مسار إشارات Wnt

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

في علم الأحياء الخلوي، تُعدّ مسارات إشارات Wnt مجموعة من مسارات نقل الإشارات التي تبدأ ببروتينات تنقل الإشارات إلى الخلية عبر مستقبلات سطح الخلية . اسم Wnt، الذي يُنطق "وينت"، هو كلمة مركبة من اسمي Wingless وInt-1. [ 1 ] تستخدم مسارات إشارات Wnt إما التواصل بين الخلايا المجاورة ( التواصل نظير الإفراز ) أو التواصل داخل الخلية نفسها ( التواصل ذاتي الإفراز ). وهي محفوظة تطوريًا بشكل كبير في الحيوانات، مما يعني أنها متشابهة عبر أنواع الحيوانات المختلفة، بدءًا من ذباب الفاكهة وصولًا إلى الإنسان. [ 2 ] [ 3 ]

تم تحديد ثلاثة مسارات لإشارات Wnt: مسار Wnt الكلاسيكي ، ومسار استقطاب الخلية المستوي غير الكلاسيكي ، ومسار Wnt/الكالسيوم غير الكلاسيكي . تُفعَّل هذه المسارات الثلاثة جميعها بارتباط ربيطة بروتين Wnt بمستقبل من عائلة Frizzled ، الذي ينقل الإشارة البيولوجية إلى بروتين Dishevelled داخل الخلية. يؤدي مسار Wnt الكلاسيكي إلى تنظيم نسخ الجينات ، ويُعتقد أنه يخضع لتنظيم سلبي جزئيًا بواسطة جين SPATS1 . [ 4 ] ينظم مسار استقطاب الخلية المستوي غير الكلاسيكي الهيكل الخلوي المسؤول عن شكل الخلية. أما مسار Wnt/الكالسيوم غير الكلاسيكي فينظم مستوى الكالسيوم داخل الخلية.

تم التعرف على مسار إشارات Wnt لأول مرة لدوره في التسرطن ، ثم لدوره في التطور الجنيني . تشمل العمليات الجنينية التي يتحكم بها هذا المسار تحديد محور الجسم ، وتحديد مصير الخلايا ، وتكاثرها ، وهجرتها . هذه العمليات ضرورية لتكوين أنسجة مهمة بشكل سليم، بما في ذلك العظام والقلب والعضلات. اكتُشف دوره في التطور الجنيني عندما أدت الطفرات الجينية في بروتينات مسار Wnt إلى ظهور أجنة غير طبيعية في ذبابة الفاكهة . أظهرت أبحاث لاحقة أن الجينات المسؤولة عن هذه التشوهات تؤثر أيضًا على تطور سرطان الثدي في الفئران. كما يتحكم مسار إشارات Wnt في تجديد الأنسجة في نخاع العظم والجلد والأمعاء لدى البالغين. [ 5 ]

تجلّت الأهمية السريرية لهذا المسار من خلال الطفرات التي تؤدي إلى أمراض متنوعة، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان البروستاتا ، والورم الأرومي الدبقي ، وداء السكري من النوع الثاني ، وغيرها. [ 6 ] [ 7 ] وفي السنوات الأخيرة، أفاد الباحثون عن أول استخدام ناجح لمثبطات مسار Wnt في نماذج الفئران المصابة بالمرض. [ 8 ]

التاريخ وأصل الكلمات

تأثر اكتشاف مسار إشارات Wnt بالأبحاث التي أُجريت على الفيروسات القهقرية المسببة للأورام . ففي عام 1982، قام رويل نوس وهارولد فارموس بإصابة فئران بفيروس ورم الثدي الفأري بهدف إحداث طفرات في جينات الفئران، وذلك لمعرفة أي من هذه الطفرات قد يُسبب أورام الثدي. وقد حددا جينًا أوليًا جديدًا مُسرطنًا في الفئران أطلقا عليه اسم int1 (التكامل 1). [ 3 ] [ 9 ]

يُعدّ جين int1 محفوظًا بدرجة عالية عبر أنواع متعددة، بما في ذلك الإنسان وذبابة الفاكهة . في عام 1987، اكتشف الباحثون أن جين int1 في ذبابة الفاكهة هو في الواقع جين ذبابة الفاكهة المعروف والموصوف سابقًا باسم Wingless (Wg). [ 10 ] [ 3 ] ونظرًا لأن الأبحاث السابقة التي أجرتها كريستيان نوسلين-فولهارد وإريك فيشاوس (والتي نالا عنها جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1995) قد أثبتت بالفعل وظيفة Wg كجين قطبية القطعة الذي يشارك في تكوين محور الجسم أثناء التطور الجنيني ، فقد قرر الباحثون أن جين int1 في الثدييات، الذي تم اكتشافه في الفئران، يشارك أيضًا في التطور الجنيني. [ 11 ]

أدى البحث المستمر إلى اكتشاف المزيد من الجينات المرتبطة بـ int1؛ إلا أنه نظرًا لعدم تحديد هذه الجينات بنفس طريقة تحديد int1، لم يكن نظام تسمية جينات int كافيًا. وهكذا، أصبحت عائلة int/Wingless تُعرف باسم عائلة Wnt، وأصبح int1 يُعرف باسم Wnt1. اسم Wnt هو اختصار لـ "موقع التكامل المرتبط بـ Wingless" (Wingless-related integration site). [ 3 ]

البروتينات

البنية البلورية لبروتين Wnt8 المرتبط بالنطاق الغني بالسيستين في بروتين Frizzled8. يشبه Wnt يدًا "تضغط" على Frizzled بإبهامها وسبابتها.
التركيب البلوري لـ Wnt8 (تلوين قوس قزح) المرتبط بالمجال الغني بالسيستين لـ Frizzled8 (أخضر).

تتألف عائلة Wnt من مجموعة متنوعة من البروتينات السكرية الإشارية المُفرزة والمُعدَّلة بالدهون، ويتراوح طولها بين 350 و400 حمض أميني . [ 12 ] يتمثل التعديل الدهني لجميع بروتينات Wnt في إضافة حمض البالميتوليك إلى بقايا السيستين المحفوظة تمامًا. [ 13 ] تُعد إضافة حمض البالميتوليك ضرورية لارتباط Wnt ببروتينه الناقل Wntless (WLS) لنقله إلى الغشاء البلازمي لإفرازه. [ 14 ] كما أنها تُمكّن بروتين Wnt من الارتباط بمستقبله Frizzled. [ 15 ] [ 16 ] تخضع بروتينات Wnt أيضًا لعملية الغلكزة ، التي تُضيف إليها جزيء كربوهيدرات لضمان إفرازها بشكل سليم. [ 17 ] في إشارات Wnt، تعمل هذه البروتينات كروابط لتنشيط مسارات Wnt المختلفة عبر مسارات الإفراز الذاتي والإفراز المجاور. [ 2 ] [ 7 ]

تتميز هذه البروتينات بدرجة عالية من الحفظ بين الأنواع المختلفة. [ 3 ] ويمكن العثور عليها في الفئران، والبشر، والضفدع الأفريقي ، وسمك الزيبرا ، وذبابة الفاكهة، وغيرها الكثير. [ 18 ]

صِنفبروتينات Wnt
الإنسان العاقلWNT1 ، WNT2 ، WNT2B ، WNT3 ، WNT3A ، WNT4 ، WNT5A ، WNT5B ، WNT6 ، WNT7A ، WNT7B ، WNT8A ، WNT8B ، WNT9A ، WNT9B ، WNT10A ، WNT10B ، WNT11 ، WNT16
Mus musculus (بروتينات مطابقة لتلك الموجودة في H. sapiens)Wnt1، Wnt2، Wnt2B، Wnt3، Wnt3A، Wnt4، Wnt5A، Wnt5B، Wnt6، Wnt7A، Wnt7B، Wnt8A، Wnt8B، Wnt9A، Wnt9B، Wnt10A، Wnt10B، Wnt11، Wnt16
زينوبوسWnt1، Wnt2، Wnt2B، Wnt3، Wnt3A، Wnt4، Wnt5A، Wnt5B، Wnt7A، Wnt7B، Wnt8A، Wnt8B، Wnt10A، Wnt10B، Wnt11، Wnt11R
سمكة الزيبرا (Danio rerio)Wnt1، Wnt2، Wnt2B، Wnt3، Wnt3A، Wnt4، Wnt5A، Wnt5B، Wnt6، Wnt7A، Wnt7B، Wnt8A، Wnt8B، Wnt10A، Wnt10B، Wnt11، Wnt16
ذبابة الفاكهةمجموعة العمل، DWnt2، DWnt3/5، DWnt 4، DWnt6، WntD/DWnt8، DWnt10
هيدراhywnt1، hywnt5a، hywnt8، hywnt7، hywnt9/10a، hywnt9/10b، hywnt9/10c، hywnt11، hywnt16
C. elegansأمي-2، لين-44، EGL-20، cwn-1، cwn-2 [ 19 ]

الآلية

الشكل 2. يرتبط بروتين Wnt بالمستقبل (ينشطه). يُزال بروتين Axin من "مركب التدمير". ينتقل بروتين β-Cat إلى النواة، ويرتبط بعامل نسخ على الحمض النووي، وينشط نسخ بروتين. يرمز الحرف "P" إلى الفوسفات .
الشكل 1. لا يرتبط Wnt بالمستقبل. يشكل Axin وGSK وAPC "مركب تدمير"، ويتم تدمير β-Cat.

