياً: إذ أن تناول MK-7 عن طريق الفم "يزيد بشكل ملحوظ من مستويات MK-7 في الدم، وبالتالي قد يكون ذا أهمية خاصة للأنسجة خارج الكبد". ^{[ 3 ]}
• يتم إنتاج الميناكينونات ذات السلسلة الأطول (MK-10 إلى MK-13) بواسطة البكتيريا اللاهوائية في القولون ، ولكن لا يتم امتصاصها جيدًا على هذا المستوى ولها تأثير فسيولوجي ضئيل. ^{[ 1 ]}

عند عدم وجود وحدات سلسلة جانبية من الإيزوبرينيل، يكون الجزيء المتبقي هو فيتامين K3 _. يُصنّع هذا الفيتامين عادةً صناعيًا، ويُستخدم في علف الحيوانات . كان يُعطى سابقًا للأطفال الخدّج ، ولكن نظرًا لسميته غير المقصودة على شكل فقر دم انحلالي ويرقان ، لم يعد يُستخدم لهذا الغرض. ^{[ 1 ]} من المعروف الآن أن K3 وسيط دوراني في إنتاج MK- _{4 في الحيوانات: يُمتص K1} في الأمعاء ويتحول إلى K3 في الدم _، وتقوم الأنسجة المستهدفة بتحويل K3 _إلى MK-4. ^{[ 4 ]}

يحتوي فيتامين K2 _، وهو الشكل التخزيني الرئيسي في الحيوانات، على عدة أنواع فرعية تختلف في طول سلسلة الأيزوبرينويد . تُسمى هذه المتماثلات لفيتامين _K2 بالميناكينونات ، وتتميز بعدد بقايا الأيزوبرينويد في سلاسلها الجانبية. يُرمز للميناكينونات بالرمز MK- n ، حيث يرمز M إلى الميناكينون، و K إلى فيتامين K، و n إلى عدد بقايا الأيزوبرينويد في السلسلة الجانبية. على سبيل المثال، يحتوي الميناكينون-4 (المُختصر MK-4) على أربع بقايا أيزوبرين في سلسلته الجانبية. يُعدّ ميناكينون-4 (المعروف أيضًا باسم ميناتيترينون لاحتوائه على أربع وحدات إيزوبرين) أكثر أنواع فيتامين K2 شيوعًا _في المنتجات الحيوانية، إذ يُصنّع عادةً من فيتامين K1 _في بعض أنسجة الحيوانات (جدران الشرايين والبنكرياس والخصيتين) عن طريق استبدال ذيل الفيتيل بذيل جيرانيل جيرانيل غير مشبع يحتوي على أربع وحدات إيزوبرين ، مما ينتج عنه ميناكينون-4 القابل للذوبان في الماء. وقد يمتلك هذا النظير لفيتامين K2 _وظائف إنزيمية تختلف عن وظائف فيتامين _K1 .

يختلف MK-7 وغيره من الميناكينونات طويلة السلسلة عن MK-4 في أنها لا تُنتَج في الأنسجة البشرية. قد يتحول MK-7 من فيلوكينون (K1 ₎ في القولون بواسطة بكتيريا الإشريكية القولونية . ^{[ 6 ]} ومع ذلك، يبدو أن هذه الميناكينونات التي تُصنّعها البكتيريا في الأمعاء تُساهم بشكل طفيف في مستوى فيتامين K الكلي. ^{[ 7 ] [ 8 ]} يتوفر كل من MK-4 وMK-7 في الولايات المتحدة في المكملات الغذائية لصحة العظام.

تتشابه جميع فيتامينات K في تركيبها: فهي تشترك في حلقة " كينون "، لكنها تختلف في طول ودرجة تشبع السلسلة الكربونية وعدد وحدات الأيزوبرين المتكررة في السلسلة الجانبية. ^{[ 9 ]} يُشار إلى عدد الوحدات المتكررة في اسم الميناكينون المحدد (على سبيل المثال، MK-4 يعني تكرار أربع وحدات أيزوبرين في السلسلة الكربونية). يؤثر طول السلسلة على ذوبانها في الدهون، وبالتالي على انتقالها إلى الأنسجة المستهدفة المختلفة.

