التهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA

التهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA هو نوع من التهاب الدماغ ناتج عن الأجسام المضادة . ^{[ 4 ]} قد تشمل الأعراض المبكرة الحمى والصداع والشعور بالتعب. ^{[ 1 ] [ 2 ]} يتبع ذلك عادةً الذهان الذي يتجلى في معتقدات خاطئة (أوهام) ورؤية أو سماع أشياء لا يراها أو يسمعها الآخرون (هلوسات). ^{[ 1 ]} كما يعاني المرضى غالبًا من الهياج أو التشوش. ^{[ 1 ]} مع مرور الوقت، تحدث نوبات صرع ، وانخفاض في معدل التنفس ، وتقلبات في ضغط الدم ومعدل ضربات القلب . ^{[ 1 ]} في بعض الحالات، قد يصاب المرضى بالجمود . ^{[ 5 ]}

يرتبط حوالي نصف الحالات بالأورام ، وأكثرها شيوعًا أورام المسخ في المبيضين . ^{[ 1 ] [ 4 ]} ومن المحفزات المعروفة الأخرى التهاب الدماغ الفيروسي الهربسي ، والذي يرتبط بأكثر من نصف حالات الأطفال المُشخصة، ^{[ 6 ]} بينما يبقى السبب في الحالات الأخرى غير واضح. ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 7 ]} الآلية الكامنة وراء ذلك هي آلية مناعية ذاتية ، حيث يكون الهدف الرئيسي هو الوحدة الفرعية GluN1 لمستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات (NMDAR) في الدماغ. ^{[ 1 ] [ 8 ]} يعتمد التشخيص عادةً على إيجاد أجسام مضادة محددة في السائل النخاعي . ^{[ 1 ]} غالبًا ما يكون التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ طبيعيًا. ^{[ 2 ]} التشخيص الخاطئ شائع. ^{[ 8 ]}

عادةً ما يكون العلاج باستخدام أدوية مثبطة للمناعة ، وفي حال وجود ورم، يتم اللجوء إلى الجراحة لاستئصاله. ^{[ 1 ]} مع العلاج، تتحسن حالة حوالي 80% من الحالات. ^{[ 1 ]} وتكون النتائج أفضل عند بدء العلاج مبكرًا. ^{[ 2 ]} قد تستمر بعض المشاكل النفسية أو السلوكية على المدى الطويل. ^{[ 2 ]} يتوفى حوالي 4% من المصابين بهذا المرض. ^{[ 2 ]} ويحدث انتكاس المرض لدى حوالي 10% من المرضى. ^{[ 1 ]}

يُقدّر عدد حالات هذا المرض بحالة واحدة لكل 1.5 مليون شخص سنويًا. ^{[ 9 ] [ 7 ]} ويُعدّ هذا المرض شائعًا نسبيًا مقارنةً باضطرابات ما وراء الأورام الأخرى . ^{[ 2 ]} وتُشكّل الإناث حوالي 80% من المصابين. ^{[ 2 ]} ويُصيب عادةً البالغين دون سن 45 عامًا، ولكنه قد يُصيب أي فئة عمرية. ^{[ 4 ] [ 8 ]} وقد وصف جوزيب دالماو هذا المرض لأول مرة عام 2007. ^{[ 1 ] [ 10 ]}

قبل ظهور مجموعة الأعراض الخاصة بالتهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA، قد يعاني المرضى من أعراض مبكرة، كالصداع ، وأعراض تشبه أعراض الإنفلونزا ، أو أعراض مشابهة لعدوى الجهاز التنفسي العلوي . قد تستمر هذه الأعراض لأسابيع أو شهور قبل بدء المرض. ^{[ 11 ]} وبعد الأعراض المبكرة ، يتطور المرض بمعدلات متفاوتة، وقد تظهر على المرضى أعراض عصبية متنوعة. خلال المرحلة الأولى من المرض، تختلف الأعراض قليلاً بين الأطفال والبالغين. ومع ذلك، تُعد التغيرات السلوكية من الأعراض الأولى الشائعة لدى كلتا المجموعتين. تشمل هذه التغيرات غالباً الهياج ، والبارانويا ، والأوهام ، ^{[ 12 ]} والذهان ، والسلوكيات العنيفة، ^{[ 13 ]} والسلوكيات الانتحارية كالأفكار الانتحارية وإيذاء النفس. ^{[ 14 ]} وتشمل المظاهر الشائعة الأخرى النوبات وحركات غريبة، غالباً في الشفتين والفم، بالإضافة إلى حركات تشبه الدواسة بالساقين أو حركات اليد التي تشبه العزف على البيانو . تشمل بعض الأعراض الأخرى الشائعة خلال بداية المرض ضعف الإدراك، وضعف الذاكرة، ومشاكل في الكلام (بما في ذلك الحبسة الكلامية ، أو التكرار ، أو الصمت ). ^{[ 15 ] [ 16 ]}

