موقع CpG

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 12 صور
الموسوعة الحرة
يُشار إلى موقع CpG، أي تسلسل النيوكليوتيدات "5'—C—فوسفات—G—3'"، على أحد خيوط الحمض النووي (باللون الأصفر). وعلى خيط الحمض النووي الآخر (باللون الأزرق)، يظهر موقع 5'—CpG—3' المُكمِّل. كما يُشار إلى اقتران قواعد CG بين خيطي الحمض النووي (على اليمين).

مواقع CpG أو مواقع CG هي مناطق في الحمض النووي DNA حيث يتبع نيوكليوتيد السيتوزين نيوكليوتيد الجوانين في تسلسل خطي للقواعد على امتداد اتجاهه من 5' إلى 3' . تتواجد مواقع CpG بكثرة في مناطق جينومية تُسمى جزر CpG . تُعد مواقع CpG الوحدة المشتركة للمثيلة لأن معلوماتها مزدوجة السلسلة (مكمل GpC مثيل أيضًا). وهذا يسمح بالحفاظ على معلومات المثيلة أثناء انقسام الخلية.

يمكن مثيلة السيتوزينات في ثنائيات نيوكليوتيدات CpG لتكوين 5-ميثيل سيتوزين . تُسمى الإنزيمات التي تضيف مجموعة ميثيل ناقلات ميثيل الحمض النووي . في الثدييات، تتراوح نسبة السيتوزينات المثيلة في CpG بين 70% و80%. [ 1 ] يمكن أن تؤدي مثيلة السيتوزين داخل الجين إلى تغيير تعبيره ، وهي آلية تُعد جزءًا من مجال علمي أوسع يُعنى بدراسة تنظيم الجينات، ويُسمى علم التخلق . غالبًا ما تتحول السيتوزينات المثيلة إلى ثايمينات .

في البشر، تحتوي حوالي 70% من المحفزات الموجودة بالقرب من موقع بدء النسخ الجيني ( المحفزات القريبة ) على جزيرة CpG. [ 2 ] [ 3 ]

خصائص CpG

تعريف

CpG هو اختصار لـ 5'—C—فوسفات—G—3' ، أي السيتوزين والجوانين مفصولين بمجموعة فوسفات واحدة فقط ؛ حيث يربط الفوسفات أي نيوكليوسيدين معًا في الحمض النووي DNA. يُستخدم ترميز CpG لتمييز هذا التسلسل الخطي أحادي السلسلة عن اقتران قواعد CG للسيتوزين والجوانين في التسلسلات ثنائية السلسلة. لذا، يُفسر ترميز CpG على أنه السيتوزين في الموضع 5' بالنسبة لقاعدة الجوانين. يجب عدم الخلط بين CpG و GpC ، حيث يشير الأخير إلى أن الجوانين يتبعه سيتوزين في الاتجاه 5' → 3' من التسلسل أحادي السلسلة.

نقص التمثيل الناتج عن ارتفاع معدل الطفرات

لوحظ منذ زمن طويل أن ثنائيات النوكليوتيدات CpG تحدث بتردد أقل بكثير في تسلسل جينومات الفقاريات مما هو متوقع نتيجة الصدفة. على سبيل المثال، في الجينوم البشري، الذي يحتوي على نسبة GC تبلغ 42% ، [ 4 ] من المتوقع وجود زوج من النوكليوتيدات يتكون من السيتوزين متبوعًا بالجوانين0.21×0.21=4.41%{\displaystyle 0.21\times 0.21=4.41\%}في ذلك الوقت. يقل تردد ثنائيات النوكليوتيدات CpG في الجينوم البشري عن خُمس التردد المتوقع. [ 5 ]

يُعزى هذا النقص في التمثيل إلى ارتفاع معدل الطفرات في مواقع CpG المُمَثْيَلَة: إذ يؤدي نزع الأمين التلقائي من السيتوزين المُمَثْيَل إلى تكوين الثايمين ، وغالبًا ما تُحَلَّل القواعد غير المتطابقة G:T الناتجة بشكل غير صحيح إلى A:T؛ بينما يؤدي نزع الأمين من السيتوزين غير المُمَثْيَل إلى تكوين اليوراسيل ، الذي يُستبدَل بسرعة بالسيتوزين كقاعدة غريبة بواسطة آلية إصلاح استئصال القاعدة . ويبلغ معدل التحول من C إلى T في مواقع CpG المُمَثْيَلَة حوالي 10 أضعاف معدله في المواقع غير المُمَثْيَلَة. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

التوزيع الجينومي

مواقع CpGمواقع GpC
توزيع مواقع CpG (يسار: باللون الأحمر) ومواقع GpC (يمين: باللون الأخضر) في جين APRT البشري . تتواجد مواقع CpG بكثرة في المنطقة المجاورة للجين، حيث تُشكّل ما يُعرف بجزيرة CpG ، بينما تتوزع مواقع GpC بشكل أكثر تجانسًا. تم تحديد الإكسونات الخمسة لجين APRT (باللون الأزرق)، وتم إبراز كودونات البدء (ATG) والتوقف (TGA) (باللون الأزرق الغامق).

تتواجد ثنائيات نيوكليوتيدات CpG بكثرة في جزر CpG (انظر تعريف جزر CpG أدناه). يوجد 28,890 جزيرة CpG في الجينوم البشري (50,267 جزيرة إذا أُضيفت إليها جزر CpG الموجودة في التسلسلات المتكررة). [ 10 ] يتوافق هذا مع 28,519 جزيرة CpG التي وجدها فينتر وآخرون. [ 11 ] إذ لم يتضمن تسلسل جينوم فينتر وآخرون المناطق الداخلية للعناصر المتكررة شديدة التشابه، ولا المناطق المتكررة الكثيفة للغاية بالقرب من السنتروميرات. [ 12 ] ونظرًا لاحتواء جزر CpG على تسلسلات متعددة من ثنائيات نيوكليوتيدات CpG، يبدو أن هناك أكثر من 20 مليون ثنائي نيوكليوتيد CpG في الجينوم البشري.

جزر CpG

كيف يؤدي مثيلة مواقع CpG متبوعةً بإزالة الأمين التلقائية إلى نقص مواقع CpG في الحمض النووي المثيلي. ونتيجةً لذلك، تتشكل جزر CpG متبقية في المناطق التي يندر فيها المثيلة، وتلتصق مواقع CpG (أو حيث تكون طفرة C إلى T ضارة للغاية).