مؤسسة

تبدأ إشارات Wnt عندما يرتبط بروتين Wnt بالنطاق الغني بالسيستين خارج الخلوي الطرفي N لمستقبل من عائلة Frizzled (Fz). [ 20 ] تخترق هذه المستقبلات غشاء البلازما سبع مرات، وتشكل عائلة متميزة من مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCRs). [ 21 ] مع ذلك، لتسهيل إشارات Wnt، قد تكون هناك حاجة إلى مستقبلات مساعدة إلى جانب التفاعل بين بروتين Wnt ومستقبل Fz. تشمل الأمثلة البروتين المرتبط بمستقبل البروتين الدهني ( LRP )-5/6، ومستقبل التيروزين كيناز (RTK)، و ROR2 . [ 7 ] عند تنشيط المستقبل، تُرسل إشارة إلى البروتين الفسفوري Dishevelled (Dsh)، الموجود في السيتوبلازم . تنتقل هذه الإشارة عبر تفاعل مباشر بين Fz وDsh. تتواجد بروتينات Dsh في جميع الكائنات الحية، وتشترك جميعها في نطاقات بروتينية محفوظة للغاية ، وهي: نطاق DIX في الطرف الأميني، ونطاق PDZ في المنتصف، ونطاق DEP في الطرف الكربوكسيلي . تكتسب هذه النطاقات المختلفة أهمية بالغة، إذ يمكن لإشارة Wnt أن تتفرع بعد Dsh إلى مسارات متعددة، ويتفاعل كل مسار منها مع توليفة مختلفة من هذه النطاقات الثلاثة. [ 22 ]

المسارات الكلاسيكية وغير الكلاسيكية

تُعدّ مسارات إشارات Wnt الثلاثة الأكثر دراسةً هي مسار Wnt الكلاسيكي، ومسار استقطاب الخلية المستوي غير الكلاسيكي، ومسار Wnt/الكالسيوم غير الكلاسيكي. وكما يوحي اسمها، تنتمي هذه المسارات إلى فئتين: كلاسيكية وغير كلاسيكية. ويكمن الفرق بينهما في أن المسار الكلاسيكي يتضمن بروتين بيتا-كاتينين (β-catenin)، بينما يعمل المسار غير الكلاسيكي بشكل مستقل عنه. [ 20 ]

مسار Wnt الكلاسيكي

المسار المتعارف عليه

مسار Wnt الكلاسيكي (أو مسار Wnt/ β-catenin ) هو المسار الذي يؤدي إلى تراكم β-catenin في السيتوبلازم وانتقاله لاحقًا إلى النواة ليعمل كمنشط نسخ مساعد لعوامل النسخ التابعة لعائلة TCF/LEF . بدون Wnt، لن يتراكم β-catenin في السيتوبلازم، إذ يقوم مُركّب التدمير عادةً بتحليله. يتضمن مُركّب التدمير هذا البروتينات التالية: أكسين ، وبروتين الورم الحميد القولوني (APC)، وفوسفاتاز البروتين 2A (PP2A)، وكينيز سينثاز الجليكوجين 3 (GSK3) ، وكينيز الكازين 1 ألفا (CK1α). [ 23 ] [ 24 ] يقوم هذا المُركّب بتحليل β-catenin عن طريق استهدافه لعملية اليوبيكويتين ، مما يؤدي إلى إرساله إلى البروتيازوم ليتم هضمه. [ 20 ] [ 25 ] مع ذلك، بمجرد ارتباط Wnt بـ Fz و LRP5 / 6 ، تتعطل وظيفة مُركّب التدمير. ويعود ذلك إلى تسبب Wnt في انتقال مُنظِّم Wnt السلبي، Axin، ومُركّب التدمير إلى الغشاء البلازمي. ثم يرتبط Axin بالذيل السيتوبلازمي لـ LRP5/6 عن طريق الفسفرة بواسطة بروتينات أخرى في مُركّب التدمير. يُزال الفسفرة من Axin، ما يؤدي إلى انخفاض استقراره ومستوياته. بعد ذلك، يُفعَّل Dsh عبر الفسفرة، وتُثبِّط نطاقاته DIX وPDZ نشاط GSK3 لمُركّب التدمير. يسمح هذا لـ β-catenin بالتراكم والتمركز في النواة، ومن ثم تحفيز استجابة خلوية عبر نقل الجينات بالتزامن مع عوامل النسخ TCF/LEF (عامل الخلايا التائية/عامل تعزيز الخلايا اللمفاوية) [ 26 ] . [ 25 ] يستقطب β-catenin عوامل تنشيط نسخية أخرى، مثل BCL9 و Pygopus [ 27 ] وParafibromin/Hyrax. [ 28 ] بدأت تتضح تعقيدات مُركّب النسخ الذي يُشكّله β-catenin بفضل دراسات البروتينات عالية الإنتاجية الحديثة. [ 29 ] مع ذلك، لا تزال النظرية الموحدة لكيفية تحفيز β-catenin لتعبير الجينات المستهدفة غائبة، وقد تُساعد عوامل خاصة بالأنسجة β-catenin في تحديد جيناته المستهدفة. [ 30 ] نطاق β-cateninتُعقّد البروتينات المتفاعلة فهمنا: قد يُفسفر بروتين β-catenin مباشرةً عند الموقع Ser552 بواسطة Akt، مما يؤدي إلى انفصاله عن نقاط اتصال الخلايا وتراكمه في السيتوبلازم، وبعد ذلك يتفاعل بروتين 14-3-3ζ مع β-catenin (pSer552) ويعزز انتقاله إلى النواة. [ 31 ] في الواقع، أُفيد أن بروتيني BCL9 و Pygopus يمتلكان وظائف عديدة مستقلة عن β-catenin (وبالتالي، من المرجح أنها مستقلة عن إشارات Wnt). [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

مسار PCP غير التقليدي

المسارات غير التقليدية

لا يتضمن مسار استقطاب الخلية المستوي غير التقليدي (PCP) بروتين β-catenin. ولا يستخدم LRP-5/6 كمستقبل مساعد، ويُعتقد أنه يستخدم NRH1 أو Ryk أو PTK7 أو ROR2 . يُفعَّل مسار PCP عبر ارتباط Wnt بـ Fz ومستقبله المساعد. ثم يستقطب المستقبل Dsh ، الذي يستخدم نطاقيه PDZ وDIX لتكوين مُركَّب مع مُنشِّط التَّشَكُّن المُرتبط بـ Dishevelled 1 ( DAAM1 ). بعد ذلك، يُفعِّل Daam1 بروتين G الصغير Rho عبر عامل تبادل الغوانين . يُفعِّل Rho بدوره كيناز Rho المرتبط (ROCK)، وهو أحد المُنظِّمات الرئيسية للهيكل الخلوي . يُشكِّل Dsh أيضًا مُركَّبًا مع rac1 ويُسهِّل ارتباط البروفيلين بالأكتين . يُفعِّل Rac1 كيناز JNK ، وقد يؤدي أيضًا إلى بلمرة الأكتين . يمكن أن يؤدي ارتباط البروفيلين بالأكتين إلى إعادة هيكلة الهيكل الخلوي وعملية التكوين الجنيني المبكر . [ 7 ] [ 35 ]

مسار Wnt/الكالسيوم غير التقليدي

لا يتضمن مسار Wnt/الكالسيوم غير التقليدي بروتين β-catenin . ويتمثل دوره في المساعدة على تنظيم إطلاق الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية للتحكم في مستويات الكالسيوم داخل الخلايا. وكما هو الحال في مسارات Wnt الأخرى، يتفاعل مستقبل Fz المُنشط، عند ارتباطه بالرابط، مباشرةً مع بروتين Dsh، مُنشطًا نطاقات بروتينية مُحددة. النطاقات المُشاركة في إشارات Wnt/الكالسيوم هي نطاقات PDZ وDEP. [ 7 ] مع ذلك، وعلى عكس مسارات Wnt الأخرى، يتفاعل مستقبل Fz مباشرةً مع بروتين G ثلاثي الوحدات. يُمكن أن يُؤدي هذا التحفيز المُشترك لبروتين Dsh وبروتين G إلى تنشيط إما إنزيم فوسفوليباز C (PLC) أو إنزيم فوسفودايستراز ( PDE) الخاص بـ cGMP . في حال تنشيط إنزيم PLC، ينقسم مُكون غشاء البلازما PIP2 إلى DAG و IP3 . وعندما يرتبط IP3 بمستقبله على الشبكة الإندوبلازمية، يتم إطلاق الكالسيوم. يمكن لزيادة تركيز الكالسيوم وDAG تنشيط Cdc42 عبر PKC . يُعد Cdc42 منظمًا هامًا لتكوين النمط البطني. كما تُنشط زيادة الكالسيوم الكالسينيورين و CaMKII . يحفز الكالسينيورين تنشيط عامل النسخ NFAT ، الذي ينظم التصاق الخلايا وهجرتها وانفصال الأنسجة. [ 7 ] يُنشط CaMKII كيناز TAK1 و NLK ، مما قد يُعيق إشارات TCF/β-Catenin في مسار Wnt الكلاسيكي. [ 36 ] مع ذلك، في حال تنشيط PDE، يُثبط إطلاق الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية. يُحقق PDE ذلك من خلال تثبيط PKG، مما يؤدي بدوره إلى تثبيط إطلاق الكالسيوم. [ 7 ]

مسار Wnt المتكامل

خضع التمييز الثنائي بين مسارات إشارات Wnt الكلاسيكية وغير الكلاسيكية للتدقيق، واقتُرح مسار Wnt متكامل ومتقارب. [ 37 ] وُجدت بعض الأدلة على ذلك بالنسبة لأحد روابط Wnt (Wnt5A). [ 38 ] وُصفت أدلة على مسار إشارات Wnt متقارب يُظهر تنشيطًا متكاملًا لإشارات Wnt/Ca2+ وWnt/ β-catenin ، للعديد من روابط Wnt، في خطوط الخلايا الثديية. [ 39 ]

