دواء مثبط للمناعة

تُثبّط الجلوكوكورتيكويدات المناعة الخلوية . وتعمل عن طريق تثبيط التعبير الجيني للسيتوكينات، بما في ذلك إنترلوكين 1 (IL-1)، وإنترلوكين 2 (IL-2) ، وإنترلوكين 3 ( IL-3) ، وإنترلوكين 4 ( IL-4) ، وإنترلوكين 5 (IL-5) ، وإنترلوكين 6 (IL-6) ، وإنترلوكين 8 (IL-8 )، وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، وذلك من خلال الارتباط بعناصر استجابة الكورتيكوستيرويد على الحمض النووي. ^{[ 1 ]} ويؤدي هذا الانخفاض في إنتاج السيتوكينات إلى تقليل تكاثر الخلايا التائية . ومع انخفاض تكاثر الخلايا التائية، ينخفض ​​إنتاج إنترلوكين 2 (IL-2)، مما يُقلل بدوره من تكاثرها. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

تعمل الجلوكوكورتيكويدات أيضاً على تثبيط المناعة الخلطية ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات إنترلوكين-2 ومستقبلاته في الخلايا البائية . وهذا بدوره يقلل من تكاثر الخلايا البائية وتخليق الأجسام المضادة .

تؤثر الجلوكوكورتيكويدات على جميع أنواع الالتهابات، بغض النظر عن سببها. فهي تحفز إنتاج الليبوكورتين-1 (الأنكسين-1)، الذي يرتبط بدوره بأغشية الخلايا، مانعًا إنزيم الفوسفوليباز A2 من التفاعل مع حمض الأراكيدونيك . ويؤدي ذلك إلى انخفاض إنتاج الإيكوزانويدات . كما يتم تثبيط التعبير عن إنزيمات الأكسدة الحلقية (COX-1 وCOX-2)، مما يعزز هذا التأثير.

كما تحفز الجلوكوكورتيكويدات هروب الليبوكورتين-1 إلى الفضاء خارج الخلية، حيث يرتبط بمستقبلات غشاء الكريات البيضاء ويمنع أحداثًا التهابية مختلفة: الالتصاق الظهاري ، والهجرة ، والانجذاب الكيميائي ، والبلعمة ، والانفجار التنفسي ، وإطلاق وسائط التهابية مختلفة (الإنزيمات الليزوزومية، والسيتوكينات، ومنشط البلازمينوجين النسيجي ، والكيموكينات ، وما إلى ذلك) من العدلات ، والبلعميات ، والخلايا البدينة .

تشمل العوامل المؤلكلة المستخدمة في العلاج المناعي مركبات النيتروجين الخردلية ( مثل السيكلوفوسفاميد )، والنيتروزويوريا ، ومركبات البلاتين ، وغيرها. يُعد السيكلوفوسفاميد (سايتوكسان من إنتاج شركة باكستر) على الأرجح أقوى مركب مثبط للمناعة. بجرعات صغيرة، يكون فعالاً للغاية في علاج الذئبة الحمامية الجهازية ، وفقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي ، والورم الحبيبي المصحوب بالتهاب الأوعية ، وغيرها من أمراض المناعة. أما الجرعات العالية فتسبب نقص جميع خلايا الدم والتهاب المثانة النزفي .

تتداخل مضادات الأيض مع عملية تخليق الأحماض النووية. وتشمل هذه:

• نظائر حمض الفوليك ، مثل الميثوتريكسات
• نظائر البيورين ، مثل الآزاثيوبرين والميركابتوبورين
• نظائر البيريميدين ، مثل فلورويوراسيل
• مثبطات تخليق البروتين .

تُستخلص الأجسام المضادة متعددة النسائل غير المتجانسة من مصل الحيوانات (مثل الأرانب والخيول )، وتُحقن مع الخلايا التائية أو اللمفاوية للمريض . ويُستخدم في ذلك مستضدات الخلايا اللمفاوية ( ALG ) ومستضدات الخلايا التائية ( ATG ). تُعد هذه الأجسام المضادة جزءًا من علاج رفض الزرع الحاد المقاوم للستيرويدات وعلاج فقر الدم اللاتنسجي الحاد . ومع ذلك، تُضاف في المقام الأول إلى مثبطات المناعة الأخرى لتقليل جرعتها وسميتها، كما تُتيح الانتقال إلى العلاج بالسيكلوسبورين.