جزر CpG (أو جزر CG) هي مناطق ذات تردد عالٍ لمواقع CpG. على الرغم من محدودية التعريفات الموضوعية لجزر CpG، إلا أن التعريف الرسمي المعتاد هو منطقة تحتوي على 200 زوج قاعدي على الأقل ، ونسبة GC أكبر من 50%، ونسبة CpG المرصودة إلى المتوقعة أكبر من 60%. يمكن اشتقاق "نسبة CpG المرصودة إلى المتوقعة" حيث يتم حساب القيمة المرصودة كما يلي:(عدد جصجيs){\displaystyle ({\text{عدد }}CpGs)}والمتوقع كما(عدد ج*عدد جي)/طول التسلسل{\displaystyle ({\text{عدد }}C*{\text{عدد }}G)/{\text{طول التسلسل}}}[ 13 ] أو((عدد ج+عدد جي)/2)2/طول التسلسل{\displaystyle (({\text{عدد }}C+{\text{عدد }}G)/2)^{2}/{\text{طول المتتالية}}}[ 14 ]​

تحتوي العديد من الجينات في جينومات الثدييات على جزر CpG مرتبطة ببداية الجين [ 15 ] ( مناطق المحفز ). ولهذا السبب، يُستخدم وجود جزيرة CpG للمساعدة في التنبؤ بالجينات وتحديد وظائفها.

في جينومات الثدييات، يتراوح طول جزر CpG عادةً بين 300 و3000 زوج قاعدي، وقد وُجدت في أو بالقرب من حوالي 40% من محفزات جينات الثدييات. [ 16 ] أكثر من 60% من الجينات البشرية، وتقريبًا جميع جينات الصيانة الخلوية، تقع محفزاتها ضمن جزر CpG. [ 17 ] ونظرًا لتكرار تسلسلات النيوكليوتيدات الثنائية GC، فإن عدد ثنائيات نيوكليوتيدات CpG أقل بكثير مما هو متوقع. [ 14 ]

نقّحت دراسة أجريت عام 2002 قواعد التنبؤ بجزر CpG لاستبعاد التسلسلات الجينومية الأخرى الغنية بالـ GC، مثل تكرارات Alu . وبناءً على بحث شامل في التسلسلات الكاملة للكروموسومات البشرية 21 و22، وُجد أن مناطق الحمض النووي التي يزيد طولها عن 500 زوج قاعدي هي الأرجح أن تكون جزر CpG "الحقيقية" المرتبطة بالمناطق 5' للجينات، إذا كان محتواها من الـ GC يزيد عن 55%، ونسبة CpG المرصودة إلى المتوقعة 65%. [ 18 ]

تتميز جزر CpG بمحتوى ثنائي النوكليوتيدات CpG بنسبة لا تقل عن 60% من النسبة المتوقعة إحصائيًا (حوالي 4-6%)، بينما يكون تردد CpG في بقية الجينوم أقل بكثير (حوالي 1%)، وهي ظاهرة تُعرف باسم كبت CG . على عكس مواقع CpG في المنطقة المشفرة للجين، فإن مواقع CpG في جزر CpG للمحفزات تكون في معظم الحالات غير مثيلة إذا تم التعبير عن الجينات. أدت هذه الملاحظة إلى التكهن بأن مثيلة مواقع CpG في محفز الجين قد تثبط التعبير الجيني. تُعد المثيلة، إلى جانب تعديل الهيستون ، أساسية في البصمة الجينية . [ 19 ] تحدث معظم اختلافات المثيلة بين الأنسجة، أو بين العينات الطبيعية والسرطانية، على مسافة قصيرة من جزر CpG (عند "شواطئ جزر CpG") وليس في الجزر نفسها. [ 20 ]

توجد جزر CpG عادةً عند أو بالقرب من موقع بدء نسخ الجينات، وخاصةً جينات الصيانة الخلوية ، في الفقاريات. [ 14 ] يُعدّ وجود قاعدة AC (سيتوزين) متبوعة مباشرةً بقاعدة G (جوانين) (CpG) نادرًا في الحمض النووي للفقاريات، لأن السيتوزينات في هذا الترتيب تميل إلى أن تكون مثيلة. تساعد هذه المثيلة في تمييز سلسلة الحمض النووي المُصنّعة حديثًا عن السلسلة الأصلية، مما يُسهّل المراحل النهائية من تدقيق الحمض النووي بعد التضاعف. مع ذلك، بمرور الوقت، تميل السيتوزينات المثيلة إلى التحوّل إلى ثايمينات بسبب نزع الأمين التلقائي . يوجد إنزيم خاص في البشر ( ثايمين-دي إن إيه جليكوزيلاز ، أو TDG) يستبدل الثايمينات تحديدًا من عدم تطابق T/G. مع ذلك، نظرًا لندرة جزر CpG، يُفترض أن هذا الإنزيم غير فعّال بما يكفي في منع حدوث طفرة سريعة محتملة في ثنائيات النوكليوتيدات. يُعزى وجود جزر CpG عادةً إلى وجود قوى انتقائية تُفضّل المحتوى العالي نسبيًا من CpG، أو المستويات المنخفضة من المثيلة في تلك المنطقة الجينومية، وربما يرتبط ذلك بتنظيم التعبير الجيني. وقد أظهرت دراسة أجريت عام 2011 أن معظم جزر CpG ناتجة عن قوى غير انتقائية. [ 21 ]

المثيلة، والتثبيط، والسرطان، والشيخوخة

صورة توضح آلية تطورية افتراضية وراء تكوين جزر CpG.

جزر CpG في المحفزات

في البشر، تحتوي حوالي 70% من المحفزات الموجودة بالقرب من موقع بدء النسخ للجين (المحفزات القريبة) على جزيرة CpG . [ 2 ] [ 3 ]

تحتوي عناصر المحفز البعيدة أيضًا بشكل متكرر على جزر CpG. ومن الأمثلة على ذلك جين إصلاح الحمض النووي ERCC1 ، حيث يقع العنصر الحاوي على جزر CpG على بعد حوالي 5400 نيوكليوتيد قبل موقع بدء النسخ لجين ERCC1 . [ 22 ] كما تكثر جزر CpG في محفزات الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الوظيفي، مثل الحمض النووي الريبوزي الميكروي . [ 23 ]

يؤدي مثيلة جزر CpG إلى إسكات الجينات بشكل مستقر

في البشر، تحدث مثيلة الحمض النووي في الموضع 5 من حلقة البيريميدين لبقايا السيتوزين ضمن مواقع CpG لتكوين 5-ميثيل سيتوزين . يؤدي وجود مواقع CpG مثيلة متعددة في جزر CpG للمحفزات إلى إسكات مستقر للجينات. [ 24 ] قد يبدأ إسكات الجين بآليات أخرى، ولكن غالبًا ما يتبعه مثيلة مواقع CpG في جزيرة CpG للمحفز، مما يؤدي إلى إسكات مستقر للجين. [ 24 ]