مسارات أخرى

تنظم إشارات Wnt أيضًا عددًا من مسارات الإشارات الأخرى التي لم تُفهم بشكلٍ كافٍ. أحد هذه المسارات هو التفاعل بين Wnt و GSK3 . أثناء نمو الخلايا، يستطيع Wnt تثبيط GSK3 لتنشيط mTOR في غياب β-catenin. مع ذلك، يمكن لـ Wnt أيضًا أن يعمل كمنظم سلبي لـ mTOR عبر تنشيط مثبط الورم TSC2 ، الذي يتم تنظيمه تصاعديًا عبر تفاعل Dsh وGSK3. [ 40 ] أثناء تكوين العضلات ، يستخدم Wnt كلاً من PA و CREB لتنشيط جيني MyoD و Myf5 . [ 41 ] يعمل Wnt أيضًا بالتزامن مع Ryk و Src للسماح بتنظيم تنافر الخلايا العصبية أثناء توجيه المحاور العصبية . ينظم Wnt عملية التكوين الجنيني المبكر (الجاستروليشن) عندما يعمل CK1 كمثبط لـ Rap1-ATPase لتعديل الهيكل الخلوي أثناء هذه العملية. يتم تنظيم عملية التكوين الجنيني بشكل أكبر عندما يستخدم Wnt مسار ROR2 مع مساري CDC42 و JNK لتنظيم التعبير عن PAPC . كما يمكن لـ Dsh التفاعل مع aPKC و Pa3 و Par6 و LGl للتحكم في استقطاب الخلية وتطور الهيكل الخلوي للأنابيب الدقيقة . على الرغم من تداخل هذه المسارات مع مكونات مرتبطة بمسار استقطاب الخلية المستوي (PCP) وإشارات Wnt/الكالسيوم، إلا أنها تُعتبر مسارات متميزة لأنها تُنتج استجابات مختلفة. [ 7 ]

أنظمة

لضمان الأداء السليم، تخضع إشارات Wnt لتنظيم مستمر في عدة نقاط على طول مساراتها الإشارية. [ 42 ] على سبيل المثال، تخضع بروتينات Wnt لعملية البلمتة . يتوسط بروتين بوركوبين هذه العملية، مما يعني أنه يساعد في تنظيم إفراز ربيطة Wnt من خلال تحديد وقت اكتمال تكوينها. كما يتم التحكم في الإفراز بواسطة بروتينات أخرى مثل GPR177 (wntless) و evenness interrupted ، بالإضافة إلى مركبات مثل مركب ريترومير . [ 7 ] [ 25 ]

عند الإفراز ، يمكن منع الليجاند من الوصول إلى مستقبله عن طريق ارتباط بروتينات مثل المثبتات دالي وجليبيكان 3 (GPC3)، التي تثبط الانتشار. في الخلايا السرطانية، تشارك كل من سلاسل كبريتات الهيباران [ 43 ] [ 44 ] والبروتين الأساسي [ 45 ] [ 46 ] لـ GPC3 في تنظيم ارتباط Wnt وتفعيله لتكاثر الخلايا. [ 47 ] [ 48 ] يتعرف Wnt على بنية كبريتات الهيباران على GPC3، والتي تحتوي على IdoA2S وGlcNS6S، ويعزز الكبرتة في الموقع 3-O في GlcNS6S3S ارتباط Wnt بجليبيكان كبريتات الهيباران. [ 49 ] تم تحديد نطاق غني بالسيستين في الفص N من GPC3، حيث يشكل أخدودًا كارهًا للماء يرتبط بـ Wnt، ويحتوي على فينيل ألانين-41 يتفاعل مع Wnt. [ 46 ] [ 50 ] يمكن تثبيط تنشيط Wnt عن طريق حجب نطاق ارتباط Wnt باستخدام جسم نانوي يُسمى HN3. [ 46 ]

عند مستقبل Fz، يمكن أن يؤدي ارتباط بروتينات أخرى غير Wnt إلى تثبيط الإشارة. تشمل هذه المُثبِّطات النوعية ديككوف (Dkk)، وعامل تثبيط Wnt 1 (WIF-1)، [ 51 ] [ 52 ] والبروتينات المُفرزة المرتبطة بـ Frizzled (SFRP)، وسيربيروس ، و Frzb ، ووايز ، و SOST ، والجلد العاري . تُعتبر هذه مُثبِّطات لإشارة Wnt. مع ذلك، تعمل جزيئات أخرى أيضًا كمُنشِّطات. يُنشِّط كلٌّ من نورين و R-Spondin2 إشارة Wnt في غياب ربيطة Wnt.

تُساهم التفاعلات بين مسارات إشارات Wnt في تنظيم هذه الإشارات. وكما ذُكر سابقًا، يُمكن لمسار Wnt/الكالسيوم تثبيط TCF/β-catenin، مما يمنع إشارات مسار Wnt الكلاسيكي. [ 7 ] [ 25 ] يُعد البروستاغلاندين E2 (PGE2) مُنشطًا أساسيًا لمسار إشارات Wnt الكلاسيكي. يُؤدي تفاعل PGE2 مع مُستقبلاته E2/E4 إلى استقرار β-catenin من خلال الفسفرة المُعتمدة على cAMP/PKA. يُعد تخليق PGE2 ضروريًا للعمليات التي تتوسطها إشارات Wnt، مثل تجديد الأنسجة والتحكم في تعداد الخلايا الجذعية في أسماك الزيبرا والفئران. [ 5 ] ومن المثير للاهتمام، أن المناطق غير المُهيكلة في العديد من البروتينات كبيرة الحجم وغير المُنظمة بنيويًا تلعب أدوارًا حاسمة في تنظيم إشارات Wnt. [ 53 ]

الاستجابات الخلوية المستحثة

التطور الجنيني

تلعب إشارات Wnt دورًا حاسمًا في التطور الجنيني. وهي تعمل في كل من الفقاريات واللافقاريات ، بما في ذلك الإنسان والضفادع وسمك الزيبرا والديدان الأسطوانية وذبابة الفاكهة وغيرها. وقد اكتُشفت لأول مرة في قطبية القطع في ذبابة الفاكهة، حيث تُساعد في تحديد القطبية الأمامية والخلفية. كما أنها تُشارك في عمليات نمو أخرى . وكما يُشير دورها في ذبابة الفاكهة ، فإنها تلعب دورًا رئيسيًا في تكوين محاور الجسم ، وخاصة المحورين الأمامي الخلفي والظهري البطني . وتُشارك في تحفيز تمايز الخلايا لتسريع تكوين أعضاء مهمة مثل الرئتين والمبيضين . كما تضمن Wnt نمو هذه الأنسجة من خلال التنظيم السليم لتكاثر الخلايا وهجرتها . ويمكن تقسيم وظائف إشارات Wnt إلى تحديد نمط المحاور، وتحديد مصير الخلايا، وتكاثر الخلايا، وهجرة الخلايا . [ 54 ]

نمط المحور

في المراحل المبكرة من نمو الجنين، يُعدّ تكوين المحاور الرئيسية للجسم خطوةً حاسمةً في تحديد المخطط العام لجسم الكائن الحي. تشمل هذه المحاور المحور الأمامي الخلفي، والمحور الظهري البطني، والمحور الأيمن الأيسر. تلعب إشارات Wnt دورًا في تكوين المحورين الأمامي الخلفي والظهري البطني. ويمكن ملاحظة نشاط إشارات Wnt في التطور الأمامي الخلفي لدى الثدييات والأسماك والضفادع. في الثدييات، يُنتج الخط البدائي والأنسجة المحيطة به مركبات مورفوجينية مثل Wnts و BMPs و FGFs و Nodal وحمض الريتينويك لتحديد المنطقة الخلفية خلال المرحلة المتأخرة من مرحلة المعيدة . تُشكّل هذه البروتينات تدرجات تركيز، حيث تُحدد المناطق ذات التركيز الأعلى المنطقة الخلفية، بينما تُشير المناطق ذات التركيز الأدنى إلى المنطقة الأمامية. في الأسماك والضفادع، يُحفز بروتين بيتا-كاتينين، الناتج عن مسار إشارات Wnt الكلاسيكي، تكوين المراكز التنظيمية، التي تُحفز، جنبًا إلى جنب مع بروتينات BMP، تكوين المنطقة الخلفية. ويتجلى دور Wnt في تكوين المحور الظهري البطني من خلال نشاط تكوين مُنظم سبيمان ، الذي يُحدد المنطقة الظهرية. ويُحفز إنتاج بيتا-كاتينين، عبر مسار إشارات Wnt الكلاسيكي، تكوين هذا المُنظم عن طريق تنشيط جيني twin وsiamois. [ 37 ] [ 54 ] وبالمثل، في مرحلة التكوين الجنيني المبكر في الطيور، تُعبر خلايا منجل كولر عن جينات علامات الأديم المتوسط ​​المختلفة، مما يسمح بحركة الخلايا بشكل تفاضلي أثناء تكوين الخط البدائي. ويُعد مسار إشارات Wnt، المُنشط بواسطة عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs)، مسؤولاً عن هذه الحركة. [ 55 ] [ 56 ]