آلية عمل فيتامين K2 _مشابهة لآلية عمل فيتامين K1 _. عُرفت فيتامينات K في البداية كعامل ضروري للتخثر، ولكن تبين أن وظائف هذه المجموعة من الفيتامينات أكثر تعقيدًا. تلعب فيتامينات K دورًا أساسيًا كعامل مساعد لإنزيم غاما-غلوتاميل كاربوكسيلاز، الذي يشارك في عملية الكربوكسيل المعتمدة على فيتامين K لنطاق gla في "بروتينات gla" (أي في تحويل حمض الغلوتاميك المرتبط بالببتيد (glu) إلى حمض غاما-كربوكسي غلوتاميك (Gla) في هذه البروتينات). ^{[ 10 ]}

إن عملية الكربوكسيل لهذه البروتينات المعتمدة على فيتامين K ، بالإضافة إلى كونها ضرورية لوظيفة البروتين، تعد أيضًا آلية مهمة لاستعادة الفيتامين لأنها تعمل كمسار لإعادة التدوير لاستعادة فيتامين K من مستقلبه الإيبوكسيدي (KO) لإعادة استخدامه في الكربوكسيل.

تم اكتشاف العديد من البروتينات البشرية المحتوية على Gla والتي يتم تصنيعها في عدة أنواع مختلفة من الأنسجة: ^{[ 11 ]}

• عوامل التخثر ( II ، VII ، IX ، X )، بالإضافة إلى البروتينات المضادة للتخثر ( C ، S ، Z ). تُصنّع هذه البروتينات (Gla) في الكبد وتلعب دورًا هامًا في استتباب الدم.
• الأوستيوكالسين . يتم إفراز هذا البروتين غير الكولاجيني بواسطة الخلايا العظمية ويلعب دورًا أساسيًا في تكوين المعادن في العظام.
• بروتين المصفوفة غلا (MGP). يوجد هذا البروتين المثبط للتكلس في العديد من أنسجة الجسم، لكن دوره يكون أكثر وضوحًا في الغضروف وفي جدران الأوعية الدموية الشريانية.
• بروتين GAS6 المحدد لتوقف النمو . يتم إفراز GAS6 بواسطة الكريات البيضاء والخلايا البطانية استجابةً للإصابة، ويساعد في بقاء الخلايا وتكاثرها وهجرتها والتصاقها.
• البروتينات الغنية بالبرولين غلا (PRGP)، والبروتينات عبر الغشائية غلا (TMG)، والبروتين الغني بغلا (GRP)، والبريوسيتين . وظائفها الدقيقة لا تزال غير معروفة.

لا توجد بيانات سريرية قاطعة حول ما إذا كان تناول مكملات فيتامين K2 يُحقق أي فوائد مقارنةً بفيتامين K1، وهو الشكل الأكثر شيوعًا في المكملات الغذائية. ^{[ 1 ]} تُظهر الدراسات المخبرية تأثيرات خلوية معينة لفيتامين K2 على العظام لا تُلاحظ مع فيتامين K1 (بما في ذلك تكاثر الخلايا الجذعية لنخاع العظم، وتحفيز تمايز الخلايا العظمية). ^{[ 1 ]} ويبدو أن تأثيرات فيتامين K2 تزداد عند تناوله مع فيتامين D ، وفي حالات هشاشة العظام . ^{[ 1 ]}

يُمتص فيتامين K مع الدهون الغذائية من الأمعاء الدقيقة، وينقل بواسطة الكيلوميكرونات في الدورة الدموية. ^{[ 12 ]} يُحمل معظم فيتامين K1 _بواسطة البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية (TRL) ويُطرح بسرعة من الكبد؛ ولا يُطلق إلا جزء صغير منه في الدورة الدموية، حيث يحمله كل من الكوليسترول الضار (LDL-C) والكوليسترول النافع (HDL-C). يُحمل MK-4 بواسطة نفس البروتينات الدهنية (TRL وLDL-C وHDL-C) ويُطرح بسرعة أيضًا. تُمتص الميناكينونات طويلة السلسلة بنفس طريقة امتصاص فيتامين K1 _و MK-4، ولكن يُعاد توزيعها بكفاءة عالية بواسطة الكبد، حيث تُشكل في الغالب الكوليسترول الضار (VLDL-C). ونظرًا لأن الكوليسترول الضار (LDL-C) يتمتع بنصف عمر طويل في الدورة الدموية، فإن هذه الميناكينونات يمكن أن تبقى في الدورة الدموية لفترات أطول، مما يؤدي إلى زيادة التوافر الحيوي للأنسجة خارج الكبد مقارنةً بفيتامين K1 _و MK-4. إن تراكم فيتامين ك في الأنسجة خارج الكبد له صلة مباشرة بوظائف فيتامين ك غير المتعلقة بتخثر الدم. ^{[ 13 ]}

قررت الهيئة الأوروبية لسلامة الأغذية (الاتحاد الأوروبي) والمعهد الأمريكي للطب، بعد مراجعة الأدلة المتوفرة، عدم كفاية الأدلة لنشر قيمة مرجعية غذائية لفيتامين K أو K2 . _ومع ذلك، فقد نشرا كمية كافية من فيتامين K، لكنهما لم ينشرا قيمة محددة لفيتامين _K2 .