فرط/نقص مثيلة CpG في المحفزات السرطانية

في السرطانات، يحدث فقدان التعبير الجيني نتيجة فرط مثيلة جزر CpG في المحفزات بمعدل يزيد حوالي عشرة أضعاف عن حدوثه نتيجة الطفرات. على سبيل المثال، في سرطان القولون والمستقيم، يوجد عادةً ما بين 3 إلى 6 طفرات محفزة ، وما بين 33 إلى 66 طفرة مصاحبة أو عابرة. [ 25 ] في المقابل، في إحدى الدراسات التي قارنت أورام القولون بالغشاء المخاطي القولوني المجاور ذي المظهر الطبيعي، وُجد أن 1734 جزيرة CpG كانت مثيلة بشكل كبير في الأورام، بينما لم تكن هذه الجزر مثيلة في الغشاء المخاطي المجاور. [ 26 ] كان نصف جزر CpG موجودًا في محفزات جينات ترميز البروتين المُعَلَّمة، [ 26 ] مما يشير إلى أن حوالي 867 جينًا في ورم القولون قد فقدت التعبير نتيجة مثيلة جزر CpG. وجدت دراسة منفصلة ما معدله 1549 منطقة مثيلة مختلفة (مفرطة المثيلة أو ناقصة المثيلة) في جينومات ستة أنواع من سرطان القولون (مقارنةً بالغشاء المخاطي المجاور)، منها 629 منطقة في مناطق المحفزات الجينية المعروفة. [ 27 ] ووجدت دراسة ثالثة أكثر من 2000 جين مختلف المثيلة بين سرطان القولون والغشاء المخاطي المجاور. وباستخدام تحليل إثراء مجموعات الجينات ، تبين أن 569 من أصل 938 مجموعة جينية كانت مفرطة المثيلة، و369 مجموعة كانت ناقصة المثيلة في السرطانات. [ 28 ] ويؤدي نقص مثيلة جزر CpG في المحفزات إلى فرط التعبير عن الجينات أو مجموعات الجينات المتأثرة.

أشارت دراسة أجريت عام 2012 [ 29 ] إلى وجود 147 جينًا محددًا ذات محفزات مفرطة المثيلة مرتبطة بسرطان القولون، بالإضافة إلى مدى شيوع هذه المثيلة المفرطة في سرطانات القولون. وقد وُجد أن 10 جينات على الأقل من هذه الجينات تحتوي على محفزات مفرطة المثيلة في ما يقرب من 100% من سرطانات القولون. كما أشارت الدراسة إلى وجود 11 جزيئًا من الحمض النووي الريبوزي الميكروي ( miRNA ) ذات محفزات مفرطة المثيلة في سرطانات القولون بنسب تتراوح بين 50% و100% من السرطانات. والحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) عبارة عن جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبوزي الداخلي ترتبط بتسلسلات في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لتوجيه كبت ما بعد النسخ. في المتوسط، يكبت كل جزيء من الحمض النووي الريبوزي الميكروي مئات الجينات المستهدفة. [ 30 ] وبالتالي، قد تسمح جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي ذات المحفزات المفرطة المثيلة بزيادة التعبير عن مئات إلى آلاف الجينات في السرطان.

تُظهر المعلومات أعلاه أنه في السرطانات، يؤدي فرط/نقص مثيلة CpG في المحفزات للجينات والميكرو RNA إلى فقدان التعبير (أو في بعض الأحيان زيادة التعبير) لعدد أكبر بكثير من الجينات مقارنة بالطفرة.

جينات إصلاح الحمض النووي ذات المحفزات المفرطة/الناقصة الميثيل في السرطانات

تُثبَّط جينات إصلاح الحمض النووي بشكل متكرر في السرطانات نتيجة فرط مثيلة جزر CpG ضمن محفزاتها. في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة، يُلاحظ وجود فرط مثيلة متكررة في محفزات 15 جينًا على الأقل من جينات إصلاح الحمض النووي؛ وهذه الجينات هي: XRCC1 ، و MLH3 ، و PMS1 ، و RAD51B ، و XRCC3 ، و RAD54B ، و BRCA1 ، و SHFM1 ، وGEN1 ، و FANCE ، و FAAP20 ، و SPRTN ، وSETMAR ، و HUS1 ، و PER1 . [ 31 ] كما يُلاحظ نقص في واحد أو أكثر من جينات إصلاح الحمض النووي في حوالي سبعة عشر نوعًا من السرطان نتيجة فرط مثيلة محفزاتها. [ 32 ] على سبيل المثال، يحدث فرط مثيلة مُحفِّز جين إصلاح الحمض النووي MGMT في 93% من سرطانات المثانة، و88% من سرطانات المعدة، و74% من سرطانات الغدة الدرقية، و40-90% من سرطانات القولون والمستقيم، و50% من سرطانات الدماغ. ويحدث فرط مثيلة مُحفِّز جين LIG4 في 82% من سرطانات القولون والمستقيم. ويحدث فرط مثيلة مُحفِّز جين NEIL1 في 62% من سرطانات الرأس والعنق ، وفي 42% من سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا . ويحدث فرط مثيلة مُحفِّز جين ATM في 47% من سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا . ويحدث فرط مثيلة مُحفِّز جين MLH1 في 48% من سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا من نوع سرطان الخلايا الحرشفية. ويحدث فرط مثيلة مُحفِّز جين FANCB في 46% من سرطانات الرأس والعنق .

من جهة أخرى، لوحظ نقص مثيلة مُحفِّزات جينين، هما PARP1 و FEN1 ، وزيادة تعبيرهما في العديد من أنواع السرطان. يُعدّ كلٌّ من PARP1 و FEN1 جينين أساسيين في مسار إصلاح الحمض النووي المُعرَّض للخطأ والطفرات، وهو مسار الربط النهائي المُعتمد على التماثل الجزئي . في حال زيادة تعبير هذا المسار، فإن الطفرات الزائدة التي يُسبِّبها قد تؤدي إلى الإصابة بالسرطان. يُلاحظ زيادة تعبير PARP1 في سرطانات الدم المُنشَّطة بواسطة التيروزين كيناز، [ 33 ] وفي الورم الأرومي العصبي، [ 34 ] وفي أورام الخصية وغيرها من أورام الخلايا الجرثومية، [ 35 ] وفي ساركوما إيوينغ، [ 36 ] بينما يُلاحظ زيادة تعبير FEN1 في غالبية سرطانات الثدي، [ 37 ] والبروستاتا، [ 38 ] والمعدة، [ 39 ] [ 40 ] والأورام الأرومية العصبية، [ 41 ] والبنكرياس، [ 42 ] والرئة. [ 43 ]

يبدو أن تلف الحمض النووي هو السبب الرئيسي الكامن وراء السرطان. [ 44 ] [ 45 ] في حال وجود قصور في إصلاح الحمض النووي بدقة، يميل تلف الحمض النووي إلى التراكم. يمكن أن يؤدي هذا التلف الزائد إلى زيادة الأخطاء الطفرية أثناء تضاعف الحمض النووي نتيجةً لتخليق الحمض النووي عبر الآفات المعرض للخطأ . كما يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي الزائد إلى زيادة التغيرات فوق الجينية نتيجةً للأخطاء التي تحدث أثناء إصلاح الحمض النووي. [ 46 ] [ 47 ] يمكن أن تؤدي هذه الطفرات والتغيرات فوق الجينية إلى الإصابة بالسرطان (انظر الأورام الخبيثة ). لذا، من المرجح أن يكون فرط/نقص مثيلة جزر CpG في محفزات جينات إصلاح الحمض النووي عاملاً أساسياً في تطور السرطان.

