كاريبرازين

على عكس العديد من مضادات الذهان التي تعمل كمضادات لمستقبلات _{الدوبامين D2} و5-HT2A ، يُعد الكاريبرازين ناهضًا جزئيًا لمستقبلات الدوبامين _D2 وD3 _. كما أنه يتمتع بألفة أعلى لمستقبلات D3 _. تُعد مستقبلات D2 _و D3 _{أهدافًا} مهمة لعلاج الفصام، نظرًا لأن فرط تحفيز مستقبلات الدوبامين يُعتبر سببًا محتملاً للفصام. ^{[ 32 ]} يعمل الكاريبرازين على تثبيط مستقبلات الدوبامين المفرطة التحفيز (كمضاد لها) وتحفيز نفس المستقبلات عندما تكون مستويات الدوبامين الداخلي منخفضة. قد تُسهم الانتقائية العالية للكاريبرازين تجاه مستقبلات الدوبامين D3 _في تقليل الآثار الجانبية المرتبطة بمضادات الذهان الأخرى، لأن مستقبلات D3 _تقع بشكل رئيسي في الجسم المخطط البطني، وبالتالي لا تُسبب نفس الآثار الجانبية الحركية ( الأعراض خارج الهرمية ) التي تُسببها الأدوية التي تعمل على مستقبلات الدوبامين في الجسم المخطط الظهري . ^{[ 33 ]} كما يؤثر الكاريبرازين على مستقبلات 5-HT1A _، على الرغم من أن ألفته لها أقل بكثير من ألفته لمستقبلات الدوبامين (كما لوحظ في دراسات أجريت على أدمغة القرود والفئران). ^{[ 33 ] [ 34 ]} وفي الدراسات نفسها، لوحظ أن الكاريبرازين يُحسّن الوظائف الإدراكية، ولا تزال آلياته قيد البحث. ومن الأمثلة على هذه التأثيرات الإيجابية ما ظهر في التجارب ما قبل السريرية على الفئران: فقد أظهرت الفئران التي تناولت الكاريبرازين أداءً أفضل في اختبار متاهة الماء ، وهو نموذج لضعف التعلم الناجم عن السكوبولامين . قد يعود ذلك إلى الطبيعة الانتقائية المضادة لمستقبلات الدوبامين D3 _، مع الحاجة إلى إجراء المزيد من الدراسات. ^{[ 33 ]} قد تكون هذه النتيجة مفيدة للغاية في علاج الفصام، إذ تشمل أعراضه قصورًا إدراكيًا.

يمتلك الكاريبرازين خصائص ناهضة جزئية ومضادة، وذلك تبعًا لمستويات الدوبامين الداخلي. فعندما تكون مستويات الدوبامين الداخلي مرتفعة (كما هو مُفترض لدى مرضى الفصام)، يعمل الكاريبرازين كمضاد عن طريق حجب مستقبلات الدوبامين. أما عندما تكون مستويات الدوبامين الداخلي منخفضة، فيعمل الكاريبرازين بشكل أكبر كناهض، مما يزيد من نشاط مستقبلات الدوبامين. ^{[ 25 ]} في الدراسات التي أُجريت على القرود، أدى إعطاء جرعات متزايدة من الكاريبرازين إلى انخفاض في الارتباط النوعي يعتمد على الجرعة وقابل للإشباع. عند أعلى جرعة (300 ميكروغرام /كيلوغرام)، كانت نسبة إشغال مستقبلات D2 _/ D3 _تبلغ 94%، بينما عند أدنى جرعة (1 ميكروغرام /كيلوغرام)، كانت نسبة إشغال المستقبلات 5%. ^{[ 34 ]} تم تلخيص شغل مستقبلات الدوبامين D2 _و D3 _لدى البشر على النحو التالي: "في المتطوعين الأصحاء، شغلت جرعة واحدة من كاريبرازين مقدارها 0.5 ملغ ما يصل إلى 12% من مستقبلات D2/D3 في الجسم المخطط _، بينما _تراوح شغل _{هذه المستقبلات} بعد _تناول جرعات متعددة تصل إلى 1.0 ملغ/يوم من كاريبرازين بين 63 و79% [39]. في تجربة مفتوحة التسمية، بجرعة ثابتة، استمرت أسبوعين على ثمانية ذكور مصابين بالفصام، أظهرت فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) للمناطق الظهرية من الجسم المخطط (النواة المذنبة والبطامة) والبطنية (النواة المتكئة) أقصى شغل (‡ 90%) عند جرعة مستهدفة من كاريبرازين مقدارها 3 ملغ بعد 14 يومًا من العلاج [40، 41]. بعد 14 يومًا من تناول كاريبرازين بجرعة 1.5 ملغ/يوم، شغل المستقبلات كانت النسبة 69% في النواة المذنبة، و69% في النواة المتكئة، و75% في البوتامين. ^{[ 25 ]}       