تشير بعض الدراسات العلمية، التي يعود تاريخها إلى عام ١٩٩٨، إلى أن قيم مؤشر النشاط المناعي (AI) تستند فقط إلى احتياجات الكبد (أي المتعلقة بالكبد). ^{[ ١٤ ] [ ١٥ ]} وتدعم هذه الفرضية حقيقة أن غالبية سكان العالم الغربي يُظهرون نسبة كبيرة من البروتينات خارج الكبد غير المكتملة الكربوكسيل. وبالتالي، يتم التنشيط الكامل لعوامل التخثر ، ولكن يبدو أنه لا يوجد ما يكفي من فيتامين K2 _{لكربوكسلة} الأوستيوكالسين في العظام وبروتين MGP في الجهاز الوعائي. ^{[ ١٦ ] [ ١٧ ]}

لا توجد سمية معروفة مرتبطة بالجرعات العالية من الميناكينونات (فيتامين ك ₂ ). على عكس الفيتامينات الأخرى الذائبة في الدهون، لا يُخزن فيتامين ك بكميات كبيرة في الكبد . جميع البيانات متاحة حتى عام 2017.تُثبت الدراسات أن فيتامين K لا يُسبب أي آثار جانبية ضارة لدى الأشخاص الأصحاء. كما تُقرّ التوصيات الخاصة بالجرعة اليومية من فيتامين K، الصادرة مؤخرًا عن معهد الطب الأمريكي، بهامش الأمان الواسع لهذا الفيتامين: "لم يُظهر البحث في الأدبيات العلمية أي دليل على سمية مرتبطة بتناول K1 _أو K2 _" . وتُشير النماذج الحيوانية التي أُجريت على الفئران، إذا أمكن تعميم نتائجها على البشر، إلى أن MK-7 يُتحمّل جيدًا. ^{[ 18 ]}

إلى جانب أكباد الحيوانات، تُعدّ الأطعمة المخمرة (من البكتيريا، وليس العفن أو الخمائر) أغنى المصادر الغذائية للميناكوينونات؛ وتشمل هذه المصادر الأجبان التي تُستهلك في الأنظمة الغذائية الغربية (مثل تلك التي تحتوي على MK-9 وMK-10 وMK-11) ومنتجات فول الصويا المخمرة (مثل تلك الموجودة في الناتو التقليدي الذي يُستهلك في اليابان، والذي يحتوي على MK-7 وMK-8). (تجدر الإشارة هنا وفيما يلي إلى أن معظم تحاليل الأغذية تقيس فقط الميناكوينونات غير المشبعة تمامًا ) .

يُصنّع MK-4 في الأنسجة الحيوانية، ويوجد في اللحوم والبيض ومنتجات الألبان. ^{[ 19 ]} وقد وُجد أن الأجبان تحتوي على MK-8 بنسبة 10-20  ميكروغرام لكل 100  غرام، وMK-9 بنسبة 35-55  ميكروغرام لكل 100  غرام. ^{[ 13 ]} وفي إحدى الدراسات، لم تُلاحظ فروق جوهرية في مستويات MK-4 بين الحيوانات البرية والحيوانات التي تُربى في المراعي المفتوحة وحيوانات المزارع الصناعية. ^{[ 20 ]}

إضافةً إلى أصولها الحيوانية، تُصنّع البكتيريا الميناكينونات أثناء التخمير، ولذا، كما ذُكر، توجد في معظم أنواع الجبن المخمر ومنتجات فول الصويا. ^{[ 21 ]} اعتبارًا من عام 2001، كان أغنى مصدر معروف لفيتامين K2 الطبيعي _هو الناتو المخمر باستخدام سلالة الناتو من بكتيريا Bacillus subtilis ، ^{[ 22 ]} والذي يُقال إنه مصدر جيد لـ MK-7 طويل السلسلة. في الناتو، يغيب MK-4 كشكل من أشكال فيتامين K، وفي الأجبان يوجد ضمن فيتامينات K بنسب منخفضة فقط. ^{[ 23 ]} لا يزال من غير المعروف ما إذا كانت بكتيريا B. subtilis ستنتج فيتامين K2 _{باستخدام} البقوليات الأخرى (مثل الحمص أو العدس ) أو حتى دقيق الشوفان المخمر بواسطة B. subtilis . بحسب ريبيكا روكي وآخرون، 2024، فإن إنتاج الناتو باستخدام بكتيريا Bacillus subtilis لتخمير العدس الأحمر المسلوق أو الحمص أو البازلاء الخضراء ينتج كميات أكبر من MK-7 مقارنة بإنتاج الناتو باستخدام بكتيريا Bacillus subtilis لتخمير فول الصويا المسلوق أو الترمس أو الفاصوليا البنية . ^{[ 24 ]}

تشير التقديرات المستمدة من استبيان تكرار تناول الطعام بشأن المدخول النسبي لفيتامينات K في إحدى دول شمال أوروبا إلى أن حوالي 90% من إجمالي مدخول فيتامين K لدى هذا السكان يأتي من K1 _، وحوالي 7.5% من MK-5 إلى MK-9، وحوالي 2.5% من MK-4.