تُشارك إشارات Wnt أيضًا في تكوين محاور أجزاء الجسم وأجهزة الأعضاء في مراحل لاحقة من النمو. ففي الفقاريات، تُحدد تدرجات إشارات التكوين المورفولوجي لبروتين سونيك هيدجهوج (Shh) وWnt المحور الظهري البطني للجهاز العصبي المركزي أثناء تشكيل الأنبوب العصبي . يُحدد ارتفاع مستوى إشارات Wnt المنطقة الظهرية، بينما يُشير ارتفاع مستوى إشارات Shh إلى المنطقة البطنية. [ 57 ] يُشارك Wnt في تكوين المحور الظهري البطني للجهاز العصبي المركزي من خلال دوره في توجيه المحاور العصبية . تُوجه بروتينات Wnt محاور الحبل الشوكي في اتجاه أمامي خلفي. [ 58 ] كما يُشارك Wnt في تكوين المحور الظهري البطني للأطراف. وعلى وجه التحديد، يُساعد Wnt7a في إنتاج النمط الظهري للطرف النامي. [ 37 ] [ 54 ]

في نموذج موجات التمايز الجنيني للتطور، يلعب بروتين Wnt دورًا حاسمًا كجزء من مُركّب إشارات في الخلايا المؤهلة للتمايز. يتفاعل Wnt مع نشاط الهيكل الخلوي، مُثبّتًا التغيير الأولي الناتج عن موجة عابرة من الانقباض أو التمدد، وفي الوقت نفسه يُرسل إشارات إلى النواة عبر مسارات الإشارات المختلفة لتحديد الموجة التي شاركت فيها الخلية. وبذلك، يُضخّم نشاط Wnt الإشارات الميكانيكية التي تحدث أثناء التطور. [ 59 ] [ 60 ]

تحديد مصير الخلية

تحديد مصير الخلية أو تمايزها عمليةٌ تتحول فيها الخلايا غير المتمايزة إلى نوعٍ خلويٍّ أكثر تخصصًا. يحفز مسار إشارات Wnt تمايز الخلايا الجذعية متعددة القدرات إلى خلايا سلفية من الأديم المتوسط ​​والأديم الباطن . [ 61 ] تتمايز هذه الخلايا السلفية بدورها إلى أنواعٍ خلويةٍ مثل الخلايا البطانية، والخلايا القلبية، وخلايا العضلات الملساء الوعائية. [ 62 ] كما يحفز مسار إشارات Wnt تكوين الدم من الخلايا الجذعية. وعلى وجه التحديد، يؤدي Wnt3 إلى خلايا ملتزمة بالأديم المتوسط ​​ذات قدرةٍ على تكوين الدم . [ 63 ] بينما يُثبط Wnt1 التمايز العصبي، ويُعد عاملًا رئيسيًا في التجديد الذاتي للخلايا الجذعية العصبية. وهذا يسمح بتجديد خلايا الجهاز العصبي، مما يُعد دليلًا إضافيًا على دوره في تعزيز تكاثر الخلايا الجذعية العصبية. [ 61 ] تشارك إشارات Wnt في تحديد الخلايا الجرثومية ، وتحديد أنسجة الأمعاء ، ونمو بصيلات الشعر ، ونمو أنسجة الرئة، وتمايز خلايا العرف العصبي في الجذع، ونمو النيفرون ، ونمو المبيض، وتحديد الجنس . [ 54 ] كما تُثبط إشارات Wnt تكوين القلب، وقد ثبت أن تثبيط Wnt عاملٌ حاسمٌ في تحفيز أنسجة القلب أثناء النمو، [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] وتُستخدم مثبطات Wnt الجزيئية الصغيرة بشكل روتيني لإنتاج خلايا عضلة القلب من الخلايا الجذعية متعددة القدرات. [ 67 ] [ 68 ]

تكاثر الخلايا

لتحقيق التمايز الخلوي اللازم لتكوين الأنسجة الخلوية المحددة في الكائنات الحية المختلفة، لا بد من تكاثر ونمو الخلايا الجذعية الجنينية . تتم هذه العملية عبر مسار إشارات Wnt الكلاسيكي، الذي يزيد من مستوى β-catenin في النواة والسيتوبلازم. يمكن لزيادة β-catenin أن تحفز التنشيط النسخي لبروتينات مثل cyclin D1 و c-myc ، التي تتحكم في الانتقال من طور G1 إلى طور S في دورة الخلية . يؤدي الدخول في طور S إلى تضاعف الحمض النووي (DNA) ثم الانقسام المتساوي (mitosis) ، وهما المسؤولان عن تكاثر الخلايا. [ 69 ] يرتبط هذا التكاثر المتزايد ارتباطًا مباشرًا بتمايز الخلايا، فمع تكاثر الخلايا الجذعية، تتمايز أيضًا. وهذا يسمح بالنمو والتطور الشامل لأنظمة الأنسجة المحددة خلال التطور الجنيني. ويتضح ذلك في أنظمة مثل الجهاز الدوري، حيث يؤدي Wnt3a إلى تكاثر وتوسع الخلايا الجذعية المكونة للدم اللازمة لتكوين خلايا الدم الحمراء. [ 70 ]

تختلف الكيمياء الحيوية للخلايا الجذعية السرطانية اختلافًا طفيفًا عن تلك الخاصة بخلايا الورم الأخرى. تستغل هذه الخلايا، التي تُعرف باسم "الخلايا المُدمنة على مسار Wnt"، مسار Wnt وتعتمد عليه بشكل مستمر لتعزيز نموها غير المنضبط وبقائها وهجرتها. في السرطان ، قد يصبح مسار إشارات Wnt مستقلًا عن المحفزات العادية، من خلال طفرات في الجينات الورمية وجينات كبح الورم التي تُفعّل بشكل دائم حتى في غياب أي إشارة من المستقبل الطبيعي. يرتبط بروتين β-catenin بعوامل النسخ مثل بروتين TCF4 ، وتعمل هذه الجزيئات مجتمعةً على تنشيط الجينات اللازمة. يثبط LF3 هذا الارتباط بقوة في المختبر، وفي خطوط الخلايا، كما قلل من نمو الورم في نماذج الفئران. منع LF3 تكاثر الخلايا وقلل من قدرتها على الهجرة، كل ذلك دون التأثير على الخلايا السليمة. لم يتبق أي خلايا جذعية سرطانية بعد العلاج. كان هذا الاكتشاف نتاجًا لـ " التصميم العقلاني للأدوية "، باستخدام تقنيات AlphaScreens وELISA. [ 71 ]

هجرة الخلايا

تُتيح هجرة الخلايا أثناء التطور الجنيني تحديد محاور الجسم، وتكوين الأنسجة، وتحفيز نمو الأطراف، والعديد من العمليات الأخرى. وتُسهم إشارات Wnt في تنظيم هذه العملية، لا سيما أثناء التمدد التقاربي. وتتطلب عملية التمدد التقاربي السليم أثناء التكوين الجنيني إشارات من كلٍّ من مسار Wnt PCP ومسار Wnt الكلاسيكي. كما يُنظَّم التمدد التقاربي بواسطة مسار Wnt/الكالسيوم، الذي يمنعه عند تنشيطه. وتُحفز إشارات Wnt أيضًا هجرة الخلايا في المراحل اللاحقة من التطور من خلال التحكم في سلوك هجرة الخلايا العصبية الأولية ، وخلايا العرف العصبي ، والخلايا العضلية ، وخلايا القصبة الهوائية. [ 72 ]

تشارك إشارات Wnt في عملية هجرة رئيسية أخرى تُعرف باسم التحول الظهاري-اللحمي (EMT). تسمح هذه العملية للخلايا الظهارية بالتحول إلى خلايا لحمية بحيث لا تعود مرتبطة باللامينين . تتضمن هذه العملية تثبيط الكادهيرين لتمكين الخلايا من الانفصال عن اللامينين والهجرة. تُعد إشارات Wnt محفزًا للتحول الظهاري-اللحمي، وخاصةً في نمو الثدي. [ 73 ]

حساسية الأنسولين

رسم تخطيطي يوضح التفاعل بين مسارات إشارات Wnt والأنسولين

الأنسولين هرمون ببتيدي يُشارك في تنظيم مستوى الجلوكوز في الدم لدى بعض الكائنات الحية. ويؤدي تحديدًا إلى زيادة التعبير عن ناقلات الجلوكوز في غشاء الخلية لزيادة امتصاص الجلوكوز من مجرى الدم . وتتوسط هذه العملية جزئيًا تنشيط مسار إشارات Wnt/β-catenin، الذي يُمكنه زيادة حساسية الخلية للأنسولين. وعلى وجه الخصوص، يُعد Wnt10b بروتينًا من بروتينات Wnt التي تزيد هذه الحساسية في خلايا العضلات الهيكلية. [ 74 ]

الآثار السريرية

سرطان

منذ اكتشافه الأولي، ارتبط مسار إشارات Wnt بالسرطان . عند اكتشاف Wnt1، تم التعرف عليه لأول مرة كجين أولي مُسرطن في نموذج فأري لسرطان الثدي. وكون Wnt1 نظيرًا لـ Wg يُشير إلى دوره في التطور الجنيني، الذي غالبًا ما يتطلب انقسامًا خلويًا سريعًا وهجرة. ويمكن أن يؤدي خلل تنظيم هذه العمليات إلى تطور الأورام عبر تكاثر الخلايا المفرط. [ 3 ]