يتميز دواء كاريبرازين، بالإضافة إلى مضادات الذهان الأخرى من الجيل الثالث، بانخفاض احتمالية تفاقم الأعراض خارج الهرمية. ومع ذلك، تبقى قدرته على إحداث الأكاتيزيا مرتفعة نسبيًا. قد يعود ذلك إلى غياب التأثيرات المضادة للكولين (إذ تُستخدم أدوية هذه الفئة أحيانًا لعلاج الأكاتيزيا)، فضلًا عن عدم توازن نسبة الدوبامين (D2 ₎ إلى السيروتونين (5-HT2A ₎ ( مقارنةً بمضادات الذهان من الجيل الثاني التي تتميز بتأثير أكثر دقة في هذا الصدد) . ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} علاوة على ذلك، ومن المفارقات، أن ناهضات المستقبلات الجزئية، نظرًا لتأثيرها المحدود، غالبًا ما تميل إلى شغل جميع المستقبلات المستهدفة تقريبًا بجرعات منخفضة نسبيًا من الدواء. ومن الأمثلة المتطرفة على ذلك دواء أريبيبرازول، الذي يبلغ متوسط ​​نسبة إشغاله 70% (D2 ₎ عند جرعة 2 ملغ، وهي نسبة أقل بكثير من جرعته المعتادة كمضاد للذهان (حيث تُعتبر نسبة 70% هي الحد الأدنى المُشار إليه غالبًا لتأثير مضاد الذهان). وقد يكون هذا سببًا آخر لحدوث الأكاتازيا عند استخدام ناهضات مستقبلات الدوبامين الجزئية. ^{[ 38 ] [ 39 ]} 

المُحفزات الجزئية هي أدوية ترتبط بمستقبلات مُحددة وتُفعّلها، لكنها تُنتج استجابة أضعف من المُحفزات الكاملة ، حتى عند شغل جميع المستقبلات. في علم الأدوية الخاص بالإشارات العصبية، غالبًا ما يُوصف نشاطها باستخدام نموذجين: الأول يُراعي كمية الدواء المرتبطة بالمستقبلات بعد المشبكية، والتي يُمكنها منع المُحفزات الأقوى من تفعيل المستقبل، بينما يُركز الثاني على كيفية تفعيل الدواء للمستقبلات بمفرده، ولكن بدرجة محدودة مُقارنةً بالمُحفز الكامل. يُمكن للمُحفزات الجزئية أن تعمل كمُنشطات ضعيفة أو كمُثبطات، اعتمادًا على وجود النواقل العصبية الطبيعية مثل الدوبامين . عندما تكون مستويات الدوبامين الطبيعية مرتفعة، تتنافس المُحفزات الجزئية على نفس المستقبلات، مما يُقلل من الإشارات الزائدة. عندما تكون مستويات الدوبامين منخفضة، تُوفر المُحفزات الجزئية بعض التفعيل، ولكن ليس بنفس قدر الدوبامين أو المُحفز الكامل. غالبًا ما تُقاس فعالية المُحفِّز الجزئي بقيمة EC50 ، وهي التركيز اللازم لتحقيق نصف أقصى تأثير ممكن له. تُعدّ أدوية مثل أريبيبرازول ، وكاريبرازين، وبريكسبيبرازول أمثلة على المُحفِّزات الجزئية المُستخدمة كمضادات للذهان. تُساعد هذه الأدوية على استقرار المزاج وتخفيف أعراض الذهان من خلال موازنة نشاط الدوبامين في الدماغ. ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

يتميز دواء كاريبرازين بتوافر حيوي فموي عالٍ ، ويمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي بسهولة لدى البشر نظرًا لكونه محبًا للدهون. ^{[ 43 ]} وفي الجرذان، بلغ التوافر الحيوي الفموي 52% (بجرعة 1  ملغم/كغم). ^{[ 27 ]}

يتم استقلاب الكاريبرازين بشكل أساسي بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 3A4 (CYP3A4)، مع استقلاب طفيف بواسطة CYP2D6 . لا يحفز الكاريبرازين إنتاج CYP3A4 أو CYP1A2 في الكبد، ويثبط CYP2D6 وCYP3A4 بشكل ضعيف وتنافسي. ^{[ 19 ]}