أظهرت دراسات حديثة وجود ارتباط واضح بين العلاج طويل الأمد بمضادات التخثر الفموية (أو الوريدية) وانخفاض جودة العظام نتيجةً لانخفاض مستوى الأوستيوكالسين النشط . قد يؤدي العلاج بمضادات التخثر الفموية إلى زيادة معدل الإصابة بالكسور، وانخفاض كثافة المعادن في العظام أو محتواها، وهشاشة العظام ، وارتفاع مستويات الأوستيوكالسين غير الكربوكسيلي في الدم. ^{[ 28 ]}

علاوة على ذلك، يرتبط استخدام مضادات التخثر الفموية غالبًا بتكلس الأنسجة الرخوة غير المرغوب فيه لدى الأطفال والبالغين على حد سواء. ^{[ 29 ] [ 30 ]} وقد ثبت أن هذه العملية تعتمد على عمل فيتامينات K. يؤدي نقص فيتامين K إلى نقص الكربوكسيل في بروتين MGP. كما وُجد لدى البشر الذين يتلقون علاجًا بمضادات التخثر الفموية، أن تكلس الشرايين يزيد بمقدار الضعف مقارنةً بالمرضى الذين لا يتناولون مضادات فيتامين K. ^{[ 31 ] [ 32 ]} من بين عواقب العلاج بمضادات التخثر: زيادة تصلب جدار الأبهر، وقصور الشريان التاجي، ونقص التروية، وحتى قصور القلب. قد يساهم تكلس الشرايين أيضًا في ارتفاع ضغط الدم الانقباضي وتضخم البطين. ^{[ 33 ] [ 34 ]} عادةً ما يُلجأ إلى العلاج بمضادات التخثر لتجنب الأمراض التي تهدد الحياة، ويتداخل تناول كميات كبيرة من فيتامين K مع تأثيرات مضادات التخثر. لذلك يُنصح المرضى الذين يتناولون الوارفارين (الكومادين) أو الذين يتلقون العلاج بمضادات فيتامين ك الأخرى بعدم تناول أنظمة غذائية غنية بفيتامينات ك.

تُصنّع العديد من البكتيريا الميناكينونات من حمض الكوريزميك . وتستخدمها كجزء من سلسلة نقل الإلكترون ، حيث تؤدي دورًا مشابهًا لدور الكينونات الأخرى مثل اليوبيكوينون . ويحتاج العديد من أنواع بكتيريا حمض اللاكتيك إلى الأكسجين والهيم والميناكينونات لإجراء عملية التنفس. ^{[ 35 ]}

تُنتج البكتيريا أيضًا نظائر لفيتامين K2 نتيجةً للاختلافات في مسارات التخليق الحيوي _. فعلى سبيل المثال، تُنتج بكتيريا المتفطرة الفلية (Mycobacterium phlei _{) مركب MK9 (II-H)} ، الذي يستبدل وحدة جيرانيل جيرانيل الثانية بوحدة فيتيل مشبعة. كما توجد إمكانية لظاهرة التماكب الهندسي (cis-trans) بسبب الروابط المزدوجة الموجودة. في المتفطرة الفلية ، يبدو أن شكل 3'-ميثيل- cis من MK9 _(II-H) أكثر نشاطًا بيولوجيًا من شكل trans من MK9 _(II-H) . ^{[ 36 ]} ومع ذلك، فإن شكل trans ، المتوفر بكثرة في الطبيعة، يكون أكثر كفاءة مع الإنزيمات البشرية . ^{[ 37 ]}

أحد أنواع المايكوزينات المهدرجة التي تستهلك بكميات كبيرة من قبل البشر هو MK-9(4H)، الموجود في الجبن المخمر بواسطة بكتيريا Propionibacterium freudenreichii . يتميز هذا النوع باستبدال الوحدتين الثانية والثالثة بوحدات الفيتيل. ^{[ 38 ]}

• فيتامين ك
• فيتامين ك ₁
• فيتامين ك ₃