مثيلة مواقع CpG مع التقدم في العمر

بما أن العمر له تأثير قوي على مستويات مثيلة الحمض النووي في عشرات الآلاف من مواقع CpG، فإنه يمكن تحديد ساعة بيولوجية دقيقة للغاية (يشار إليها باسم الساعة فوق الجينية أو عمر مثيلة الحمض النووي ) لدى البشر والشمبانزي. [ 48 ]

المواقع غير الميثيلية

يمكن الكشف عن مواقع ثنائي النوكليوتيد CpG غير الممثيلة بواسطة مستقبل تول-لايك 9 ( TLR 9 ) [ 49 ] على الخلايا التغصنية البلازمية ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، والخلايا البائية لدى البشر. ويُستخدم هذا للكشف عن العدوى الفيروسية داخل الخلايا.

دور مواقع CpG في الذاكرة

في الثدييات، تُظهر إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي (التي تُضيف مجموعات الميثيل إلى قواعد الحمض النووي) تفضيلًا تسلسليًا للسيتوزينات ضمن مواقع CpG. [ 50 ] في دماغ الفأر، 4.2% من جميع السيتوزينات مُمَثْيَلَة، بشكل أساسي في سياق مواقع CpG، مُكَوِّنةً 5mCpG. [ 51 ] تُؤدي معظم مواقع 5mCpG المُفرطة المَثْيَلَة إلى زيادة تثبيط الجينات المرتبطة بها. [ 51 ]

كما أوضح ديوك وآخرون، فإن مثيلة الحمض النووي للخلايا العصبية (التي تثبط التعبير عن جينات معينة) تتغير بفعل النشاط العصبي. وتُعد مثيلة الحمض النووي للخلايا العصبية ضرورية لللدونة المشبكية ، وتتأثر بالتجارب، كما أن مثيلة الحمض النووي وإزالته النشطة ضرورية لتكوين الذاكرة والحفاظ عليها. [ 52 ]

في عام 2016، قام هالدر وآخرون [ 53 ] باستخدام الفئران، وفي عام 2017 قام ديوك وآخرون [ 52 ] باستخدام الجرذان، بتعريض القوارض لتكييف الخوف السياقي، مما أدى إلى تكوين ذاكرة طويلة الأمد قوية بشكل خاص . بعد 24 ساعة من التكييف، في منطقة الحصين من دماغ الجرذان، انخفض التعبير عن 1048 جينًا (يرتبط عادةً بـ 5mCpG في محفزات الجينات ) وارتفع التعبير عن 564 جينًا (يرتبط غالبًا بنقص مثيلة مواقع CpG في محفزات الجينات). بعد 24 ساعة من التدريب، كانت 9.2% من الجينات في جينوم الجرذان في خلايا الحصين العصبية مثيلة بشكل مختلف. ومع ذلك، على الرغم من أن الحصين ضروري لتعلم معلومات جديدة، إلا أنه لا يخزن المعلومات بنفسه. في تجارب هالدر على الفئران، لوحظ وجود 1206 جينات مختلفة الميثيل في الحصين بعد ساعة واحدة من التكييف الشرطي للخوف السياقي، إلا أن هذه التغيرات في الميثيل اختفت بعد أربعة أسابيع. وعلى النقيض من غياب تغيرات الميثيل CpG طويلة الأمد في الحصين، أمكن رصد تغيرات كبيرة في الميثيل CpG في الخلايا العصبية القشرية أثناء الحفاظ على الذاكرة. فقد وُجد 1223 جينًا مختلف الميثيل في القشرة الحزامية الأمامية للفئران بعد أربعة أسابيع من التكييف الشرطي للخوف السياقي.

تتطلب عملية إزالة الميثيل في مواقع CpG نشاط أنواع الأكسجين التفاعلية.

بدء عملية إزالة مثيلة الحمض النووي في موقع CpG.

في الخلايا الجسدية البالغة، تحدث مثيلة الحمض النووي عادةً في سياق ثنائيات نيوكليوتيدات CpG ( مواقع CpG )، مُكَوِّنةً 5-ميثيل سيتوزين- pG، أو 5mCpG. قد تهاجم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) الجوانين في موقع ثنائي النيوكليوتيد، مُكَوِّنةً 8-هيدروكسي-2'-ديوكسي جوانوزين (8-OHdG)، مما ينتج عنه موقع ثنائي النيوكليوتيد 5mCp-8-OHdG. يستهدف إنزيم إصلاح استئصال القاعدة OGG1 جزيء 8-OHdG ويرتبط بالآفة دون استئصال فوري. يقوم OGG1، الموجود في موقع 5mCp-8-OHdG، بتجنيد TET1 الذي يؤكسد 5mC المجاور لـ 8-OHdG. هذا يُحفِّز إزالة مثيلة 5mC. [ 54 ]

إزالة مجموعة الميثيل من 5-ميثيل سيتوزين (5mC) في الحمض النووي للخلايا العصبية.

كما ورد في مراجعة عام 2018، [ 55 ] في خلايا الدماغ العصبية، يتأكسد 5-ميثيل سيتوزين (5mC) بواسطة عائلة إنزيمات ثنائي الأكسجين من نوع "عشرة-أحد عشر نقل" (TET) ( TET1 ، TET2 ، TET3 ) لإنتاج 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين (5hmC). وفي خطوات لاحقة، تقوم إنزيمات TET بهدرجة 5hmC لإنتاج 5-فورميل سيتوزين (5fC) و5-كربوكسي سيتوزين (5caC). يتعرف إنزيم ثايمين-دي إن إيه جليكوزيلاز (TDG) على القواعد الوسيطة 5fC و5caC ويقطع الرابطة الجليكوسيدية، مما ينتج عنه موقع غير بيريميديني ( موقع AP ). في مسار بديل لإزالة الأمين التأكسدية، يمكن إزالة الأمين من 5hmC تأكسديًا بواسطة إنزيمات دياميناز سيتيدين دياميناز/مركب تحرير mRNA لأبوليبوبروتين B (AID/APOBEC) المُحفزة بالنشاط لتكوين 5-هيدروكسي ميثيل يوراسيل (5hmU)، أو يمكن تحويل 5mC إلى ثايمين (Thy). يمكن شطر 5hmU بواسطة TDG، أو إنزيم جليكوزيلاز يوراسيل-DNA أحادي الوظيفة أحادي السلسلة الانتقائي 1 ( SMUG1 )، أو إنزيم جليكوزيلاز DNA الشبيه بـ Nei 1 ( NEIL1 )، أو بروتين ربط ميثيل-CpG 4 ( MBD4 ). ثم تُصلح مواقع AP وعدم تطابق T:G بواسطة إنزيمات إصلاح استئصال القاعدة (BER) لإنتاج السيتوزين (Cyt).