تُثبّط الأجسام المضادة متعددة النسائل الخلايا اللمفاوية التائية وتُسبب تحللها ، وهو تحلل خلوي بوساطة المُتمِّمة وتَطَعُّق خلوي يتبعه إزالة الخلايا الشبكية البطانية من الدورة الدموية في الطحال والكبد . وبهذه الطريقة، تُثبّط الأجسام المضادة متعددة النسائل الاستجابات المناعية الخلوية، بما في ذلك رفض الطعم، وفرط الحساسية المتأخر (مثل تفاعل الجلد بالتوبركولين )، ومرض الطعم ضد المضيف ، ولكنها تؤثر على إنتاج الأجسام المضادة المعتمدة على الغدة الزعترية .

اعتبارًا من مارس 2005، كان هناك نوعان من المستحضرات في السوق: أتغام ، المُستخلص من مصل الخيل، وثيموجلوبولين ، المُستخلص من مصل الأرانب. تؤثر الأجسام المضادة متعددة النسائل على جميع الخلايا الليمفاوية وتُسبب تثبيطًا عامًا للمناعة، مما قد يؤدي إلى اضطرابات تكاثر الخلايا الليمفاوية بعد الزرع (PTLD) أو عدوى خطيرة، لا سيما بسبب الفيروس المضخم للخلايا . وللحد من هذه المخاطر، يُقدم العلاج في المستشفى، حيث تتوفر إجراءات عزل مناسبة ضد العدوى. وعادةً ما تُعطى هذه المستحضرات عن طريق الوريد لمدة خمسة أيام بالجرعة المناسبة. يبقى المرضى في المستشفى لمدة تصل إلى ثلاثة أسابيع لإتاحة الوقت لجهاز المناعة للتعافي إلى درجة لا يعود فيها خطر الإصابة بداء المصل .

نظراً لارتفاع قدرة الأجسام المضادة متعددة النسائل على إثارة استجابة مناعية، يُعاني جميع المرضى تقريباً من رد فعل حاد تجاه العلاج. يتميز هذا الرد بارتفاع درجة الحرارة ، ونوبات قشعريرة ، وقد يصل الأمر إلى التأق . لاحقاً خلال فترة العلاج، يُصاب بعض المرضى بداء المصل أو التهاب كبيبات الكلى الناتج عن معقدات مناعية . يظهر داء المصل بعد سبعة إلى أربعة عشر يوماً من بدء العلاج، حيث يُعاني المريض من ارتفاع في درجة الحرارة، وآلام في المفاصل ، واحمرار في الجلد، ويمكن تخفيف هذه الأعراض باستخدام الستيرويدات والمسكنات . قد تظهر أيضاً الشرى (الطفح الجلدي). من الممكن تقليل سمية هذه الأعراض باستخدام أجزاء مصل عالية النقاء ، وإعطائها عن طريق الوريد بالتزامن مع مثبطات مناعية أخرى، مثل مثبطات الكالسينيورين ، ومثبطات نمو الخلايا، والكورتيكوستيرويدات . يُعدّ الجمع بين الأجسام المضادة والسيكلوسبورين في آنٍ واحد الخيار العلاجي الأكثر شيوعاً، وذلك لمنع المرضى من تطوير استجابة مناعية قوية لهذه الأدوية تدريجياً، مما يُقلل من فعاليتها أو يُلغيها تماماً.

تُوجَّه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة نحو مستضدات محددة بدقة، ولذلك فهي تُسبب آثارًا جانبية أقل. وتُعد الأجسام المضادة الموجهة لمستقبل IL-2 (CD25-) وCD3 ذات أهمية خاصة، إذ تُستخدم لمنع رفض الأعضاء المزروعة، وكذلك لتتبع التغيرات في مجموعات الخلايا اللمفاوية الفرعية. ومن المتوقع ظهور أدوية جديدة مماثلة في المستقبل.

