بروتينات FOX

بروتينات FOX (صندوق رأس الشوكة) هي عائلة من عوامل النسخ التي تلعب أدوارًا مهمة في تنظيم التعبير الجيني للجينات المشاركة في نمو الخلايا وتكاثرها وتمايزها وطول عمرها . العديد من بروتينات FOX مهمة للتطور الجنيني. ^{[ 1 ] [ 2 ]} كما تتميز بروتينات FOX بنشاط نسخ رائد لقدرتها على الارتباط بالكروماتين المكثف أثناء عمليات تمايز الخلايا. ^{[ 3 ]}

يوجد في الإنسان 50 جينًا مختلفًا من جينات FOX تُشفّر بروتينات FOX، وهي مُقسّمة إلى 19 مجموعة فرعية بناءً على تشابه التسلسل المحفوظ. ^{[ 4 ]} السمة المميزة لبروتينات FOX هي صندوق رأس الشوكة ، وهو تسلسل يتكون من 80 إلى 100 حمض أميني يُشكّل نمطًا يرتبط بالحمض النووي DNA . يُطلق على نمط رأس الشوكة هذا أيضًا اسم الحلزون المجنح ، نظرًا لشكل الحلقات الشبيه بالفراشة في بنية البروتين لهذا النطاق. ^{[ 5 ]} تُعدّ بروتينات FOX مجموعة فرعية من فئة بروتينات الحلزون-الانعطاف-الحلزون .

تُعدّ جينات FOX عناصر أساسية في العديد من العمليات التطورية والبيولوجية ، بما في ذلك تنظيم دورة الخلية ، والتمثيل الغذائي، والاستماتة الخلوية ، والتحكم المناعي، وقدرة الخلايا الجذعية الجنينية على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا . بدأت جينات FOX في حقيقيات النوى وحيدة الخلية ، وتطورت عبر التضاعف والتباعد التطوري لتكتسب أدوارًا متخصصة. ^{[ 6 ]} ومن خلال ارتباطها بتسلسلات محددة من الحمض النووي ، تتحكم هذه البروتينات في التعبير الجيني ، وبالتالي تؤثر على تمايز الخلايا وتكوين الأعضاء . ^{[ 4 ]}

تم تحديد العديد من الجينات التي تُشفّر بروتينات FOX. يوجد في الإنسان 50 جينًا من جينات FOX، مُقسّمة إلى 19 فئة فرعية مختلفة، من FOXA إلى FOXS، استنادًا إلى التسلسلات المحفوظة. لهذه الفئات الفرعية وظائف متنوعة في مختلف الأنسجة والعمليات البيولوجية، وغالبًا ما تُظهر الجينات داخل الوحدة الفرعية الواحدة تشابهات وظيفية. على سبيل المثال، تُشفّر جينات FOXM بروتينات تُشارك في تقدم دورة الخلية . ^{[ 7 ]} بينما تُشفّر جينات FOXC بروتينات تضمن النمو الجنيني الطبيعي، وتلعب دورًا رئيسيًا في نمو ووظيفة مختلف الأعضاء. ^{[ 8 ]}

تؤدي بروتينات FOX دورًا هامًا في موت الخلايا المبرمج، وتعمل كمثبطات للأورام ، حيث تزيل الخلايا التالفة. ويتم ذلك عبر مسار يعتمد على الميتوكوندريا أو مسار لا يعتمد عليها. في المسار غير المعتمد على الميتوكوندريا، تزيد بروتينات FOX من التعبير عن روابط مستقبلات الموت، مثل رابط Fas (FasL) ورابط تحفيز موت الخلايا المبرمج المرتبط بعامل نخر الورم (TRAIL). أما في المسار المعتمد على الميتوكوندريا، فتنشط بروتينات FOX بروتينات عائلة Bcl-2 المحفزة لموت الخلايا المبرمج . ^{[ 9 ]}