تُلخص مراجعتان [ 56 ] و[ 57 ] كمًّا هائلاً من الأدلة على الدور الحاسم والأساسي لأنواع الأكسجين التفاعلية في تكوين الذاكرة . وتعتمد عملية إزالة مثيلة الحمض النووي لآلاف مواقع CpG أثناء تكوين الذاكرة على بدء هذه العملية بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية. وفي عام 2016، أظهر تشو وآخرون [ 54 ] أن لأنواع الأكسجين التفاعلية دورًا محوريًا في إزالة مثيلة الحمض النووي .

يُعدّ TET1 إنزيمًا رئيسيًا يُشارك في إزالة مجموعة الميثيل من 5mCpG. مع ذلك، لا يستطيع TET1 التأثير على 5mCpG إلا إذا تفاعل نوع من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أولًا مع الجوانين لتكوين 8-هيدروكسي-2'-ديوكسي جوانوزين (8-OHdG)، مما ينتج عنه ثنائي نيوكليوتيد 5mCp-8-OHdG (انظر الشكل الأول في هذا القسم). [ 54 ] بعد تكوين 5mCp-8-OHdG، يرتبط إنزيم إصلاح استئصال القاعدة OGG1 بموقع 8-OHdG دون استئصال فوري. يؤدي ارتباط OGG1 بموقع 5mCp-8-OHdG إلى استقطاب TET1 ، مما يسمح لـ TET1 بأكسدة 5mC المجاور لـ 8-OHdG، كما هو موضح في الشكل الأول في هذا القسم. هذا يُفعّل مسار إزالة مجموعة الميثيل الموضح في الشكل الثاني في هذا القسم.

يُعدّ التعبير البروتيني المتغير في الخلايا العصبية، والذي يتم التحكم فيه عن طريق إزالة مثيلة مواقع CpG المعتمدة على أنواع الأكسجين التفاعلية في محفزات الجينات داخل الحمض النووي للخلايا العصبية، أمرًا أساسيًا لتكوين الذاكرة. [ 58 ]

فقدان CpG

لوحظ استنزاف مواقع CpG في عملية مثيلة الحمض النووي للعناصر القابلة للنقل (TEs)، حيث لا تقتصر مسؤولية هذه العناصر على توسع الجينوم فحسب، بل تشمل أيضًا فقدان مواقع CpG في الحمض النووي المضيف. تُعرف العناصر القابلة للنقل باسم "مراكز المثيلة"، حيث تنتشر هذه العناصر، أثناء عملية المثيلة، إلى الحمض النووي المجاور لها بمجرد دخولها إلى الحمض النووي المضيف. قد يؤدي هذا الانتشار لاحقًا إلى فقدان مواقع CpG بمرور الزمن التطوري. تُظهر المراحل التطورية الأقدم فقدانًا أكبر لمواقع CpG في الحمض النووي المجاور، مقارنةً بالمراحل التطورية الأحدث. لذلك، يمكن أن تؤدي مثيلة الحمض النووي في النهاية إلى فقدان ملحوظ لمواقع CpG في الحمض النووي المجاور. [ 59 ]

يرتبط حجم الجينوم ونسبة CpG ارتباطًا عكسيًا

تساهم مثيلة CpG في توسع الجينوم، وبالتالي في استنزاف مواقع CpG. تُظهر هذه الصورة جينومًا خاليًا من العناصر المتحركة (TEs) ومواقع CpG غير مثيلة، ويؤدي إدخال عنصر متحرك وانتقاله إلى مثيلته وإسكات هذا العنصر. ومن خلال عملية مثيلة CpG، لوحظ انخفاض في عدد مواقع CpG. [ 60 ]

توجد عمومًا علاقة عكسية بين حجم الجينوم وعدد جزر CpG، إذ تحتوي الجينومات الأكبر حجمًا عادةً على عدد أكبر من العناصر القابلة للنقل. ويقل الضغط الانتقائي ضد هذه العناصر بشكل كبير إذا تم تثبيط التعبير عنها عبر المثيلة، كما يمكن لهذه العناصر أن تعمل كمراكز مثيلة، مما يُسهّل مثيلة الحمض النووي المجاور. وبما أن المثيلة تُقلل الضغط الانتقائي على تسلسل النيوكليوتيدات، فإن المثيلة طويلة الأمد لمواقع CpG تزيد من تراكم التحولات التلقائية من السيتوزين إلى الثايمين، مما يؤدي بالتالي إلى فقدان مواقع CpG. [ 59 ]