عادةً ما تكون الأعراض ذات طبيعة نفسية، مما قد يُصعّب التشخيص التفريقي. في كثير من الحالات، يؤدي ذلك إلى عدم تشخيص المرض. ^{[ 17 ]} مع تفاقم المرض، تصبح الأعراض مُلحّة طبيًا، وغالبًا ما تشمل خللًا في الجهاز العصبي اللاإرادي ، ونقصًا في التهوية ، وترنحًا مخيخيًا ، وفقدان الإحساس في أحد جانبي الجسم ، ^{[ 18 ]} وفقدانًا للوعي، أو جمودًا . ^{[ 19 ]} خلال هذه المرحلة الحادة، يحتاج معظم المرضى إلى العلاج في وحدة العناية المركزة لتحقيق استقرار التنفس ومعدل ضربات القلب وضغط الدم. إحدى السمات المميزة لالتهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA هي التزامن بين العديد من الأعراض المذكورة أعلاه. يعاني غالبية المرضى من أربعة أعراض على الأقل، بينما يعاني الكثيرون من ستة أو سبعة أعراض خلال مسار المرض. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

تتوسط هذه الحالة الأجسام المضادة الذاتية التي تستهدف مستقبلات NMDA في الدماغ. ^{[ 20 ]} يمكن أن تنتج هذه الأجسام المضادة عن تفاعل متقاطع مع مستقبلات NMDA في الأورام المسخية، التي تحتوي على أنواع عديدة من الخلايا، بما في ذلك خلايا الدماغ، مما يُشكل ثغرة قد يحدث فيها خلل في التسامح المناعي . ويُشتبه في وجود آليات مناعية ذاتية أخرى لدى المرضى الذين لا يعانون من أورام. وبينما لا تزال الآلية المرضية الدقيقة للمرض محل نقاش، فإن التقييم التجريبي لأصل الأجسام المضادة لمستقبلات NMDA في المصل والسائل النخاعي الشوكي يُشير إلى آليتين محتملتين.

قد تُفسَّر هذه الآليات ببعض الملاحظات البسيطة. إذ تُوجد الأجسام المضادة لمستقبلات NMDA في مصل الدم بتراكيز أعلى باستمرار من تلك الموجودة في السائل النخاعي، بمعدل عشرة أضعاف. ^{[ 21 ] [ 22 ]} وهذا يُشير بقوة إلى أن إنتاج الأجسام المضادة جهازي وليس في الدماغ أو السائل النخاعي. وعند معايرة التراكيز بالنسبة إلى إجمالي IgG، يُكتشف التخليق داخل القراب. وهذا يعني وجود كمية أكبر من الأجسام المضادة لمستقبلات NMDA في السائل النخاعي مما هو متوقع بالنظر إلى الكميات المتوقعة من إجمالي IgG.

1. يتضمن الوصول السلبي انتشار الأجسام المضادة من الدم عبر الحاجز الدموي الدماغي المتضرر مرضياً . ^{[ 23 ]} هذا الحاجز الخلوي، الذي يفصل الجهاز العصبي المركزي عن الجهاز الدوري، يمنع عادةً دخول الجزيئات الكبيرة إلى الدماغ. وقد طُرحت أسباب عديدة لهذا الخلل، ولعلّ السبب الأرجح هو تأثيرات الالتهاب الحاد في الجهاز العصبي. كذلك، فقد ثبت أن تأثير هرمون إطلاق الكورتيكوتروبين على الخلايا البدينة في حالات الإجهاد الحاد يُسهّل اختراق الحاجز الدموي الدماغي. ^{[ 24 ]} مع ذلك، من المحتمل أيضاً أن يُسهم الخلل الوظيفي اللاإرادي الذي يظهر لدى العديد من المرضى خلال المراحل المتأخرة من المرض في دخول الأجسام المضادة. فعلى سبيل المثال، قد يؤدي ارتفاع ضغط الدم إلى دفع البروتينات الكبيرة، كالأجسام المضادة، إلى التسرب إلى السائل النخاعي.
2. يُعدّ إنتاج الأجسام المضادة داخل الحيز السحائي آليةً محتملةً أيضًا. ^{[ 25 ]} وقد أظهر دالماو وزملاؤه أن 53 من أصل 58 مريضًا مصابًا بهذه الحالة لديهم حاجز دموي دماغي سليم جزئيًا على الأقل، مع وجود تركيز عالٍ من الأجسام المضادة في السائل النخاعي. علاوةً على ذلك، يُعدّ كلٌّ من سيكلوفوسفاميد وريتوكسيماب ، وهما دواءان يُستخدمان للقضاء على الخلايا المناعية المختلة وظيفيًا، علاجات ناجحة من الخط الثاني للمرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج المناعي من الخط الأول. ^{[ 26 ]} إذ تعمل هذه الأدوية على تدمير الخلايا الزائدة المنتجة للأجسام المضادة في الكيس السحائي ، مما يُخفف الأعراض.