يُعدّ FOXM1 عامل نسخ معروفًا جيدًا يتحكم في الجينات المرتبطة بتطور دورة الخلية، ويحافظ على التوازن الخلوي . ^{[ 10 ]} يُعزز FOXM1 دخول الخلية إلى طور S ويضمن انقسامها المتساوي بشكل سليم. يتم تنظيم نشاط FOXM1 بواسطة إشارات التكاثر ومضادات التكاثر. ^{[ 11 ]} يُعتبر FOXM1 مثبطًا للأورام عالي التعبير في الخلايا النامية، ويساهم في تكوين الأورام عند اختلال تنظيمه. تُنظم عمليات الفسفرة نشاط FOXM1 من خلال التأثير على موقعه وتأثيره النسخي. ^{[ 4 ]}

يُشارك جين FOXO1 في الحفاظ على قدرة الخلايا الجذعية الجنينية على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا . يُنظم FOXO1 جينات حيوية مرتبطة بهذه القدرة، مثل OCT4 و NANOG و SOX2 (يُعدّ كل من OCT4 وSOX2 من عوامل ياماناكا )، وذلك من خلال الارتباط بمحفزاتها وتنشيطها. ويمكن تثبيط هذه الوظيفة بواسطة بروتين كيناز ATK. ^{[ 12 ]} كما تلعب جينات FOXO دورًا في تنظيم عملية الأيض . إذ تُترجم بروتينات FOXO إشارات الأنسولين وعوامل النمو إلى استجابات فسيولوجية، بما في ذلك تثبيط التعبير الجيني . ويُشارك FOXO1 في تعزيز استحداث الجلوكوز في الكبد من خلال التفاعل مع PGC-1α . ويمكن تثبيط هذا التفاعل عن طريق الفسفرة، حيث يُزال FOXO1 من النواة. ^{[ 13 ]}

تُعدّ بعض جينات FOX أهدافًا نهائية لمسار إشارات Hedgehog ، الذي يلعب دورًا في تطور سرطان الخلايا القاعدية . تُنظّم بروتينات الفئة O (بروتينات FOXO) عمليات الأيض، وتكاثر الخلايا، وتحمّل الإجهاد، وربما العمر. ويتم التحكم في نشاط FoxO من خلال تعديلات ما بعد الترجمة ، بما في ذلك الفسفرة ، والأسيتلة ، واليوبيكويتين . ^{[ 14 ]}

يعتمد التحكم في نشاط بروتين FOX وموقعه واستقراره بشكل حاسم على التعديلات اللاحقة للترجمة . تساعد هذه التعديلات، بما في ذلك الفسفرة والمثيلة والأسيتلة، بروتينات FOX على الاستجابة لإشارات خلوية متنوعة، مما يُمكّنها من التوسط في عمليات بيولوجية أساسية مثل موت الخلايا المبرمج وبقاء الخلية وتقدم دورة الخلية. ^{[ 10 ]}

من بين التعديلات اللاحقة للترجمة الرئيسية التي تؤثر على بروتينات FOX، الفسفرة . فعلى سبيل المثال، يمكن لفسفرة بروتينات FOXO أن تحفز انتقالها إلى النواة استجابةً لإشارات الإجهاد، وهو أمر ضروري لبدء التعبير الجيني المؤدي إلى موت الخلايا المبرمج . يسمح هذا التغيير لبروتينات FOXO بالتوسط في استجابة الإجهاد والتحكم في بقاء الخلية. ^{[ 10 ]} بالإضافة إلى ذلك، يخضع بروتين FOXM1 ، وهو مكون أساسي لتقدم دورة الخلية، لسيطرة الفسفرة. وعلى وجه التحديد، تزيد الفسفرة من النشاط النسخي لبروتين FOXM1، مما يعزز تقدم دورة الخلية أثناء تضاعف الحمض النووي والانقسام المتساوي ، وهي عملية ضرورية لنمو الخلية بشكل سليم. ^{[ 4 ]}