عناصر Alu كمحفزات لفقدان CpG

تُعرف عناصر Alu بأنها أكثر أنواع العناصر القابلة للنقل وفرةً. وقد استخدمت بعض الدراسات عناصر Alu كوسيلة لدراسة العوامل المسؤولة عن توسع الجينوم. تتميز عناصر Alu بغناها بمواقع CpG في تسلسل أطول، على عكس عناصر LINE وERVs. يمكن لعناصر Alu أن تعمل كمركز مثيلة، ويمكن أن يؤدي إدخالها في الحمض النووي المضيف إلى مثيلة الحمض النووي وتحفيز انتشارها إلى منطقة الحمض النووي المجاورة. هذا الانتشار هو سبب فقدان مواقع CpG بشكل ملحوظ وتوسع الجينوم. [ 59 ] ومع ذلك، فإن هذه النتيجة تُحلل بمرور الوقت، لأن عناصر Alu الأقدم تُظهر فقدانًا أكبر لمواقع CpG في مواقع الحمض النووي المجاورة مقارنةً بالعناصر الأحدث.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ جباري ك، برناردي ج (مايو 2004). "مثيلة السيتوزين وتواتر CpG وTpG (CpA) وTpA". جين . 333 : 143-149 . doi : 10.1016/j.gene.2004.02.043 . PMID 15177689 . 
  2. ساكسونوف إس، بيرغ بي، بروتلاغ دي إل (2006). "تحليل شامل للجينوم لثنائيات نيوكليوتيدات CpG في الجينوم البشري يميز فئتين متميزتين من المحفزات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 ( 5): 1412-1417 . Bibcode : 2006PNAS..103.1412S . doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710. PMID 16432200 .  
  3. 1 2 ديتون إيه إم، بيرد إيه (2011). " جزر CpG وتنظيم النسخ" . جينز ديف . 25 (10): 1010-22 . doi : 10.1101/gad.2037511 . PMC 3093116. PMID 21576262 .  
  4. ↑ لاندر، إريك س .؛ لينتون، لورين م.؛ بيرين، بروس؛ نوسباوم، تشاد؛ زودي، مايكل س.؛ بالدوين، جينيفر؛ ديفون، كيري؛ ديوار، كين؛ دويل، مايكل (15 فبراير 2001). "التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري" . مجلة نيتشر . 409 (6822): 860-921 . Bibcode : 2001Natur.409..860L . doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ISSN 1476-4687 . PMID 11237011 .  
  5. ↑ اتحاد تسلسل الجينوم البشري الدولي (15 فبراير 2001). "التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري" . مجلة نيتشر . 409 (6822): 860-921 . Bibcode : 2001Natur.409..860L . doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . ISSN 0028-0836 . PMID 11237011 .  
  6. ↑ هوانغ دي جي، غرين بي (2004). "تحليل تسلسل مونت كارلو لسلسلة ماركوف البايزية يكشف عن أنماط استبدال محايدة متفاوتة في تطور الثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (39): 13994-4001 . Bibcode : 2004PNAS..10113994H . doi : 10.1073/pnas.0404142101 . PMC 521089. PMID 15292512 .  
  7. ↑ والش، سي بي، وشو، جي إل (2006). "مثيلة السيتوزين وإصلاح الحمض النووي". مثيلة الحمض النووي: الآليات الأساسية . المواضيع الحالية في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 301. الصفحات 283-315 . doi : 10.1007/3-540-31390-7_11 . ISBN   3-540-29114-8PMID 16570853​​ 
  8. ↑ أرنهايم ن ، كالابريس ب (2009). " فهم العوامل التي تحدد تواتر ونمط الطفرات الجرثومية البشرية" . نات ريف جينيت . 10 (7): 478-488 . doi : 10.1038/nrg2529 . PMC 2744436. PMID 19488047 .  
  9. ^ سيجوريل إل، وايمان إم جي، برزيورسكي إم (2014). "محددات تباين معدل الطفرة في الخط الجرثومي البشري" . آنو القس جينوم هوم جينيت . 15 : 47– 70. دوى : 10.1146/annurev-genom-031714-125740 . بميد 25000986 . 
  10. ↑ لاندر إي إس ، لينتون إل إم، بيرين بي، نوسباوم سي، زودي إم سي، بالدوين جيه، وآخرون . (فبراير 2001). "التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري" . نيتشر . 409 (6822): 860-921 . Bibcode : 2001Natur.409..860L . doi : 10.1038/35057062 . hdl : 2027.42/62798 . PMID 11237011 .  
  11. ↑ فينتر جيه سي ، آدامز إم دي، مايرز إي دبليو ، لي بي دبليو، مورال آر جيه، ساتون جي جي، وآخرون . (فبراير 2001). "تسلسل الجينوم البشري" . مجلة ساينس . 291 (5507): 1304-1351 . رمز Bibcode : 2001Sci...291.1304V . doi : 10.1126/science.1058040 . PMID 11181995 .  
  12. ↑ مايرز إي دبليو ، ساتون جي جي، سميث إتش أو ، آدامز إم دي، فينتر جي سي (أبريل 2002). " حول تسلسل وتجميع الجينوم البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (7): 4145-4146 . Bibcode : 2002PNAS...99.4145M . doi : 10.1073/pnas.092136699 . PMC 123615. PMID 11904395 .  
  13. ↑ غاردينر-غاردن م، فرومر م (1987). "جزر CpG في جينومات الفقاريات". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 196 (2): 261-282 . doi : 10.1016/0022-2836(87)90689-9 . PMID 3656447 . 
  14. ساكسونوف إس، بيرغ بي، بروتلاغ دي إل ( 2006 ). "تحليل شامل للجينوم لثنائيات نيوكليوتيدات CpG في الجينوم البشري يميز فئتين متميزتين من المحفزات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (5): 1412-1417 . Bibcode : 2006PNAS..103.1412S . doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710. PMID 16432200 .  
  15. ↑ هارتل دي إل، جونز إي دبليو (2005). علم الوراثة: تحليل الجينات والمجينات ( الطبعة السادسة). ميسيسوجا: جونز وبارتليت، كندا. ص 477. ISBN   978-0-7637-1511-3.
  16. ↑ فاطمي م، باو م م، جيونغ س، غال-يام إي إن، إيغر ج، وايزنبرغر د ج، وآخرون (2005). " بصمة محفزات الثدييات: استخدام ناقل ميثيل الحمض النووي CpG للكشف عن مواقع النيوكليوسومات على مستوى الجزيء الواحد" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 33 (20): e176. doi : 10.1093/nar/gni180 . PMC 1292996. PMID 16314307 .   
  17. ↑ ألبرتس، بروس (18 نوفمبر 2014). البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة السادسة). نيويورك، نيويورك: جارلاند ساينس. ص 406. ISBN   978-0-8153-4432-2. OCLC 887605755 . 
  18. ↑ تاكاي د، جونز ب.أ. (2002). "تحليل شامل لجزر CpG في الكروموسومات البشرية 21 و22" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 ( 6): 3740-3745 . Bibcode : 2002PNAS...99.3740T . doi : 10.1073/pnas.052410099 . PMC 122594. PMID 11891299 .  
  19. ↑ فيل ر، بيرغر ف (2007). "التطور التقاربي للبصمة الجينية في النباتات والثدييات". تريندز جينيت . 23 (4): 192-199 . doi : 10.1016/j.tig.2007.02.004 . PMID 17316885 . 
  20. ↑ إيريزاري، ر. أ. ، لاد-أكوستا، س.، وين، ب.، وو، ز.، مونتانو، س.، أونيانغو، ب.، وآخرون . (2009). "يُظهر ميثيلوم سرطان القولون البشري نقصًا وفرطًا مماثلين في مثيلة الحمض النووي عند شواطئ جزر CpG المحفوظة الخاصة بالأنسجة" . علم الوراثة الطبيعية . 41 (2): 178-186 . doi : 10.1038/ng.298 . PMC 2729128. PMID 19151715 .   
  21. ↑ كوهين ن، كينيغسبيرغ إي، تاناي أ (2011). " جزر CpG لدى الرئيسيات تُحافظ عليها أنظمة تطورية غير متجانسة تتضمن الحد الأدنى من الانتقاء" . الخلية . 145 (5): 773-786 . doi : 10.1016/j.cell.2011.04.024 . PMID 21620139. S2CID 14856605 .  
  22. ↑Chen HY, Shao CJ, Chen FR, Kwan AL, Chen ZP (2010). "Role of ERCC1 promoter hypermethylation in drug resistance to cisplatin in human gliomas". Int. J. Cancer. 126 (8): 1944–54. doi:10.1002/ijc.24772. PMID 19626585.
  23. ↑Kaur S, Lotsari-Salomaa JE, Seppänen-Kaijansinkko R, Peltomäki P (2016). "MicroRNA Methylation in Colorectal Cancer". Non-coding RNAs in Colorectal Cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 937. pp. 109–22. doi:10.1007/978-3-319-42059-2_6. ISBN 978-3-319-42057-8. PMID 27573897.
  24. 12Bird A (2002). "DNA methylation patterns and epigenetic memory". Genes Dev. 16 (1): 6–21. doi:10.1101/gad.947102. PMID 11782440.
  25. ↑Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). "Cancer genome landscapes". Science. 339 (6127): 1546–58. Bibcode:2013Sci...339.1546V. doi:10.1126/science.1235122. PMC 3749880. PMID 23539594.
  26. 12Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP (2010). "Orphan CpG islands identify numerous conserved promoters in the mammalian genome". PLOS Genet. 6 (9) e1001134. doi:10.1371/journal.pgen.1001134. PMC 2944787. PMID 20885785.
  27. ↑Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). "Discovery and Validation of Hypermethylated Markers for Colorectal Cancer". Dis. Markers. 2016: 1–7. doi:10.1155/2016/2192853. PMC 4963574. PMID 27493446.
  28. ↑ بيغز إيه دي، جونز إيه، البهراوي إم، البهراوي إم، أبو العافي إم، هودجسون إس في، وآخرون (2013). "تحليل مثيلة الجينوم الكامل لأورام القولون والمستقيم الحميدة والخبيثة" . مجلة علم الأمراض . 229 (5): 697-704 . doi : 10.1002 / path.4132 . PMC 3619233. PMID 23096130 .   
  29. ↑ شنكنبرغر م، ديدريش م (2012). "علم التخلق يفتح آفاقًا جديدة للوقاية من سرطان القولون والمستقيم" . تقارير سرطان القولون والمستقيم الحالية . 8 (1): 66-81 . doi : 10.1007/s11888-011-0116-z . PMC 3277709. PMID 22389639 .  
  30. ↑ فريدمان آر سي، فاره كيه كيه، بيرج سي بي ، بارتل دي بي (2009). " معظم الرنا المرسال في الثدييات أهداف محفوظة للرنا الميكروي" . أبحاث الجينوم . 19 (1): 92-105 . doi : 10.1101/gr.082701.108 . PMC 2612969. PMID 18955434 .  
  31. ↑ ريكي دي تي، أوكسنريثر إس، كلينغهامر كيه، سيورت تي واي، كلاوشين إف، تينهوفر آي، وآخرون (2016). "يرتبط مثيلة RAD51B وXRCC3 وجينات إعادة التركيب المتماثل الأخرى بتعبير نقاط التفتيش المناعية وبصمة التهابية في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة والرئة وعنق الرحم" . أونكوتارجت . 7 ( 46): 75379-75393 . doi : 10.18632/oncotarget.12211 . PMC 5342748. PMID 27683114 .   
  32. ↑ جين ب، روبرتسون ك.د. (2013). "إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، وإصلاح تلف الحمض النووي، والسرطان". التغيرات اللاجينية في التسرطن . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 754. الصفحات 3-29 . doi : 10.1007/978-1-4419-9967-2_1 . ISBN   978-1-4419-9966-5. PMC 3707278 . PMID 22956494 .  
  33. ↑ موفاراك ن، كيلي س، روبرت س، باير إم آر، بيروتي د، غامباكورتي-باسيريني س، وآخرون (2015). "يُحدث c-MYC أخطاءً في إصلاح الحمض النووي عبر زيادة نسخ عوامل NHEJ البديلة، LIG3 وPARP1، في سرطانات الدم المُنشَّطة بواسطة التيروزين كيناز" . مجلة أبحاث السرطان الجزيئية . 13 (4): 699-712 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0422 . PMC 4398615. PMID 25828893 .   
  34. ↑ نيومان إي إيه، لو إف، باشلاري دي، وانغ إل، أوبيباري إيه دبليو، كاسل في بي (2015). "مكونات مسار NHEJ البديلة أهداف علاجية في الورم الأرومي العصبي عالي الخطورة" . مجلة أبحاث السرطان الجزيئي . 13 (3): 470-482 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-14-0337 . PMID 25563294 . 
  35. ↑ ميجو إم، سيرنا زي، سفيتلوفسكا د، ماكاك د، ماشاليكوفا ك، ميسكوفسكا في، وآخرون . (2013). “تعبير PARP في أورام الخلايا الجرثومية”. جيه كلين. باثول . 66 (7): 607-12 . دوى : 10.1136/jclinpath-2012-201088 . بميد 23486608 . S2CID 535704 .   
  36. ↑ نيومان، ر. إي.، سولداتينكوف، ف. أ.، دريتشيلو، أ.، نوتاريو، ف. (2002). "لا تُسهم التغيرات في معدل دوران بوليميراز بولي (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) في فرط التعبير عن PARP في خلايا ساركوما إيوينغ". تقارير الأورام 9 ( 3): 529-532 . doi : 10.3892/or.9.3.529 . PMID 11956622 . 
  37. ↑ سينغ ب، يانغ م، داي هـ، يو د، هوانغ كيو، تان و، كيرنستين كيه إتش، لين د، شين ب (2008). "الإفراط في التعبير ونقص مثيلة جين إندونوكلياز 1 في سرطان الثدي وأنواع أخرى من السرطان" . مجلة أبحاث السرطان الجزيئية . 6 (11): 1710-1717 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 . PMC 2948671. PMID 19010819 .  
  38. ↑ لام جيه إس، سيليغسون دي بي، يو إتش، لي إيه، إيفا إم، بانتوك إيه جيه، زينغ جي، هورفاث إس ، بيلديغرون إيه إس (2006) . "يُفرط التعبير عن إنزيم Flap endonuclease 1 في سرطان البروستاتا ويرتبط بدرجة غليسون عالية". BJU Int . 98 (2): 445–51 . doi : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . PMID 16879693. S2CID 22165252 .  
  39. ↑ كيم جيه إم، سون إتش واي، يون إس واي، أوه جيه إتش، يانغ جيه أو، كيم جيه إتش، وآخرون (2005). "تحديد الجينات المرتبطة بسرطان المعدة باستخدام مصفوفة cDNA تحتوي على علامات تسلسل معبرة جديدة معبرة في خلايا سرطان المعدة" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 11 (2 الجزء 1): 473-482 . doi : 10.1158/1078-0432.473.11.2 . PMID 15701830 .  
  40. ↑ وانغ ك، شي سي، تشين دي (2014). "إنزيم إندونوكلياز 1 ذو الشفرات الطرفية هو مؤشر حيوي واعد في سرطان المعدة، ويشارك في تكاثر الخلايا وموتها المبرمج" . المجلة الدولية للطب الجزيئي . 33 (5): 1268-1274 . doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . PMID 24590400 . 