يشير تحليل أكثر تطوراً للعمليات التي تنطوي عليها وجود الأجسام المضادة في السائل النخاعي إلى وجود مزيج من هاتين الآليتين معاً.

أولاً وقبل كل شيء، يجب توخي الحذر الشديد عند الاشتباه السريري، خاصةً لدى الشباب الذين يُظهرون سلوكاً غير طبيعي واضطرابات في الجهاز العصبي اللاإرادي. وقد يكشف الفحص السريري أيضاً عن أوهام وهلوسات، مما يُساعد في جهود التشخيص.

يتضمن الفحص الأولي عادةً فحصًا سريريًا، وتصويرًا بالرنين المغناطيسي للدماغ، وتخطيطًا للدماغ الكهربائي ، وبزلًا قطنيًا لتحليل السائل النخاعي . قد يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ تشوهات في الفصين الصدغي والجبهي، ولكن ذلك يحدث في أقل من نصف الحالات. قد يُظهر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام فلوروديوكسي جلوكوز (FDG-PET) للدماغ تشوهات في الحالات التي يكون فيها التصوير بالرنين المغناطيسي طبيعيًا. ^{[ 29 ]} يكون تخطيط الدماغ الكهربائي غير طبيعي في حوالي 90% من الحالات، ويُظهر عادةً نشاطًا عامًا أو بؤريًا للموجات البطيئة. ^{[ 30 ]} غالبًا ما يُظهر تحليل السائل النخاعي تغيرات التهابية مع ارتفاع مستويات خلايا الدم البيضاء ، والبروتين الكلي، ووجود أشرطة قليلة النسيلة . ^{[ 31 ]} يمكن الكشف عن الأجسام المضادة لمستقبلات NMDA في المصل و/أو السائل النخاعي. يُجرى التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام فلوروديوكسي جلوكوز (FDG-PET) لكامل الجسم عادةً كجزء من فحص الأورام. قد يُجرى فحص بالموجات فوق الصوتية لأمراض النساء أو تصوير بالرنين المغناطيسي للحوض للبحث عن ورم مسخي مبيضي لدى النساء.

تم اقتراح معايير تشخيصية لالتهاب الدماغ المحتمل والمؤكد الناتج عن مضادات مستقبلات NMDA لتسهيل التشخيص في مرحلة مبكرة من المرض والمساعدة في بدء العلاج المبكر. ^{[ 32 ]}

إذا تم تشخيص إصابة شخص ما بورم، فإن التوقعات طويلة الأمد تكون أفضل عمومًا، واحتمالية الانتكاس أقل بكثير. ويعود ذلك إلى إمكانية استئصال الورم جراحيًا، وبالتالي القضاء على مصدر الأجسام المضادة الذاتية. وبشكل عام، يُعتقد أن التشخيص المبكر والعلاج المكثف يُحسّنان من نتائج المرضى، ولكن يبقى من المستحيل التأكد من ذلك دون بيانات من تجارب عشوائية مضبوطة. ^{[ 15 ]}

• في حال اكتشاف ورم، ينبغي استئصاله بالتزامن مع العلاج المناعي الأولي . يشمل هذا العلاج استخدام الستيرويدات لتثبيط جهاز المناعة، والغلوبولين المناعي الوريدي ، وفصادة البلازما لإزالة الأجسام المضادة الذاتية. أظهرت دراسة أجريت على 577 مريضًا أن حوالي نصف المرضى تحسنت حالتهم خلال أربعة أسابيع بعد تلقيهم العلاج المناعي الأولي. ^{[ 15 ]}
• يشمل العلاج المناعي من الخط الثاني ريتوكسيماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف مستقبل CD20 على سطح الخلايا البائية ، وبالتالي يدمر الخلايا البائية ذاتية التفاعل. وقد أثبت سيكلوفوسفاميد ، وهو عامل مؤلكل يربط الحمض النووي ويستخدم لعلاج كل من السرطان وأمراض المناعة الذاتية، فعاليته أحيانًا عندما تفشل العلاجات الأخرى.
• أما الأدوية الأخرى، مثل أليم توزوماب ، فلا تزال قيد التجربة. ^{[ 33 ]}