يُشارك مسار Wnt الكلاسيكي في تطور أورام الثدي الحميدة والخبيثة . كما تم توثيق دور هذا المسار في مقاومة الأورام للعلاج الكيميائي، بالإضافة إلى دوره في الحفاظ على مجموعة فرعية مميزة من الخلايا المُسببة للسرطان. [ 75 ] ويُستدل على وجوده من خلال ارتفاع مستويات β-catenin في النواة و/أو السيتوبلازم، والذي يُمكن الكشف عنه باستخدام التلوين المناعي النسيجي والتلطيخ الغربي . ويرتبط ارتفاع مستوى β-catenin بتشخيص سيئ لدى مريضات سرطان الثدي. وقد يعود هذا التراكم إلى عوامل مثل الطفرات في β-catenin ، ونقص في مُركب تدمير β-catenin، وغالبًا ما يكون ذلك بسبب طفرات في مناطق غير مُنظمة بنيويًا من APC ، والإفراط في التعبير عن روابط Wnt، وفقدان المُثبطات، و/أو انخفاض نشاط المسارات التنظيمية (مثل مسار Wnt/الكالسيوم). [ 53 ] [ 76 ] [ 77 ] يمكن أن تنتشر أورام الثدي نتيجة لتورط مسار Wnt في عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT). أظهرت الأبحاث التي تناولت انتشار سرطان الثدي القاعدي إلى الرئتين أن تثبيط إشارات Wnt/β-catenin يمكن أن يمنع عملية EMT، مما قد يثبط الانتشار. [ 78 ]

لُوحظ تورط مسار إشارات Wnt في تطور أنواع أخرى من السرطان، بالإضافة إلى الورم الليفي الدسمويدي . [ 79 ] ويمكن قياس التغيرات في التعبير الجيني لـ CTNNB1 ، وهو الجين المسؤول عن ترميز β-catenin، في سرطان الثدي، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان الجلد ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان الرئة ، وأنواع أخرى من السرطان. كما لوحظ ازدياد التعبير عن بروتينات Wnt الرابطة، مثل Wnt1 وWnt2 وWnt7A، في تطور الورم الأرومي الدبقي ، وسرطان المريء ، وسرطان المبيض على التوالي. وتشمل البروتينات الأخرى التي تُسبب أنواعًا متعددة من السرطان في حال غياب وظيفتها السليمة: ROR1 وROR2 و SFRP4 وWnt5A وWIF1، بالإضافة إلى بروتينات عائلة TCF/LEF. [ 80 ] كما لُوحظ تورط مسار إشارات Wnt في إمراضية انتشار سرطان الثدي والبروستاتا إلى العظام، حيث تشير الدراسات إلى وجود حالتين منفصلتين: حالة تشغيل وحالة إيقاف. يتم تثبيط Wnt خلال مرحلة السكون بواسطة DKK1 ذاتي الإفراز لتجنب المراقبة المناعية، [ 81 ] وكذلك خلال مراحل الانتشار بواسطة Dact1 داخل الخلايا. [ 82 ] في الوقت نفسه، يتم تنشيط Wnt خلال مرحلة النمو المبكرة بواسطة E-selectin . [ 83 ]

تشير العلاقة بين PGE2 و Wnt إلى أن الزيادة المرتبطة بالالتهاب المزمن في PGE2 قد تؤدي إلى تنشيط مسار Wnt في أنسجة مختلفة، مما يؤدي إلى التسرطن . [ 5 ]

داء السكري من النوع الثاني

يُعدّ داء السكري من النوع الثاني مرضًا شائعًا يُسبب انخفاض إفراز الأنسولين وزيادة مقاومة الأنسولين في الأنسجة الطرفية. ويؤدي ذلك إلى ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم، أو ما يُعرف بفرط سكر الدم ، والذي قد يكون مميتًا في حال عدم علاجه. ونظرًا لأن إشارات Wnt تُشارك في حساسية الأنسولين، فإن أي خلل في مسارها قد يكون له دور في ذلك. فعلى سبيل المثال، قد يؤدي فرط التعبير عن Wnt5b إلى زيادة القابلية للإصابة بالمرض نظرًا لدوره في تكوين الأنسجة الدهنية ، إذ يرتبط كل من السمنة وداء السكري من النوع الثاني ارتباطًا وثيقًا . [ 84 ] تُعدّ إشارات Wnt مُنشطًا قويًا لتكوين الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) المعروفة بتسببها في تلف الحمض النووي والخلايا. [ 85 ] يُعدّ هذا التلف الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية بالغ الأهمية لأنه قد يُسبب مقاومة حادة للأنسولين في الكبد، أو مقاومة للأنسولين ناتجة عن الإصابة. [ 86 ] وترتبط الطفرات في عوامل النسخ المرتبطة بإشارات Wnt، مثل TCF7L2 ، بزيادة القابلية للإصابة بالمرض. [ 87 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ نوس ر، براون أ، بابكوف ج، سكامبلر ب، شاكلفورد ج، مكماهون أ، وآخرون  (يناير 1991). "تسمية جديدة لجين int-1 والجينات ذات الصلة: عائلة جينات Wnt" . مجلة Cell . 64 (2): 231. doi : 10.1016/0092-8674(91)90633-a . PMID 1846319. S2CID 3189574 .  
  2. 1 2 نوس ر، فارموس هـ. إي . (يونيو 1992). "جينات Wnt". الخلية . 69 (7): 1073-87 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90630-U . PMID 1617723. S2CID 10422968 .  
  3. نوس ، ر . (يناير 2005). "إشارات Wnt في المرض والتطور" . أبحاث الخلية . 15 (1): 28-32 . doi : 10.1038 / sj.cr.7290260 . PMID 15686623 . 
  4. ^ Zhang H، Zhang H، Zhang Y، Ng SS، Ren F، Wang Y، Duan Y، Chen L، Zhai Y، Guo Q، Chang Z (نوفمبر 2010). "يمنع البروتين التفاعلي للمجال Dishevelled-DEP (DDIP) إشارات Wnt من خلال تعزيز تدهور TCF4 وتعطيل مجمع TCF4 / بيتا كاتينين". الإشارات الخلوية . 22 (11): 1753–60 . دوى : 10.1016/j.cellsig.2010.06.016 . بميد 20603214 . 
  5. 1 2 3 غوسلينغ دبليو، نورث تي إي، لويور إس، لورد إيه إم، لي إس، ستويك-كوبر سي إل، وايدينغر جي، بودر إم، دالي جي كيو، مون آر تي، زون إل آي (مارس 2009). "التفاعل الجيني بين PGE2 وإشارات Wnt ينظم التحديد النمائي للخلايا الجذعية والتجديد" . مجلة Cell . 136 (6): 1136-1147 . doi : 10.1016/j.cell.2009.01.015 . PMC 2692708. PMID 19303855 .  
  6. ↑ لوغان سي واي، نوس آر (2004). "مسار إشارات Wnt في النمو والمرض". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والنمو . 20 : 781-810 . CiteSeerX 10.1.1.322.311 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.20.010403.113126 . PMID 15473860 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 كوميا ي، حبس ر (أبريل 2008). "مسارات نقل الإشارة Wnt" . تكوين الأعضاء . 4 (2): 68-75 . دوى : 10.4161/org.4.2.5851 . بمك 2634250 . بميد 19279717 .  
  8. ↑ زيمرلي د، هاوسمان ج، كانتو س، باسلر ك (ديسمبر 2017). "التدخلات الدوائية في مسار Wnt: تثبيط إفراز Wnt مقابل تعطيل التفاعلات البروتينية بين العوامل النووية" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 174 (24): 4600-4610 . doi : 10.1111/bph.13864 . PMC 5727313. PMID 28521071 .  
  9. ↑ نوس ر، فان أويين أ، كوكس د، فونغ ي ك، فارموس هـ (1984). "آلية التنشيط الفيروسي لجين ورمي ثديي مُحتمل (int-1) على كروموسوم الفأر 15". مجلة نيتشر . 307 (5947): 131-136 . Bibcode : 1984Natur.307..131N . doi : 10.1038/307131a0 . PMID 6318122. S2CID 4261052 .  
  10. ↑ ريسويك، فرانس؛ شويرمان، ماركوس؛ واغينار، إلس؛ بارين، بول؛ ويجل، ديتليف؛ نوس، رويل (أغسطس 1987). "يُطابق جين الورم الثديي int-1 في ذبابة الفاكهة جين قطبية القطعة wingless في الفأر". مجلة Cell . 50 (4): 649–657 . doi : 10.1016/0092-8674(87)90038-9 .
  11. ↑ كلاوس أ، بيرشماير و (مايو 2008). "إشارات Wnt وتأثيرها على النمو والسرطان". مجلة Nature Reviews Cancer . 8 (5): 387-398 . doi : 10.1038/nrc2389 . PMID 18432252. S2CID 31382024 .  
  12. ↑ كاديجان كيه إم، نوس آر (ديسمبر 1997). "إشارات Wnt: موضوع مشترك في نمو الحيوانات" . الجينات والتطور . 11 (24): 3286-305 . doi : 10.1101/gad.11.24.3286 . PMID 9407023 . 
  13. ↑ هانوش، ر. ن. (أكتوبر 2015). "إضافة الدهون إلى البروتينات الاصطناعية". الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 28 : 39-46 . doi : 10.1016/j.cbpa.2015.05.025 . PMID 26080277 . 
  14. ↑ يو جيه، تشيا جيه، كانينغ سي إيه، جونز سي إم، بارد إف إيه، فيرشوب دي إم (مايو 2014). "النقل الرجعي لبروتين WLS إلى الشبكة الإندوبلازمية أثناء إفراز Wnt" . خلية النمو . 29 (3): 277-291 . doi : 10.1016/j.devcel.2014.03.016 . PMID 24768165 . 
  15. ↑ جاندا سي واي، واغراي دي، ليفين إيه إم، توماس سي، غارسيا كي سي (يوليو 2012). "الأساس البنيوي لتعرف بروتين فريزلد على بروتين Wnt" . مجلة ساينس . 337 (6090): 59-64 . Bibcode : 2012Sci...337...59J . doi : 10.1126/science.1222879 . PMC 3577348. PMID 22653731 .  
  16. ↑ حسيني ف، داني ج، جيرانمايه م ح، محمد زاده ف، نظري سلطان أحمد س، دارابي م (يونيو 2019). "تأثير الدهون على بروتين Wnt: دوره في النقل والتعديل والوظيفة". مجلة علم وظائف الخلايا . 234 (6): 8040-8054 . doi : 10.1002/jcp.27570 . PMID 30341908. S2CID 53009014 .  
  17. ↑ كورايوشي م، ياماموتو هـ، إيزومي س، كيكوتشي أ (مارس 2007). "يُعدّ كلٌّ من البلمتة والغليكوزيلية بعد الترجمة لبروتين Wnt-5a ضروريين لإشاراته" . مجلة الكيمياء الحيوية . 402 (3): 515-23 . doi : 10.1042/BJ20061476 . PMC 1863570. PMID 17117926 .  
  18. ↑ نوس، رويل. "الصفحة الرئيسية لـ Wnt" . مؤرشف من الأصل في 14 مايو 2013. تم الاطلاع عليه في 15 أبريل 2013 .
  19. ↑ ساوا هـ ، كورسواجن هـ.س. (مارس 2013). "إشارات WNT في الدودة الأسطوانية C. elegans" . WormBook : 1–30 . doi : 10.1895/wormbook.1.7.2 . PMC 5402212. PMID 25263666 .  
  20. 1 2 3 راو تي بي، كول إم (يونيو 2010). "نظرة عامة محدثة على مسارات إشارات Wnt: مقدمة للمزيد" . أبحاث الدورة الدموية . 106 (12): 1798-1806 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.110.219840 . PMID 20576942 . 
  21. ↑ شولت جي، بريجا في (أكتوبر 2007). "عائلة فريزيلد من مستقبلات البروتين جي المقترنة غير التقليدية". اتجاهات في العلوم الدوائية . 28 (10): 518-25 . doi : 10.1016/j.tips.2007.09.001 . PMID 17884187 . 
  22. ↑ هاباس ر، داويد إي بي (فبراير 2005). "ديسيفيلد وإشارات Wnt: هل النواة هي الحدود النهائية؟" . مجلة علم الأحياء . 4 (1): 2. doi : 10.1186/jbiol22 . PMC 551522. PMID 15720723 .  
  23. ↑ ميندي دي بي، أنفاريان زد، روديجر إس جي، موريس إم إم (أغسطس 2011). "إفساد الاضطراب: كيف تؤدي الطفرات غير المترادفة في البروتين الكابت للورم APC إلى السرطان؟" . السرطان الجزيئي . 10 : 101. doi : 10.1186/1476-4598-10-101 . PMC 3170638. PMID 21859464 .  
  24. ↑ ميندي دي بي، رادلي إم، فورنيريس إف، موريس إم إم، روديجر إس جي (2013). باكلي إيه إم (محرر). " يوفر الانتشار الواسع للاضطراب في داء السلائل الورمي الغدي القولوني استراتيجية لحماية إشارات Wnt من الطفرات النقطية" . PLOS ONE . 8 (10) e77257. Bibcode : 2013PLoSO...877257M . doi : 10.1371/journal.pone.0077257 . PMC 3793970. PMID 24130866 .  
  25. 1 2 3 4 ماكدونالد بي تي، تاماى كيه، هي إكس (يوليو 2009). "إشارات Wnt/بيتا-كاتينين: المكونات والآليات والأمراض" . خلية النمو . 17 (1): 9-26 . doi : 10.1016/j.devcel.2009.06.016 . PMC 2861485. PMID 19619488 .  
  26. ↑ ستال إف جيه، وكليفرز إتش (فبراير 2000). "عوامل النسخ Tcf/Lef أثناء تطور الخلايا التائية: وظائف فريدة ومتداخلة". مجلة أمراض الدم . 1 (1): 3-6 . doi : 10.1038/sj.thj.6200001 . PMID 11920163 . 
  27. ↑ كرامبس تي، بيتر أو، برونر إي، نيلين دي، فرويش بي، تشاتيرجي إس، مورون إم، زوليغ إس، باسلر كيه (أبريل 2002). "تتطلب إشارات Wnt/wingless تجنيد pygopus إلى معقد بيتا-كاتينين-TCF النووي بواسطة BCL9/legless" ( ملف PDF) . مجلة Cell . 109 (1): 47-60 . doi : 10.1016/s0092-8674(02)00679-7 . PMID 11955446. S2CID 16720801. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 26-09-2021 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 03-06-2020 .  
  28. ↑ موسيمان سي، هاوسمان جي، باسلر ك (أبريل 2006). "ينشط بروتين بارافايبرومين/هايراكس نسخ الجينات المستهدفة لمسار Wnt/Wg من خلال الارتباط المباشر ببروتين بيتا-كاتينين/أرماديلو" . مجلة سيل . 125 (2): 327-341 . doi : 10.1016/j.cell.2006.01.053 . PMID 16630820 . 