يُعدّ الأسيتيل، لا سيما فيما يتعلق بتطور السرطان وكيفية اجتياز الخلايا لدورة نموها، عاملاً حاسماً في تحديد وظيفة بروتين FOXM1. تقوم إنزيمات مثل p300/CBP بإضافة مجموعات أسيتيل إلى مواقع محددة على بروتين FOXM1، مما يؤدي إلى حدوث هذه العملية. ويحدث هذا تحديداً عند بقايا الليسين، بما في ذلك K63 وK422 وK440 وK603 وK614. وبفضل الأسيتيل، يستطيع FOXM1 زيادة قدرته بشكل كبير على تنشيط الجينات المرتبطة بنسخ الحمض النووي وانقسام الخلايا . والجدير بالذكر أن درجة أسيتيل FOXM1 تتغير خلال دورة الخلية بدلاً من أن تكون ثابتة. إذ تبلغ ذروتها في مراحل S وG2 وM من دورة الخلية ، وهي المراحل التي تستعد فيها الخلايا بنشاط للانقسام. خلال هذه المراحل، يستطيع الشكل المؤستل من FOXM1 الارتباط بسهولة أكبر بجيناته المستهدفة، مما يساعد الخلية على إتمام دورة الخلية. من جهة أخرى، يصبح بروتين FOXM1 أقل نشاطًا في طور G1 ، وينخفض ​​مستوى أستلة هذا البروتين أيضًا. يعمل هذا التباين في الأستلة كآلية توقيت لضمان عمل FOXM1 فقط عندما تحتاج إليه الخلية. أما فيما يتعلق بالسرطان، فالأمر أكثر أهمية. تُحسّن الأستلة قدرة FOXM1 على تنشيط الجينات، مما يُساعد الخلايا السرطانية على النمو والبقاء وإصلاح حمضها النووي. عندما يتعذر أستلة FOXM1، كما هو الحال عند توقف الطفرات لهذه العملية، تقل قدرته على تنشيط الجينات، وكذلك قدرته على التسبب في نمو الأورام. لهذا السبب، يبحث العلماء في عدة طرق للتدخل في أستلة FOXM1 إما لوقف انتشار السرطان أو إبطائه. قد يُؤدي التركيز على هذه العملية إلى فتح آفاق جديدة لتطوير العلاجات المستقبلية. ^{[ 15 ]}

تتضمن إحدى التعديلات اللاحقة للترجمة لبروتين FOX إضافة مجموعات ميثيل إلى أحماض أمينية محددة. ^{[ 16 ]} تلعب هذه التعديلات دورًا حاسمًا في الاستجابة المناعية ، وتطور السرطان، والشيخوخة، وذلك من خلال تغيير وظائف بروتين FOX عبر تغييرات على مستوى البروتين. ^{[ 16 ]}

يُعد عامل النسخ ذو الرأس المتشعب في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا) ، الذي اكتشفه عالما الأحياء الألمانيان ديتليف فايجل وهيربرت جاكل، العضو المؤسس لعائلة FOX والذي سُميت العائلة باسمه . ^{[ 17 ] [ 18 ]} ومنذ ذلك الحين، تم اكتشاف عدد كبير من أفراد هذه العائلة، لا سيما في الفقاريات . في البداية، أُطلقت عليها أسماء مختلفة تمامًا (مثل HFH وFREAC وfkh)، ولكن في عام 2000، تم اعتماد تسمية موحدة تُصنف بروتينات FOX إلى فئات فرعية (FOXA-FOXS) بناءً على حفظ التسلسل. ^{[ 19 ]}