  41. ↑ كراوس أ، كومباريه ف، إياكونو إ، لاكروا ب، كومبانيون س، بيرجيرون س، وآخرون (2005). "تحليل التعبير الجيني على مستوى الجينوم في أورام الأرومة العصبية المكتشفة عن طريق الفحص الشامل" ( ملف PDF) . رسائل السرطان . 225 (1): 111-120 . doi : 10.1016/j.canlet.2004.10.035 . PMID 15922863. S2CID 44644467 .   
  42. ↑ إياكوبوزيو-دوناوه، سي. أ.، مايترا، أ.، أولسن، م.، لوي، أ. و.، فان هيك، ن. ت.، روستي، س.، وآخرون . (2003). "استكشاف أنماط التعبير الجيني الشاملة في سرطان البنكرياس الغدي باستخدام مصفوفات الحمض النووي التكميلي الدقيقة" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 162 (4): 1151-1162 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9 . PMC 1851213. PMID 12651607 .   
  43. ↑ نيكولوفا ت، كريستمان م، كاينا ب (2009). "يُفرط التعبير عن FEN1 في أورام الخصية والرئة والدماغ". أبحاث مضادات السرطان . 29 (7): 2453-9 . PMID 19596913 . 
  44. ↑ كاستن، م. ب. (2008). "استجابات تلف الحمض النووي: الآليات والأدوار في الأمراض البشرية: محاضرة جائزة جي إتش إيه كلوز التذكارية لعام 2007" . مجلة أبحاث السرطان الجزيئية . 6 (4): 517-24 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632 . 
  45. ↑ بيرنشتاين، سي؛ براساد، إيه آر؛ نفونسام، في؛ بيرنشتاين، إتش. (2013). "الفصل 16: تلف الحمض النووي، وإصلاح الحمض النووي، والسرطان". في تشين، كلارك (محرر). اتجاهات بحثية جديدة في إصلاح الحمض النووي . BoD - كتب حسب الطلب. ص 413. ISBN  978-953-51-1114-6.
  46. ↑ أوهيغان إتش إم، محمد إتش بي، بايلين إس بي (2008). "يمكن أن تؤدي كسور الحمض النووي المزدوجة إلى بدء إسكات الجينات وبدء مثيلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG للمحفز الخارجي" . PLOS Genetics . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  47. ↑ كوزو سي، بورسيليني أ، أنغريسانو تي، وآخرون (يوليو 2007). "تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي" . مجلة PLOS Genetics . 3 (7) e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID 17616978 .   (تم سحبها،  انظر doi : 10.1371/journal.pgen.1011921 ، PMID 41144352 ، Retraction Watch )  
  48. ↑ فيلد، آدم إي.؛ روبرتسون، نيل أ.؛ وانغ، تينا؛ هافاس، آرون؛ أيديكر، تري؛ آدامز، بيتر د. (سبتمبر 2018). "ساعات مثيلة الحمض النووي في الشيخوخة: التصنيفات والأسباب والنتائج" . الخلية الجزيئية . 71 (6): 882-895 . doi : 10.1016/j.molcel.2018.08.008 . PMC 6520108 . 
  49. ↑ راميريز-أورتيز، زد جي، سبيشت، سي إيه، وانغ، جيه بي، لي، سي كيه، بارثولوميو، دي سي، غازينيلي، آر تي، ليفيتز، إس إم (2008). "تنشيط المناعة المعتمد على مستقبلات تول-لايك 9 بواسطة أنماط CpG غير الممثيلة في الحمض النووي لفطر الرشاشية الدخانية" . العدوى والمناعة. 76 ( 5): 2123-2129 . doi : 10.1128/IAI.00047-08 . PMC 2346696. PMID 18332208 .  
  50. ↑ زيلر إم جيه، مولر إف، لياو جيه، تشانغ واي، غو إتش، بوك سي، وآخرون . (ديسمبر 2011). " التوزيع الجينومي والتباين بين العينات لمثيلة غير CpG عبر أنواع الخلايا البشرية" . PLOS Genet . 7 (12) e1002389. doi : 10.1371/journal.pgen.1002389 . PMC 3234221. PMID 22174693 .   
  51. 1 2 فاسولينو م، تشو ز (مايو 2017). " الدور الحاسم لمثيلة الحمض النووي وMeCP2 في الوظيفة العصبية" . جينات (بازل) . 8 (5): 141. doi : 10.3390/genes8050141 . PMC 5448015. PMID 28505093 .  
  52. 1 2 ديوك سي جي، كينيدي إيه جيه، جافين سي إف، داي جيه جيه، سويت جيه دي (يوليو 2017). " إعادة تنظيم الجينوم فوق الجيني المعتمد على الخبرة في الحصين" . التعلم والذاكرة. 24 ( 7): 278-288 . doi : 10.1101/lm.045112.117 . PMC 5473107. PMID 28620075 .  
  53. ↑ هالدر ر، هينيون م، فيدال ر.و، شومروني أ، رحمن ر.و، راجبوت أ، وآخرون . (يناير 2016). " تغيرات مثيلة الحمض النووي في جينات اللدونة العصبية تصاحب تكوين الذاكرة والحفاظ عليها" . نات. نيوروساينس . 19 (1): 102-110 . doi : 10.1038/nn.4194 . PMC 4700510. PMID 26656643 .   
  54. 1 2 3 Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (سبتمبر 2016). "يُعدّ OGG1 ضروريًا في إزالة مثيلة الحمض النووي DNA المُستحثة بالإجهاد التأكسدي". Cell. Signal . 28 (9): 1163–71 . doi : 10.1016/j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 . 
  55. ↑ بايراكتار ج، كرويتز إم آر (2018). "دور إزالة مثيلة الحمض النووي المعتمدة على النشاط في دماغ البالغين وفي الاضطرابات العصبية" . فرونت مول نيوروساينس . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432. PMID 29875631 .  
  56. ↑ مسعد، سي. أ.، وكلان ، إي. (مايو 2011). "أنواع الأكسجين التفاعلية في تنظيم اللدونة المشبكية والذاكرة" . مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 14 (10): 2013-2054 . doi : 10.1089/ars.2010.3208 . PMC 3078504. PMID 20649473 .  
  57. ↑ بيكهاوزر، تي إف، وفرانسيس-أوليفيرا، جيه، ودي باسكوال، آر (2016). "أنواع الأكسجين التفاعلية: التأثيرات الفيزيولوجية والفيزيولوجية المرضية على اللدونة المشبكية" . مجلة علم الأعصاب التجريبي . 10 (ملحق 1): 23-48 . doi : 10.4137/JEN.S39887 . PMC 5012454. PMID 27625575 .  
  58. ↑ داي جيه جيه، سويت جيه دي (نوفمبر 2010). "مثيلة الحمض النووي وتكوين الذاكرة" . نات. نيوروساينس . 13 (11): 1319-23 . doi : 10.1038/nn.2666 . PMC 3130618. PMID 20975755 .  
  59. 1 2 3 تشو، واندينغ؛ ليانغ، غانغنينغ؛ مولوي، بيتر ل.؛ جونز، بيتر أ. (11 أغسطس 2020). "مثيلة الحمض النووي تُمكّن من توسع الجينوم المدفوع بالعناصر القابلة للنقل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 117 (32): 19359-19366 . Bibcode : 2020PNAS..11719359Z . doi : 10.1073 / pnas.1921719117 . ISSN 1091-6490 . PMC 7431005. PMID 32719115 .   
  60. ↑ تشو، واندينغ؛ ليانغ، غانغنينغ؛ مولوي، بيتر ل.؛ جونز، بيتر أ. (11 أغسطس 2020). "مثيلة الحمض النووي تُمكّن من توسع الجينوم المدفوع بالعناصر القابلة للنقل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 117 (32): 19359-19366 . Bibcode : 2020PNAS..11719359Z . doi : 10.1073 / pnas.1921719117 . ISSN 1091-6490 . PMC 7431005. PMID 32719115 .