قد تستغرق عملية التعافي من التهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA عدة أشهر، وذلك تبعًا لنوعه وشدته. وقد تعود الأعراض للظهور بترتيب عكسي: فقد يبدأ المريض بالمعاناة من الذهان مجددًا، مما يدفع الكثيرين إلى الاعتقاد خطأً بأنه لا يتعافى. ومع استمرار عملية التعافي، يتلاشى الذهان تدريجيًا. وأخيرًا، يبدأ السلوك الاجتماعي والوظائف التنفيذية للمريض بالتحسن. ^{[ 11 ]} أما في المرضى المصابين بالتهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA الناتج عن فيروس الهربس، فعادةً ما تكون نتائج التعافي على المدى الطويل أسوأ بسبب الآفات الواسعة النطاق التي يسببها النخر الناجم عن الفيروس في أنسجة المخ. ^{[ 34 ]}

يُقدّر عدد حالات الإصابة بهذا المرض بـ 1.5 حالة لكل مليون شخص سنويًا. ^{[ 7 ]} ووفقًا لمشروع التهاب الدماغ في كاليفورنيا، فإن معدل الإصابة بهذا المرض أعلى من نظيراته الفيروسية الفردية لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 30 عامًا. ^{[ 35 ]} وقد شملت أكبر سلسلة حالات حتى عام 2013، 577 شخصًا مصابًا بالتهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA. ورغم محدودية البيانات، إلا أنها تُقدّم أفضل تقدير لتوزيع المرض. ووجدت الدراسة أن النساء يُشكّلن 81% من الحالات. ويُلاحظ أن بداية المرض تميل نحو الأطفال، حيث يبلغ متوسط ​​عمر التشخيص 21 عامًا. وكان أكثر من ثلث الحالات من الأطفال، بينما لم تتجاوز نسبة المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 45 عامًا 5%. ووجدت الدراسة نفسها أن 394 من أصل 501 مريضًا (79%) تعافوا بشكل جيد خلال 24 شهرًا. ^{[ 15 ]} وتوفي 30 شخصًا (6%)، بينما عانى الباقون من عجز يتراوح بين الخفيف والشديد. أشارت الدراسة إلى أن 94% من الحالات التي شُخِّصت بأورام، والبالغة 38% من إجمالي الحالات، كانت مصابة بأورام مسخية مبيضية . وفي هذه المجموعة الفرعية، كانت النساء من أصول أفريقية وآسيوية أكثر عرضة للإصابة بالأورام، إلا أن هذا لم يكن له علاقة بانتشار المرض ضمن هاتين المجموعتين العرقيتين. ^{[ 15 ]}

يُشتبه في أن التهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA هو سبب كامن وراء الروايات التاريخية عن المس الشيطاني . ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

ألّفت سوزانا كاهالان، مراسلة صحيفة نيويورك بوست، كتابًا بعنوان " دماغ مشتعل: شهري من الجنون" تروي فيه تجربتها مع المرض. ^{[ 37 ]} وقد تحوّل هذا الكتاب لاحقًا إلى فيلم يحمل الاسم نفسه . ^{[ 40 ]}

أمضى أموبي أوكوي، لاعب خط الدفاع في فريق دالاس كاوبويز ، 17 شهرًا في معركته ضد التهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA. بالإضافة إلى دخوله في غيبوبة طبية لمدة ثلاثة أشهر، عانى من فقدان الذاكرة لمدة 145 يومًا وفقد 78 رطلاً من وزنه. عاد إلى التدريبات في 23 أكتوبر 2014. ^{[ 41 ]}

في الفيلم الياباني المسمى " الخطوبة التي دامت 8 سنوات" ، ينتهي الأمر بشابة يابانية في غيبوبة بسبب التهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA.

تم تشخيص إصابة الدب القطبي كنوت ، الذي نفق في حديقة حيوان برلين في 19 مارس 2011، بالتهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA في أغسطس 2015. وكانت هذه أول حالة يتم اكتشافها في حيوان غير بشري. ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

في مسلسل هانيبال ، أصيب ويل غراهام بالتهاب الدماغ الناتج عن مستقبلات NMDA أو الأجسام المضادة لها، والمعروف أيضاً باسم التهاب الدماغ المضاد لمستقبلات NMDA. ^{[ 45 ]}

تضمن المسلسل التلفزيوني "شيء ما يقتلني " حلقة بعنوان "إلى الجنون" عرضت حالتين من المرض. ^{[ 46 ]}

• الأجسام المضادة لمستقبلات الغلوتامات
• اضطراب طيف التهاب النخاع والعصب البصري

• كاهالان إس (4 أكتوبر 2009). "شهري الضائع الغامض من الجنون" . نيويورك بوست .— حول تجربتها مع المرض