تم توضيح اكتشاف عائلة جينات FOX وأهميتها التطورية في دراسة أجراها هانينهالي وكايستنر عام 2009. ^{[ 6 ]} وقد شرح الباحثان بالتفصيل كيف تطورت جينات FOX، التي نشأت في حقيقيات النوى وحيدة الخلية، من خلال تضاعف الجينات وفقدانها لتشكيل عائلة معقدة في الثدييات. كما سلطت هذه الدراسة الضوء على الأدوار البيولوجية المتنوعة لجينات FOX، بما في ذلك مساهمتها في عمليات النمو مثل تكوين الأعضاء واكتساب الكلام ، وارتباطها بأمراض مختلفة، بما في ذلك السرطان واضطرابات اللغة . ^{[ 6 ]}

• FOXA1 ، FOXA2 ، FOXA3 (انظر أيضًا عوامل النواة للخلايا الكبدية .)
• FOXB1 ، FOXB2
• FOXC1 (مرتبط بالجلوكوما)، FOXC2 (الدوالي)
• FOXD1 ، FOXD2 ، FOXD3 ( البهاق )، FOXD4 ، FOXD4L1 ، FOXD4L3 ، FOXD4L4 ، FOXD4L5 ، FOXD4L6
• FOXE1 (الغدة الدرقية)، FOXE3 (العدسة)
• FOXF1 (الرئة)، FOXF2
• FOXG1 (الدماغ)
• FOXH1 (معبر عنه على نطاق واسع)
• FOXI1 (الأذن)، FOXI2 ، FOXI3
• FOXJ1 (الأهداب)، FOXJ2 (الخلايا الحمراء)، FOXJ3
• FOXK1 ، FOXK2 (فيروس نقص المناعة البشرية، IL-2، الغدة الكظرية)
• FOXL1 (المبيض)، FOXL2
• FOXM1 (دورة الخلية، خلايا الدم الحمراء، السرطان)
• FOXN1 (الشعر، الغدة الزعترية)، FOXN2 ، FOXN3 (نقاط تفتيش دورة الخلية؛ معبر عنها على نطاق واسع)، FOXN4
• FOXO1 (معبر عنه على نطاق واسع: العضلات والكبد والبنكرياس)، FOXO3 (موت الخلايا المبرمج، وتكوين خلايا الدم الحمراء، وطول العمر)، FOXO4 (معبر عنه على نطاق واسع)، FOXO6 (الكبد والعضلات الهيكلية والدماغ)
• FOXP1 (القدرة على التمايز إلى خلايا متعددة ثم الدماغ والقلب والرئة)، FOXP2 (معبر عنه على نطاق واسع؟ الدماغ؛ اللغة)، FOXP3 (الخلايا التائية)، FOXP4 - قد يكون مسؤولاً بشكل أساسي عن التعلم الحركي، استنادًا إلى دراسات الحشرات (حيث يوجد FoxP واحد فقط ) ^{[ 20 ]}
• FOXQ1
• FOXR1 ، FOXR2
• FOXS1 ^{[ 21 ]}

يجب أن تخضع جينات FOX لإشراف تطوري دقيق للغاية في تسلسل جينومي أو عناصر تنظيمية . وإلا، فقد تؤدي إلى الإصابة بأنواع عديدة من السرطان، بما في ذلك سرطان الخلايا الحرشفية ، وسرطان الثدي ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد . ^{[ 6 ]}

بحسب العائلة الفرعية، غالباً ما يرتبط خلل تنظيم بروتينات FOX بتكوّن الأورام، وقد تعمل كمثبط للأورام أو كجين ورمي . ^{[ 22 ]} ومن الأسباب المعروفة لهذا الخلل: التغيرات في التعديلات ما بعد الترجمة، والأحداث الجينية، والفيروسات الورمية . ^{[ 22 ]}