  29. ↑ فان تينين إل إم، ميشزانيك جيه، فيدلر إم، روثرفورد تي جيه، بينز إم (مارس 2017). "التكوين الهيكلي لمكونات متعددة من مُحسِّن Wnt بواسطة Legless/BCL9" . eLife . 6 e20882 . doi : 10.7554/elife.20882 . PMC 5352222. PMID 28296634 .  
  30. ↑ سودرهولم، سيمون؛ كانتو، كلاوديو (21 أكتوبر 2020). "النسخ المعتمد على WNT/β-catenin: عمل خاص بالأنسجة" . WIREs Systems Biology and Medicine . 13 (3) e1511. doi : 10.1002/wsbm.1511 . PMC 9285942. PMID 33085215 .  
  31. ↑ فانغ د، هوك د، تشنغ ي، شيا ي، مايسنهيلدر ج، نيكا ه، ميلز جي بي، كوباياشي ر، هنتر ت، لو ز (أبريل 2007). " فسفرة بيتا-كاتينين بواسطة AKT تعزز النشاط النسخي لبيتا-كاتينين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (15): 11221-11229 . doi : 10.1074/jbc.M611871200 . PMC 1850976. PMID 17287208 .  
  32. ↑ كانتو سي، فالينتا تي، هاوسمان جي، فيلان إن، أغويت إم، باسلر كيه (يونيو 2013). "تفاعل Pygo2-H3K4me2/3 غير ضروري لنمو الفأر والنسخ المعتمد على إشارات Wnt" . التطور . 140 (11): 2377-86 . doi : 10.1242/dev.093591 . PMID 23637336 . 
  33. ↑ كانتو سي، زيمرلي دي، هاوسمان جي، فالينتا تي، مور إيه، أغويت إم، باسلر كيه (سبتمبر 2014). " وظيفة بروتينات Bcl9 في نمو عدسة الفأر، والتي تعتمد على Pax6 ولكنها مستقلة عن β-catenin". الجينات والتطور . 28 (17): 1879-1884 . doi : 10.1101/gad.246140.114 . PMC 4197948. PMID 25184676 .  
  34. ^ كانتو سي، باجيلا بي، شاجي تي دي، زيمرلي دي، فالينتا تي، هوسمان جي، باسلر كيه، ميتسيادس تا (فبراير 2017). "الدور السيتوبلازمي للعوامل المساعدة النسخية Wnt/β-catenin Bcl9 وBcl9l وPygopus في تكوين مينا الأسنان" . إشارات العلوم . 10 (465) eaah4598. دوى : 10.1126/scisignal.aah4598 . بميد 28174279 . S2CID 6845295 .  
  35. ↑ غوردون، إم دي، ونوس، آر (أغسطس 2006). "إشارات Wnt: مسارات متعددة، ومستقبلات متعددة، وعوامل نسخ متعددة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (32): 22429-33 . doi : 10.1074/jbc.R600015200 . PMID 16793760 . 
  36. ↑ سوغيمورا ر، لي ل (ديسمبر 2010). "إشارات Wnt غير التقليدية في نمو الفقاريات، والخلايا الجذعية، والأمراض". أبحاث العيوب الخلقية. الجزء ج، علم الأجنة اليوم . 90 (4): 243-256 . doi : 10.1002/bdrc.20195 . PMID 21181886 . 
  37. 1 2 3 فان أميرونجن ر، نوس ر (أكتوبر 2009). " نحو رؤية متكاملة لإشارات Wnt في النمو". التطور . 136 (19): 3205-14 . doi : 10.1242/dev.033910 . PMID 19736321. S2CID 16120512 .  
  38. ↑ فان أميرونجن ر، فويرر س، ميزوتاني م، نوس ر (سبتمبر 2012). "يستطيع Wnt5a تنشيط وتثبيط إشارات Wnt/β-catenin أثناء التطور الجنيني للفأر" . علم الأحياء التنموي . 369 (1): 101-114 . doi : 10.1016/j.ydbio.2012.06.020 . PMC 3435145. PMID 22771246 .  
  39. ↑ ثراسيفولو سي، ميلار إم، أحمد أ (ديسمبر 2013). "تنشيط الكالسيوم داخل الخلايا بواسطة روابط Wnt متعددة وانتقال β-catenin إلى النواة: نموذج متقارب لمسارات Wnt/Ca2+ وWnt/β-catenin" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (50): 35651-35659 . doi : 10.1074/jbc.M112.437913 . PMC 3861617. PMID 24158438 .  
  40. ↑ إينوكي ك، أويانغ هـ، تشو ت، ليندفال س، وانغ ي، تشانغ إكس، يانغ كيو، بينيت س، هارادا ي، ستانكوناس ك، وانغ سي واي، هي إكس، ماكدوجالد أو إيه، يو إم، ويليامز بي أو، غوان كيه إل (سبتمبر 2006). " يدمج TSC2 إشارات Wnt والطاقة عبر فسفرة منسقة بواسطة AMPK وGSK3 لتنظيم نمو الخلايا" . مجلة Cell . 126 (5): 955-968 . doi : 10.1016/j.cell.2006.06.055 . PMID 16959574. S2CID 16047397 .  
  41. ↑ كورودا ك، كوانغ س، تاكيتو م م، رودنيكي م أ (مارس 2013). "يحفز مسار إشارات Wnt الكلاسيكي إنتاج BMP-4 لتحديد التليف العضلي البطيء للخلايا العضلية الجنينية" . العضلات الهيكلية . 3 (1): 5. doi : 10.1186/2044-5040-3-5 . PMC 3602004. PMID 23497616 .  
  42. ↑ مالينوسكاس تي، جونز إي واي (ديسمبر 2014). "معدلات خارج الخلية لإشارات Wnt" . الرأي الحالي في البيولوجيا الهيكلية . 29 : 77-84 . doi : 10.1016/j.sbi.2014.10.003 . PMID 25460271 . 
  43. ↑ غاو و، كيم هـ، فينغ م، فونغ ي، خافيير س ب، روبين ج س، هو م (أغسطس 2014). " تعطيل إشارات Wnt بواسطة جسم مضاد بشري يتعرف على سلاسل كبريتات الهيباران في جليبيكان-3 لعلاج سرطان الكبد" . علم الكبد . 60 (2): 576-87 . doi : 10.1002/hep.26996 . PMC 4083010. PMID 24492943 .  
  44. ↑ غاو و، شو ي، ليو ج، هو م (مايو 2016). "تحديد مواقع الارتباط باستخدام جسم مضاد مثبط لـ Wnt: دليل على وجود نطاق ارتباط Wnt في كبريتات الهيباران" . التقارير العلمية . 6 26245. Bibcode : 2016NatSR...626245G . doi : 10.1038/srep26245 . PMC 4869111. PMID 27185050 .  
  45. ↑ غاو و، تانغ ز، تشانغ ي ف، فنغ م، تشيان م، ديميتروف د س، هو م (مارس 2015). "السموم المناعية التي تستهدف جليبيكان-3 تُقلل من سرطان الكبد عبر تثبيط مزدوج لإشارات Wnt وتخليق البروتين" . نيتشر كوميونيكيشنز . 6 : 6536. Bibcode : 2015NatCo...6.6536G . doi : 10.1038/ncomms7536 . PMC 4357278. PMID 25758784 .  
  46. 1 2 3 لي ن، وي ل، ليو إكس، باي هـ، يي ي، لي د، وآخرون . (أبريل 2019). "نطاق غني بالسيستين يشبه نطاق فريزلد في جليبيكان-3 يتوسط ارتباط Wnt وينظم نمو ورم سرطان الخلايا الكبدية في الفئران" . علم الكبد . 70 (4): 1231-1245 . doi : 10.1002/hep.30646 . PMC 6783318. PMID 30963603 .   
  47. ↑ هو م، كيم هـ (فبراير 2011). " جليبيكان-3: هدف جديد للعلاج المناعي للسرطان" . المجلة الأوروبية للسرطان . 47 (3): 333-338 . doi : 10.1016/j.ejca.2010.10.024 . PMC 3031711. PMID 21112773 .  
  48. ↑ لي ن، غاو و، تشانغ ي ف، هو م (نوفمبر 2018). " الجليبيكانات كأهداف علاجية للسرطان" . اتجاهات في السرطان . 4 (11): 741-754 . doi : 10.1016/j.trecan.2018.09.004 . PMC 6209326. PMID 30352677 .  
  49. ↑ غاو، وي؛ شو، يونغمي؛ ليو، جيان؛ هو، ميتشل (17 مايو 2016). "تحديد مواقع المستضدات باستخدام جسم مضاد مثبط لـ Wnt: دليل على وجود نطاق ارتباط Wnt في كبريتات الهيباران" . التقارير العلمية . 6 26245. Bibcode : 2016NatSR...626245G . doi : 10.1038/srep26245 . ISSN 2045-2322 . PMC 4869111. PMID 27185050 .   
  50. ↑ كولوري أ، هو م (2019-08-02). "دور جليبيكان-3 في تنظيم مسارات Wnt وYAP وHedgehog في سرطان الكبد" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 9 : 708. doi : 10.3389/fonc.2019.00708 . PMC 6688162. PMID 31428581 .  
  51. ↑ مالينوسكاس تي، أريسيسكو إيه آر، لو دبليو، سيبولد سي، جونز إي واي (يوليو 2011). "آلية نمطية لتثبيط إشارات Wnt بواسطة عامل تثبيط Wnt 1" . مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 18 (8): 886-93 . doi : 10.1038/nsmb.2081 . PMC 3430870. PMID 21743455 .  
  52. ↑ مالينوسكاس، ت. (مارس 2008). " التحام الأحماض الدهنية في نطاق WIF لعامل تثبيط Wnt البشري-1". الدهون . 43 (3): 227-230 . doi : 10.1007/s11745-007-3144-3 . PMID 18256869. S2CID 31357937 .  
  53. 1 2 ميندي دي بي، رادلي إم، فورنيريس إف، موريس إم إم، روديجر إس جي (2013). "يوفر الانتشار الواسع للاضطراب في داء السلائل الورمي الغدي القولوني استراتيجية لحماية إشارات Wnt من الطفرات النقطية" . PLOS ONE . 8 (10) e77257. Bibcode : 2013PLoSO...877257M . doi : 10.1371/journal.pone.0077257 . PMC 3793970. PMID 24130866 .  
  54. 1 2 3 4 جيلبرت إس إف (2010). علم الأحياء النمائي ( الطبعة التاسعة). سندرلاند، ماساتشوستس: سيناور أسوشيتس. ISBN  978-0-87893-384-6.
  55. ↑ فاسيف ب، بالتر أ، تشابلين م، جلازيير جيه إيه، ويجر سي جيه (مايو 2010). "نمذجة التكوين الجنيني في جنين الدجاج: تكوين الخط البدائي" . PLOS ONE . 5 (5) e10571. Bibcode : 2010PLoSO...510571V . doi : 10.1371/journal.pone.0010571 . PMC 2868022. PMID 20485500 .  
  56. ↑ جيلبرت إس إف (2014). "التطور المبكر في الطيور". علم الأحياء التنموي ( الطبعة العاشرة). سندرلاند (ماساتشوستس): سيناور أسوشيتس. 
  57. ↑ أولوا، ف.، ومارتي، إ. (يناير 2010). "انتصر Wnt في المعركة: الدور المُضاد لـ Wnt على Shh في التحكم في التنميط الظهري البطني للأنبوب العصبي للفقاريات" . ديناميات النمو . 239 (1): 69-76 . doi : 10.1002/dvdy.22058 . PMID 19681160 . 
  58. ↑ زو واي (سبتمبر 2004). "إشارات Wnt في توجيه المحاور العصبية". اتجاهات في علم الأعصاب . 27 (9): 528-32 . doi : 10.1016/j.tins.2004.06.015 . PMID 15331234. S2CID 15635026 .  
  59. ↑ غوردون، ن. ك.، وغوردون ، ر. (مارس 2016). "عضية التمايز في الأجنة: مُقسِّم حالة الخلية" . علم الأحياء النظري والنمذجة الطبية . 13 : 11. doi : 10.1186/s12976-016-0037-2 . PMC 4785624. PMID 26965444 .  
  60. ↑ غوردون ن، غوردون ر (2016). شرح تكوين الجنين . سنغافورة: دار النشر العالمية العلمية . ص 580-591 . doi : 10.1142/8152 . ISBN  978-981-4740-69-2.
  61. 1 2 نوس ر (مايو 2008). "إشارات Wnt والتحكم في الخلايا الجذعية" . أبحاث الخلية . 18 (5): 523-7 . doi : 10.1038/cr.2008.47 . PMID 18392048 . 
  62. ↑ باكري إم إم، هوي إيه، مونغ جيه سي، كوه واي واي، وونغ كي واي، ستانتون إل دبليو (أكتوبر 2007). "توليد الخلايا السلفية متعددة القدرات من الخلايا الجذعية الجنينية للفئران عبر التنشيط المستمر لمسار Wnt" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (43): 31703-12 . doi : 10.1074/jbc.M704287200 . PMID 17711862 . 
  63. ↑ وول، بي إس، موريس، جيه كيه، بينشاب، إم إس، ماركوس، آر كيه، كون، إيه دي، بيشيل، تي إل، مون، آر تي، كوفمان، دي إس (يناير 2008). "تعزيز إشارات Wnt لتطور الخلايا الدموية البطانية من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية" . مجلة الدم . 111 (1): 122-131 . doi : 10.1182/blood-2007-04-084186 . PMC 2200802. PMID 17875805 .  
  64. ↑ شنايدر، ف. أ.، وميركولا ، م. (فبراير 2001). "تثبيط مسار Wnt يحفز تكوين القلب في الضفدع الأفريقي ذي المخالب" . الجينات والتطور . 15 (3): 304-315 . doi : 10.1101/gad.855601 . PMC 312618. PMID 11159911 .  
  65. ↑ مارفن إم جيه، دي روكو جي، غاردينر إيه، بوش إس إم، لاسار إيه بي (فبراير 2001). "تثبيط نشاط Wnt يحفز تكوين القلب من الأديم المتوسط ​​الخلفي" . الجينات والتطور . 15 (3): 316-327 . doi : 10.1101/gad.855501 . PMC 312622. PMID 11159912 .  
  66. ↑ أوينو إس، ويدينجر جي، أوسوجي تي، كون إيه دي، جولوب جيه إل، بابون إل، راينيك إتش، مون آر تي، موري سي إي (يونيو 2007). "دور ثنائي الطور لإشارات Wnt/بيتا-كاتينين في تحديد القلب في أسماك الزيبرا والخلايا الجذعية الجنينية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (23): 9685-9690 . Bibcode : 2007PNAS..104.9685U . doi : 10.1073/pnas.0702859104 . PMC 1876428. PMID 17522258 .  
  67. ↑ ويليمز إي، سبيرينغ إس، دافيدوفيتش إتش، لانيير إم، شيا زد، داوسون إم، كاشمان جيه، ميركولا إم (أغسطس 2011). "مثبطات الجزيئات الصغيرة لمسار Wnt تعزز بقوة تكوين خلايا عضلة القلب من الأديم المتوسط ​​المشتق من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية" . مجلة أبحاث الدورة الدموية . 109 (4): 360-364 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.111.249540 . PMC 3327303. PMID 21737789 .  
  68. ↑ بوريدج، بي دبليو، ماتسا، إي، شوكلا، بي، لين، زد سي، تشوركو، جي إم، إيبرت، إيه دي، لان، إف، ديكي، إس، هوبر، بي، موردونكين، إن إم، بليوز، جي آر، أبيليز، أو جي، كوي، بي، غولد، جي دي، وو، جي سي (أغسطس 2014). "توليد خلايا عضلة القلب البشرية بطريقة كيميائية محددة" . مجلة نيتشر ميثودز . 11 (8): 855-860 . doi : 10.1038/nmeth.2999 . PMC 4169698. PMID 24930130 .  
  69. ↑ كالدس ب، باجانو م (ديسمبر 2009). "إشارات Wnt في الانقسام المتساوي" . خلية النمو . 17 (6): 749-50 . doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.001 . PMID 20059944 . 
  70. ↑ ويليرت ك، جونز ك.أ. (يونيو 2006). "إشارات Wnt: هل يكمن جوهر الأمر في النواة؟" . الجينات والتطور . 20 (11): 1394-1404 . doi : 10.1101/gad.1424006 . PMID 16751178 . 
  71. ↑ هودج، روس (25 يناير 2016). "اختراق برامج الخلايا الجذعية السرطانية" . medicalxpress.com . ميديكال إكسبريس . تاريخ الاسترجاع: 12 فبراير 2016 .
  72. ↑ شامبوني أ، ويدليش د (2013). إشارات Wnt وهجرة الخلايا . لاندز بيوساينس . تم الاسترجاع في 7 مايو 2013 - عبر قاعدة بيانات مدام كوري للعلوم البيولوجية.
  73. ↑ ميكاليزي دي إس، فارابو إس إم، فورد إتش إل (يونيو 2010). "التحول الظهاري-اللحمي في السرطان: أوجه التشابه بين النمو الطبيعي وتطور الورم" . مجلة بيولوجيا وأورام الغدة الثديية . 15 (2): 117-134 . doi : 10.1007/s10911-010-9178-9 . PMC 2886089. PMID 20490631 .  
  74. ↑ أبيولا م، فافييه م، كريستودولو-فافيادو إي، بيشارد أ.ل، مارتيلي إي، غييه-دينيو إي (ديسمبر 2009). "تنشيط إشارات Wnt/بيتا-كاتينين يزيد من حساسية الأنسولين من خلال تنظيم متبادل لـ Wnt10b وSREBP-1c في خلايا العضلات الهيكلية" . PLOS ONE . 4 (12) e8509. Bibcode : 2009PLoSO...4.8509A . doi : 10.1371/journal.pone.0008509 . PMC 2794543. PMID 20041157 .  
  75. ↑ ميلوسيفيتش، ف. وآخرون. دوائر Wnt/IL-1β/IL-8 ذاتية الإفراز تتحكم في مقاومة العلاج الكيميائي في الخلايا البادئة لورم المتوسطة عن طريق تحفيز ABCB5. المجلة الدولية للسرطان، https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  76. ↑ هاو إل آر، براون إيه إم (يناير 2004). "إشارات Wnt وسرطان الثدي" . بيولوجيا السرطان والعلاج . 3 (1): 36-41 . doi : 10.4161/cbt.3.1.561 . PMID 14739782 . 
  77. ↑ تاكيتو، م.م. (أبريل 2004). "إيقاف السرطان المُنشَّط بإشارة Wnt" . علم الوراثة الطبيعية . 36 (4): 320-322 . doi : 10.1038/ng0404-320 . PMID 15054482 . 
  78. ↑ ديميو، تي. أ.، أندرسون، ك.، فادكي، ب.، فان، س.، فينغ، س.، بيرو، س. م.، نابر، س.، كوبرفاسر، س. (يوليو 2009). "بصمة جديدة لانتقال سرطان الرئة تربط إشارات Wnt بتجديد الخلايا السرطانية ذاتيًا والتحول الظهاري-اللحمي في سرطان الثدي القاعدي" . أبحاث السرطان . 69 (13): 5364-73 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-4135 . PMC 2782448. PMID 19549913 .  
  79. ↑ هوارد، ج. هاريسون؛ بولوك، رافائيل إي. (يونيو 2016). "الورم الليفي الدسمويدي داخل البطن وجدار البطن" . علم الأورام والعلاج . 4 (1): 57-72 . doi : 10.1007/s40487-016-0017-z . ISSN 2366-1070 . PMC 5315078. PMID 28261640 .   
  80. ↑ أناستاس جيه إن، مون آر تي (يناير 2013). "مسارات إشارات WNT كأهداف علاجية في السرطان". مجلة Nature Reviews Cancer . 13 (1): 11-26 . doi : 10.1038/nrc3419 . PMID 23258168. S2CID 35599667 .  
  81. ^ مالادي، سرينيفاس. ماكاليناو، دانيلو ج.؛ جين، شين؛ هو، لان؛ باسنيت، هاريهار؛ زو، ييلونج؛ دي ستانتشينا، إليسا؛ ماساجو ، جوان (2016/03/24). "الكمون النقيلي والتهرب المناعي من خلال تثبيط الاستبداد لـ WNT" . خلية . 165 (1): 45-60 . دوى : 10.1016/j.cell.2016.02.025 . ردمك 1097-4172 . بمك 4808520 . بميد 27015306 .   
  82. ↑ إسبوزيتو، مارك؛ فانغ، كاو؛ كوك، كاتلين سي؛ بارك، نانا؛ وي، يونغ؛ سباداتزي، كيارا؛ براخا، دان؛ غوناراتنا، راميش تي؛ ليفسكي، غاري؛ ديكوست، كريستينا جيه؛ سلابودكين، هانا (مارس 2021). "تُثبّط مُكثّفات DACT1 الجزيئية الحيوية المُحفّزة بواسطة TGF-β إشارات Wnt لتعزيز انتشار السرطان إلى العظام" . مجلة Nature Cell Biology . 23 (3): 257–267 . doi : 10.1038/s41556-021-00641-w . ISSN 1476-4679 . PMC 7970447. PMID 33723425 .   
  83. ↑ إسبوزيتو، مارك؛ موندال، نانديني؛ غريكو، تود م.؛ وي، يونغ؛ سباداتزي، كيارا؛ لين، سونغ-تشانغ؛ تشنغ، هانكيو؛ تشيونغ، كوري؛ ماغناني، جون ل.؛ لين، سو-هوا؛ كريستيا، إيليانا م. (مايو 2019). "يحفز بروتين إي-سيلكتين في البيئة الوعائية العظمية التحول من النمط الميزانشيمي إلى النمط الظهاري وتفعيل مسار Wnt في الخلايا السرطانية لتعزيز انتشار السرطان إلى العظام" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 21 (5): 627-639 . doi : 10.1038/s41556-019-0309-2 . ISSN 1476-4679 . PMC 6556210. PMID 30988423 .   
  84. ↑ ويلترز إتش جيه، كولكارني آر إن (ديسمبر 2008). "إشارات Wnt: أهميتها في بيولوجيا خلايا بيتا ومرض السكري". اتجاهات في الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 19 (10): 349-355 . doi : 10.1016/j.tem.2008.08.004 . PMID 18926717. S2CID 19299033 .  
  85. ↑ يون جيه سي، نغ إيه، كيم بي إتش، بيانكو إيه، خافيير آر جيه، إليدج إس جيه (يوليو 2010). " إشارات Wnt تنظم وظائف الميتوكوندريا وحساسية الأنسولين" . الجينات والتطور . 24 (14): 1507-1518 . doi : 10.1101/gad.1924910 . PMC 2904941. PMID 20634317 .  
  86. ↑ تشاي إل، بالينجر إس دبليو، ميسينا جيه إل (مارس 2011). "دور أنواع الأكسجين التفاعلية في مقاومة الأنسولين الناجمة عن الإصابة" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 25 (3): 492-502 . doi : 10.1210/me.2010-0224 . PMC 3045736. PMID 21239612 .  
  87. ↑ جرانت إس إف، ثورليفيسون جي، رينيسدوتير آي، بينيديكتسون آر، مانوليسكو إيه، ساينز جيه، وآخرون (مارس 2006). "متغير جين عامل النسخ 7-شبيه 2 (TCF7L2) يزيد من خطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني". علم الوراثة الطبيعية . 38 (3): 320-323 . doi : 10.1038/ng1732 . PMID 16415884. S2CID 28825825 .   

للمزيد من القراءة