مثل تاكروليموس ، يُعد السيكلوسبورين (سانديميون من نوفارتس) مثبطًا للكالسينيورين . يُستخدم منذ عام 1983، وهو من أكثر الأدوية المثبطة للمناعة شيوعًا. وهو ببتيد فطري حلقي، يتكون من 11 حمضًا أمينيًا.

يُعتقد أن السيكلوسبورين يرتبط ببروتين السيكلوفيلين السيتوبلازمي ( وهو بروتين مناعي ) الموجود في الخلايا اللمفاوية المناعية، وخاصة الخلايا اللمفاوية التائية . يثبط هذا المركب من السيكلوسبورين والسيكلوفيلين إنزيم الفوسفاتاز كالسينيورين ، الذي يحفز في الظروف الطبيعية نسخ جين الإنترلوكين-2 . كما يثبط الدواء إنتاج الليمفوكينات وإطلاق الإنترلوكين ، مما يؤدي إلى انخفاض وظيفة الخلايا التائية الفعالة.

يستخدم السيكلوسبورين في علاج تفاعلات الرفض الحادة، ولكن تم استبداله بشكل متزايد بمثبطات المناعة الأحدث والأقل سمية للكلى ^{[ 7 ]} .

ارتبط استخدام مثبطات الكالسينيورين والأزاثيوبرين بالأورام الخبيثة وسرطانات الجلد لدى متلقي زراعة الأعضاء. يُعد سرطان الجلد غير الميلانيني (NMSC) شائعًا بعد زراعة الكلى، وقد يُسبب اعتلالًا ووفيات كبيرة. تشير نتائج العديد من الدراسات إلى أن مثبطات الكالسينيورين تمتلك خصائص مُسرطنة، ترتبط أساسًا بإنتاج السيتوكينات التي تُعزز نمو الورم وانتشاره وتكوين الأوعية الدموية.

أُفيد بأن هذا الدواء يقلل من تواتر الخلايا التائية التنظيمية (T-Reg)، وبعد التحول من العلاج الأحادي بمثبطات الكالسينيورين إلى العلاج الأحادي بالميكوفينولات ، وُجد أن المرضى قد شهدوا زيادة في نجاح الزرع وتواتر الخلايا التائية التنظيمية. ^{[ 8 ]}

تاكروليموس (الأسماء التجارية: بروجراف، أستاجراف إكس إل، إنفارسوس إكس آر) هو منتج لبكتيريا ستربتوميسيس تسوكوبينسيس . وهو لاكتون ماكروليدي ويعمل عن طريق تثبيط الكالسينيورين .

يُستخدم هذا الدواء بشكل أساسي في عمليات زراعة الكبد والكلى، مع أنه يُستخدم في بعض العيادات في عمليات زراعة القلب والرئة، أو كليهما. يرتبط هذا الدواء بالبروتين المناعي FKBP1A ، ثم يرتبط المركب الناتج بالكالسينيورين ، مما يُثبط نشاط الفوسفاتاز الخاص به . وبهذه الطريقة، يمنع انتقال الخلية من طور G0 _إلى طور G1 _من دورة الخلية . يُعد التاكروليموس أكثر فعالية من السيكلوسبورين، وله آثار جانبية أقل وضوحًا.

سيروليموس (راباميسين، الاسم التجاري راباميون) هو لاكتون ماكروليد، تنتجه بكتيريا ستربتوميسيس هيغروسكوبيكوس من الأكتينوميسيتات . يُستخدم للوقاية من تفاعلات رفض الأعضاء المزروعة. على الرغم من أنه مشابه بنيويًا للتكروليموس، إلا أنه يعمل بشكل مختلف نوعًا ما وله آثار جانبية مختلفة .

على عكس السيكلوسبورين والتاكروليموس، وهما دواءان يؤثران على المرحلة الأولى من تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية، يؤثر السيروليموس على المرحلة الثانية، أي نقل الإشارة وتكاثر الخلايا اللمفاوية. يرتبط السيروليموس ببروتين FKBP1A مثل التاكروليموس، إلا أن هذا المركب لا يثبط الكالسينيورين، بل يثبط بروتينًا آخر هو mTOR . لذلك، يعمل السيروليموس بالتآزر مع السيكلوسبورين، وعند استخدامه مع مثبطات المناعة الأخرى، تكون آثاره الجانبية قليلة. كما أنه يثبط بشكل غير مباشر العديد من الكينازات والفوسفاتازات الخاصة بالخلايا اللمفاوية التائية، مما يمنع انتقالها من طور G1 _إلى طور S من دورة الخلية. وبالمثل، يمنع السيروليموس تمايز الخلايا البائية إلى خلايا بلازمية، مما يقلل من إنتاج الأجسام المضادة IgM وIgG وIgA.

كما أنه فعال ضد الأورام التي تعتمد على PI3K/AKT/mTOR.

إيفيروليموس هو نظير لسيروليموس وهو أيضًا مثبط لـ mTOR.

زوتاروليموس هو مشتق شبه اصطناعي من سيروليموس يستخدم في الدعامات المطلقة للأدوية .

يُثبّط الإنترفيرون بيتا إنتاج السيتوكينات من النوع Th1 وتنشيط الخلايا الوحيدة، ويُستخدم لإبطاء تطور التصلب المتعدد . أما الإنترفيرون غاما، فيُحفّز موت الخلايا اللمفاوية المبرمج .

قد يؤدي الاستخدام المطوّل للمواد الأفيونية إلى تثبيط المناعة الفطرية والمكتسبة على حد سواء. ^{[ 9 ]} وقد لوحظ انخفاض في تكاثر الخلايا البلعمية الكبيرة والخلايا اللمفاوية، وكذلك في وظائفها المناعية. ويُعتقد أن هذه التأثيرات تتوسطها مستقبلات الأفيون الموجودة على سطح هذه الخلايا المناعية. ^{[ 9 ]}

بروتين ربط عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) هو جسم مضاد أحادي النسيلة أو مستقبل دوراني مثل إنفليكسيماب ( ريميكيد ) ، وإيتانيرسيبت (إنبريل)، وأداليموماب (هوميرا) ، يرتبط بعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، مانعًا إياه من تحفيز إنتاج إنترلوكين-1 (IL-1) وإنترلوكين-6 (IL-6) والتصاق جزيئات تنشيط الخلايا اللمفاوية. تُستخدم هذه الأدوية في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي ، والتهاب الفقار اللاصق ، وداء كرون ، والصدفية .

قد تزيد هذه الأدوية من خطر الإصابة بمرض السل أو تحفيز العدوى الكامنة لتصبح نشطة. يحتوي دواءا إنفليكسيماب وأداليموماب على تحذيرات تنص على ضرورة فحص المرضى للكشف عن عدوى السل الكامنة وبدء العلاج قبل البدء باستخدامهما.

كما يتم تثبيط TNF أو تأثيرات TNF بواسطة مركبات طبيعية مختلفة، بما في ذلك الكركمين (أحد مكونات الكركم ) والكاتيكينات (في الشاي الأخضر ).

يعمل حمض الميكوفينوليك كمثبط غير تنافسي وانتقائي وعكسي لإنزيم نازعة هيدروجين أحادي فوسفات الإينوزين-5′ (IMPDH)، وهو إنزيم أساسي في عملية تخليق نيوكليوتيدات الغوانوزين من الصفر . وعلى عكس أنواع الخلايا البشرية الأخرى، تعتمد الخلايا اللمفاوية البائية والتائية بشكل كبير على هذه العملية. يُستخدم ميكوفينولات موفيتيل مع السيكلوسبورين أو التاكروليموس في علاج مرضى زراعة الأعضاء.

فينغوليمود هو مثبط مناعي اصطناعي. يزيد من التعبير عن جزيئات الالتصاق ( إنتغرين α4/β7 ) في الخلايا اللمفاوية أو يغير وظيفتها، مما يؤدي إلى تراكمها في الأنسجة اللمفاوية (العقد اللمفاوية) وانخفاض عددها في الدورة الدموية. وبهذا، يختلف عن جميع مثبطات المناعة الأخرى المعروفة.

وقد ورد أن الميريوسين أقوى من السيكلوسبورين بمقدار 10 إلى 100 مرة .