تؤدي بروتينات FOX أدوارًا حاسمة في استتباب الخلية، إذ تعمل كمثبطات للأورام وجينات ورمية في آنٍ واحد ، وذلك بحسب السياق. وقد يُسهم اختلال تنظيم بروتينات FOX في الإصابة بأمراض مثل اضطرابات النمو العصبي ومتلازمات التمثيل الغذائي . ^{[ 23 ]} فعلى سبيل المثال، يُعدّ FOXM1 ضروريًا لتقدم دورة الخلية، وغالبًا ما يُفرط في التعبير عنه في الأورام، بينما تُنظّم بروتينات FOXO موت الخلايا المبرمج والاستجابات للضغط، مما يُشير إلى أنها غالبًا ما تعمل كمثبطات للأورام. ^{[ 23 ]}

تم الكشف عن فرط التعبير التدريجي لجين FOXD2 ، وهو أحد أفراد عائلة FOX ، في الخلايا الكيراتينية الورمية المصابة بفيروس الورم الحليمي البشري والمستخلصة من آفات عنق الرحم ما قبل السرطانية بدرجات متفاوتة من الخباثة. ^{[ 24 ]} ولهذا السبب، يُرجح أن يكون هذا الجين مرتبطًا بتكوّن الأورام، وقد يكون مؤشرًا تنبؤيًا محتملاً لتطور آفات عنق الرحم ما قبل السرطانية . ^{[ 24 ]}

كما ثبت تورط أفراد آخرين من عائلة FOX في تطور السرطان وانتشاره . يعمل FOXP1 كمثبط للأورام في سرطانات الثدي والبروستاتا ، بينما يُظهر سمات ورمية في بعض أنواع الأورام اللمفاوية وسرطانات الدم . ^{[ 25 ]} وقد تبين أن FOXP3، وهو ضروري لوظيفة الخلايا التائية التنظيمية ، يثبط المسارات الورمية ويُظهر سلوكًا مثبطًا للأورام في سرطانات الثدي والبروستاتا. ^{[ 26 ]}

يُعدّ FOXD2-AS1 حمضًا نوويًا ريبوزيًا طويلًا غير مشفر، يرتبط بجين FOXD2، ويُستخدم كعلامة حيوية محتملة في السرطان. ويُلاحظ فرط تعبيره في العديد من الأورام الخبيثة، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم وسرطان المعدة ، وقد ارتبط بتشخيص سيئ وزيادة في تكاثر الخلايا السرطانية وغزوها وانتشارها. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

وُجد أن جين FOXQ1 يُعزز التحول الظهاري-اللحمي، وهي عملية تُحفز غزو الخلايا السرطانية وانتشارها عبر تثبيط المؤشرات الظهارية مثل الإي-كاديرين، وزيادة التعبير عن الجينات اللحمية. وقد رُبط فرط التعبير عن جين FOXQ1 بسرطانات القولون والمستقيم والمعدة والرئة، حيث يُساهم في تطور الورم. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

ارتبط بروتين FOXK2 بالسرطان، ويمكن أن يؤدي وظائف مختلفة تبعًا لنوع النسيج والمسار الجزيئي الذي يتفاعل معه. في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، يثبط FOXK2 تطور الورم عن طريق خفض مستوى السيكلين D1 وCDKs، مما يسمح بكبح تكاثر الخلايا وغزوها. ^{[ 30 ]}

يُعدّ FOXO3a عضوًا آخر يُظهر سلوكًا خاصًا بالأنسجة في السرطان. ففي سرطان المعدة، يُعزز فرط التعبير عنه غزو الخلايا السرطانية وانتشارها عن طريق زيادة تنظيم الكاثيبسين L، الذي يُحفز التحول الظهاري-الميزانشيمي. ^{[ 31 ]} كما يعمل FOXO3a كمثبط للأورام في ورم الأرومة الكلوية عن طريق تثبيط التكاثر والغزو مع تحفيز الاستماتة الخلوية. ^{[ 32 ]} وفي سرطان الثدي، يُثبط FOXO3a النقائل عن طريق خفض تنظيم TWIST-1 . ^{[ 33 ]}

• بروتينات Forkhead+Box في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب