عاصفة السيتوكينات

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

عاصفة السيتوكينات ، أو فرط السيتوكينات في الدم ، هي رد فعل مرضي يصيب الإنسان والحيوانات الأخرى، حيث يتسبب الجهاز المناعي الفطري في إطلاق مفرط وغير منضبط لجزيئات الإشارة الالتهابية المعروفة باسم السيتوكينات . تُعد السيتوكينات جزءًا طبيعيًا من استجابة الجسم المناعية للعدوى، ولكن إطلاقها المفاجئ بكميات كبيرة قد يؤدي إلى فشل العديد من أجهزة الجسم والوفاة. [ 1 ]

قد تحدث عواصف السيتوكينات نتيجة لأسباب معدية أو غير معدية ، لا سيما العدوى الفيروسية التنفسية مثل إنفلونزا H1N1 ، وإنفلونزا H5N1 ، وفيروس SARS-CoV-1 ، [ 2 ] [ 3 ] وفيروس SARS-CoV-2 ، وإنفلونزا B ، وفيروس نظير الإنفلونزا . تشمل العوامل المسببة الأخرى فيروس إبشتاين-بار ، والفيروس المضخم للخلايا ، والمكورات العقدية من المجموعة أ ، وحالات غير معدية مثل داء الطعم حيال المضيف . [ 4 ] يمكن للفيروسات أن تغزو خلايا الظهارة الرئوية والبلعميات السنخية لإنتاج الحمض النووي الفيروسي، الذي يحفز الخلايا المصابة على إطلاق السيتوكينات والكيموكينات ، مما ينشط البلعميات والخلايا المتغصنة وغيرها. [ 5 ]

متلازمة عاصفة السيتوكينات هي مجموعة متنوعة من الحالات التي قد تؤدي إلى عاصفة سيتوكينية. تشمل متلازمات عاصفة السيتوكينات: داء البلعمة الدموية اللمفاوية النسيجية العائلي، وداء البلعمة الدموية اللمفاوية النسيجية المرتبط بفيروس إبشتاين-بار، ومتلازمة تنشيط البلاعم المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي الجهازي أو غير الجهازي ، ومتلازمة تنشيط البلاعم المرتبطة بـ NLRC4، ومتلازمة إطلاق السيتوكينات ، والإنتان . [ 6 ]

عاصفة السيتوكينات مقابل متلازمة إطلاق السيتوكينات

يُستخدم مصطلح "عاصفة السيتوكينات" أحيانًا بشكل فضفاض كمرادف لمتلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS)، ولكنه في الواقع متلازمة قابلة للتمييز ، قد تمثل نوبة حادة من متلازمة إطلاق السيتوكينات أو جزءًا من مرض آخر، مثل متلازمة تنشيط البلاعم . عند حدوثها نتيجةً للعلاج، قد تتأخر أعراض متلازمة إطلاق السيتوكينات لأيام أو أسابيع بعد العلاج. ويبدو أن متلازمة إطلاق السيتوكينات الحادة ( الخاطفة ) هي عاصفة سيتوكينات. [ 7 ]

بحث

يخضع النيكوتيناميد (أحد أشكال فيتامين ب 3 ) لأبحاث مخبرية باعتباره مثبطًا محتملاً للسيتوكينات الالتهابية. [ 8 ] وفي عام 2018، كان المغنيسيوم قيد البحث لمعرفة قدرته على تقليل إنتاج السيتوكينات الالتهابية في الجهاز المناعي. [ 9 ]

تاريخ

يبدو أن أول إشارة إلى مصطلح " عاصفة السيتوكينات" في الأدبيات الطبية المنشورة تعود إلى جيمس فيرارا عام 1993 خلال مناقشة داء الطعم ضد المضيف ، وهي حالة كان دور إطلاق السيتوكينات المفرط والمستمر فيها قيد البحث لسنوات عديدة. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] ثم ظهر المصطلح لاحقًا في مناقشة التهاب البنكرياس عام 2002. وفي عام 2003، استُخدم لأول مرة للإشارة إلى رد فعل تجاه عدوى. [ 10 ]

يُعتقد أن عواصف السيتوكينات كانت مسؤولة عن العدد غير المتناسب من وفيات الشباب الأصحاء خلال جائحة الإنفلونزا عام 1918 ، التي أودت بحياة ما يُقدّر بنحو 50 مليون شخص حول العالم. في هذه الحالة، ربما كان الجهاز المناعي السليم عبئًا بدلًا من كونه ميزة. [ 13 ] كما أشارت نتائج بحثية أولية من تايوان إلى أن هذا هو السبب المحتمل للعديد من الوفيات خلال وباء السارس عام 2003. [ 14 ] عادةً ما تتضمن وفيات البشر بسبب إنفلونزا الطيور H5N1 عواصف السيتوكينات أيضًا. [ 15 ] وقد ثبت أيضًا تورط عاصفة السيتوكينات في متلازمة هانتافيروس الرئوية . [ 16 ]

في عام 2006، أسفرت دراسة أجريت في مستشفى نورثويك بارك في إنجلترا عن إصابة جميع المتطوعين الستة الذين تلقوا دواء ثيراليزوماب بحالة حرجة، مع فشل في العديد من الأعضاء، وارتفاع في درجة الحرارة، واستجابة التهابية جهازية . [ 17 ] زعمت شركة باريكسل ، وهي شركة تجري تجارب لصالح شركات الأدوية، أن ثيراليزوماب قد يتسبب في عاصفة سيتوكينية - وهي رد الفعل الخطير الذي عانى منه الرجال. [ 18 ]

العلاقة بـكوفيد-19

إطلاق السيتوكينات عبر تنشيط مسار إشارات JAK/STAT عقب الإصابة بفيروس SARS-CoV-2، مما يؤدي إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة المرتبطة بمرض كوفيد-19. الاختصارات: ACE2 : الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2، CXCL9 : الكيموكين (C-X-C motif) ligand 9، IL: الإنترلوكين ، JAK: كيناز جانوس ، وSTAT: ناقل الإشارة ومنشط النسخ. [ 19 ]

خلال جائحة كوفيد-19 ، عزا بعض الأطباء العديد من الوفيات إلى عواصف السيتوكينات. [ 20 ] [ 21 ] يمكن أن تتسبب عاصفة السيتوكينات في ظهور أعراض حادة لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS)، والتي تتميز بارتفاع معدل الوفيات بين مرضى كوفيد-19. [ 22 ] ينشط فيروس سارس-كوف-2 الجهاز المناعي، مما يؤدي إلى إطلاق عدد كبير من السيتوكينات، بما في ذلك إنترلوكين -6 (IL-6 )، الذي يمكن أن يزيد من نفاذية الأوعية الدموية ويسبب هجرة السوائل وخلايا الدم إلى الحويصلات الهوائية، مما يؤدي إلى ظهور أعراض لاحقة مثل ضيق التنفس والفشل التنفسي. [ 23 ] في دراسة تشريح جثث أجريت في مستشفى كارولينسكا ، تم تحليل 29 عينة من السائل الجنبي لمرضى كوفيد-19 المتوفين. ومن بين 184 مؤشرًا بروتينيًا، ارتفعت مستويات 20 مؤشرًا بشكل ملحوظ لدى مرضى كوفيد-19 المتوفين. أظهرت مجموعة من المؤشرات فرط تحفيز الجهاز المناعي، بما في ذلك ADA و BTC و CA12 و CAPG و CD40 و CDCP1 و CXCL9 و ENTPD2 و Flt3L و IL-6 و IL-8 و LRP1 و OSM و PD-L1 و PTN و STX8 و VEGFA ؛ علاوة على ذلك، أشارت DPP6 و EDIL3 إلى تلف في الشرايين والأعضاء القلبية الوعائية . [ 19 ] وقد رُبط ارتفاع معدل الوفيات بتفاقم متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) وتلف الأنسجة الذي قد يؤدي إلى فشل الأعضاء و/أو الوفاة. [ 24 ]

تبين أن متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) هي سبب الوفاة في 70% من وفيات كوفيد-19. [ 25 ] أظهر تحليل مستوى السيتوكينات في البلازما أنه في حالات العدوى الشديدة بفيروس سارس-كوف-2، ترتفع مستويات العديد من الإنترلوكينات والسيتوكينات بشكل كبير، مما يشير إلى حدوث عاصفة سيتوكينية. [ 24 ] بالإضافة إلى ذلك، أظهر فحص ما بعد الوفاة لمرضى كوفيد-19 تراكمًا كبيرًا للخلايا الالتهابية في أنسجة الرئة، بما في ذلك البلاعم والخلايا التائية المساعدة. [ 26 ]

يُعدّ التشخيص المبكر لعاصفة السيتوكينات لدى مرضى كوفيد-19 أمرًا بالغ الأهمية لضمان أفضل النتائج للشفاء، مما يسمح بالعلاج باستخدام مجموعة متنوعة من العوامل البيولوجية التي تستهدف السيتوكينات لخفض مستوياتها. تشير التحليلات التلوية إلى وجود أنماط واضحة تميز المرضى المصابين بحالات شديدة عن غير المصابين بها. قد تشمل المؤشرات المحتملة للحالات الشديدة والمميتة نقص اللمفاويات ، ونقص الصفيحات، وارتفاع مستويات الفيريتين ، و D-dimer ، وناقلة أمين الأسبارتات ، ونازعة هيدروجين اللاكتات ، والبروتين المتفاعل C ، والعدلات ، والبروكالسيتونين ، والكرياتينين ، بالإضافة إلى الإنترلوكين-6 (IL-6). يُعتبر الفيريتين وIL-6 مؤشرين حيويين مناعيين محتملين للحالات الشديدة والمميتة من كوفيد-19. قد يكون الفيريتين والبروتين المتفاعل C أدوات فحص محتملة للتشخيص المبكر لمتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية في حالات كوفيد-19. [ 27 ]

نظراً لارتفاع مستويات السيتوكينات والإنترفيرونات لدى مرضى كوفيد-19 الحاد، فقد دُرست كلتاهما كأهداف محتملة لعلاج فيروس سارس-كوف-2. أظهرت دراسة على الحيوانات أن الفئران التي أظهرت استجابة إنترفيرونية قوية مبكرة لفيروس سارس-كوف-2 كانت أكثر عرضة للنجاة، بينما في حالات أخرى، تطور المرض إلى فرط نشاط شديد في الجهاز المناعي. [ 28 ] [ 29 ] ويُعزى ارتفاع معدل وفيات كوفيد-19 بين كبار السن إلى تأثير العمر على استجابات الإنترفيرون.

لا تزال التجارب السريرية تُحدد أسباب عواصف السيتوكينات في حالات كوفيد-19. [ 30 ] [ 31 ] أحد هذه الأسباب هو تأخر استجابة الإنترفيرون من النوع الأول، مما يؤدي إلى تراكم الخلايا الوحيدة الممرضة . كما يرتبط ارتفاع مستوى الفيروس في الدم بتفاقم استجابة الإنترفيرون من النوع الأول وتفاقم التشخيص . [ 32 ] يُعد كل من داء السكري وارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية من عوامل الخطر لحدوث عواصف السيتوكينات لدى مرضى كوفيد-19. [ 33 ]

مراجع

  1. ↑ فارسالينوس، قسطنطين؛ باربوني، أناستاسيا؛ نياورا، ريموند (2020). "مراجعة منهجية لانتشار التدخين الحالي بين مرضى كوفيد-19 المُعالَجين في المستشفيات في الصين: هل يُمكن أن يكون النيكوتين خيارًا علاجيًا؟" . الطب الباطني وطب الطوارئ . 15 (5): 845-852 . doi : 10.1007/ s11739-020-02355-7 . PMC 7210099. PMID 32385628 .  
  2. ↑ وونغ، جوناثان ب.؛ فيسواناثان، ساتيا؛ وانغ، مينغ؛ صن، لون-كوان؛ كلارك، غرايم س.؛ ديليا، ريكاردو ف. (فبراير 2017). "التطورات الحالية والمستقبلية في علاج فرط السيتوكينات الناجم عن الفيروسات" . الكيمياء الطبية المستقبلية . 9 (2): 169-178 . doi : 10.4155 / fmc-2016-0181 . ISSN 1756-8927 . PMC 7079716. PMID 28128003 .   
  3. ↑ ليو، تشيانغ؛ تشو، يوان-هونغ؛ يانغ، تشان-تشيو (يناير 2016). "عاصفة السيتوكينات المصاحبة للإنفلونزا الحادة وتطوير العلاج المناعي المعدل" . علم المناعة الخلوي والجزيئي . 13 (1): 3-10 . doi : 10.1038/cmi.2015.74 . PMC 4711683. PMID 26189369 .  
  4. ↑ تيسونسيك، جينيفر ر.؛ كورث، ماركوس ج.؛ سيمونز، كاميرون ب.؛ فارار، جيريمي؛ مارتن، توماس ر.؛ كاتز، مايكل ج. (2012). " في قلب عاصفة السيتوكينات" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 76 (1): 16-32 . doi : 10.1128/MMBR.05015-11 . ISSN 1092-2172 . PMC 3294426. PMID 22390970 .   
  5. ↑ سونغ، بيبي؛ لي، وي؛ شي، جيانكين؛ هو، يانلونغ؛ يو، تشونغجي (أكتوبر 2020). " عاصفة السيتوكينات الناجمة عن فيروس سارس-كوف-2" . مجلة كلينيكا كيميكا أكتا؛ المجلة الدولية للكيمياء السريرية . 509 : 280-287 . doi : 10.1016/j.cca.2020.06.017 . ISSN 0009-8981 . PMC 7283076. PMID 32531256 .   
  6. ↑ بيرنز، إدوارد م.؛ كوريتزكي، غاري أ. (2017). "مراجعة: متلازمة عاصفة السيتوكينات: نظرة نحو عصر الطب الدقيق" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 69 (6): 1135-1143 . doi : 10.1002/art.40071 . ISSN 2326-5205 . PMID 28217930 .  
  7. ↑ بورتر د، فراي ن، وود ب أ، وينغ ي، غروب س أ (مارس 2018). "تصنيف متلازمة إطلاق السيتوكينات المرتبطة بالعلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا تيساجينليكلوسيل" . مجلة أمراض الدم والأورام . 11 (1) 35. doi : 10.1186/s13045-018-0571-y . PMC 5833070. PMID 29499750 .  
  8. ↑ أونغرستيدت جيه إس، بلومباك إم، سودرستروم تي (2003). " النيكوتيناميد مثبط قوي للسيتوكينات الالتهابية" . علم المناعة السريري والتجريبي . 131 (1): 48-52 . doi : 10.1046/j.1365-2249.2003.02031.x . PMC 1808598. PMID 12519385 .  
  9. ↑ نيلسن، ف. هـ. (2018). " نقص المغنيسيوم وزيادة الالتهاب: وجهات نظر حديثة" . مجلة أبحاث الالتهاب . 11 : 25-34 . doi : 10.2147/JIR.S136742 . PMC 5783146. PMID 29403302 .  
  10. 1 2 كلارك، إيان أ . (يونيو 2007). "ظهور عاصفة السيتوكينات". علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 85 (4): 271-273 . doi : 10.1038/sj.icb.7100062 . PMID 17551531. S2CID 40463322 .  
  11. ↑ فيرارا جيه إل، أبهيانكار إس، جيلاند دي جي (فبراير 1993). "عاصفة السيتوكينات في داء الطعم ضد المضيف: دور فعال حاسم للإنترلوكين-1". وقائع الزرع . 25 (1 الجزء 2): 1216-1217 . PMID 8442093 . 
  12. ↑ أبهيانكار، سونيل؛ جيلاند، د. غاري؛ فيرارا، جيمس إل إم (1993). "إنترلوكين-1 جزيء فعال حاسم أثناء خلل تنظيم السيتوكينات في داء الطعم ضد المضيف لمستضدات التوافق النسيجي الثانوية1" . زرع الأعضاء . 56 (6): 1518-1522 . doi : 10.1097/00007890-199312000-00045 . ISSN 0041-1337 . PMID 8279027 .  
  13. ↑ أوسترهولم، إم تي ( مايو 2005). "الاستعداد للجائحة القادمة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 352 (18): 1839-1842 . CiteSeerX 10.1.1.608.6200 . doi : 10.1056/NEJMp058068 . PMID 15872196. S2CID 45893174 .   
  14. ↑ هوانغ كيه جيه، سو آي جيه، ثيرون إم، وو واي سي، لاي إس كيه، ليو سي سي، لي إتش واي (فبراير 2005). "عاصفة السيتوكينات المرتبطة بالإنترفيرون غاما لدى مرضى السارس" . مجلة علم الفيروسات الطبية . 75 (2): 185-194 . doi : 10.1002 / jmv.20255 . PMC 7166886. PMID 15602737 .  
  15. ↑ حق أ، هوبر د، كاسبر ل.هـ (أكتوبر 2007). "مواجهة جائحة محتملة لإنفلونزا أ (H5N1) بلقاحات أفضل" . الأمراض المعدية الناشئة . 13 (10): 1512-1518 . doi : 10.3201/eid1310.061262 . PMC 2851514. PMID 18258000 .  
  16. ↑ موري م، روثمان أ.ل، كوراني إ، مونتويا ج.م، نولتي ك.ب، نورمان ج.إ، وآخرون . (فبراير 1999). "مستويات عالية من الخلايا المنتجة للسيتوكينات في أنسجة الرئة لدى مرضى متلازمة هانتافيروس الرئوية المميتة" . مجلة الأمراض المعدية . 179 (2): 295-302 . doi : 10.1086/314597 . PMID 9878011 .  
  17. ↑ مجلة لانسيت للأورام (فبراير 2007). "مخاطر عالية، رهانات كبيرة". مجلة لانسيت للأورام . 8 (2): 85. doi : 10.1016/S1470-2045(07)70004-9 . PMID 17267317 . 
  18. ↑ كوجلان أ (14 أغسطس 2006). "يتعمق الغموض المحيط بفشل تجربة الدواء" . الصحة . نيو ساينتست . تم الاسترجاع في 29 أبريل 2009 .
  19. 1 2 رزاقي، علي؛ ساكوس، أتيلا؛ العودة، مروة؛ بوزوكي، بيلا؛ بيورنستيدت، ميكائيل؛ سيكلي، لازلو (14 نوفمبر 2022). " التحليل البروتيني للسوائل الجنبيّة لدى مرضى كوفيد-19 المتوفين: مؤشرات التهابية مُعززة" . التشخيص . 12 (11): 2789. doi : 10.3390/diagnostics12112789 . ISSN 2075-4418 . PMC 9689825. PMID 36428847 .   
  20. ↑ ميهتا ب، مكولي د.ف، براون م، سانشيز إ، تاترسال ر.س، مانسون ج.ج (مارس 2020). "كوفيد-19: دراسة متلازمات عاصفة السيتوكينات وكبت المناعة" . لانسيت . 395 (10229): 1033-1034 . Bibcode : 2020Lanc..395.1033M . doi : 10.1016 / S0140-6736(20)30628-0 . PMC 7270045. PMID 32192578 .  
  21. ↑ روان كيو، يانغ كيه، وانغ دبليو، جيانغ إل، سونغ جيه (مارس 2020). "المؤشرات السريرية للتنبؤ بالوفيات الناجمة عن كوفيد-19 بناءً على تحليل بيانات 150 مريضًا من ووهان، الصين" . طب العناية المركزة . 46 (5): 846-848 . doi : 10.1007/s00134-020-05991-x . PMC 7080116. PMID 32125452 .  
  22. ↑ هوجيو إس، أوشيدا إم، تاناكا كيه، هاسيب آر، تاناكا واي، موراكامي إم، هيرانو تي (أكتوبر 2020). " كيف يُحفز كوفيد-19 عاصفة السيتوكينات ذات معدل الوفيات المرتفع" . الالتهاب والتجديد . 40 (37) 37. doi : 10.1186/s41232-020-00146-3 . PMC 7527296. PMID 33014208 .  
  23. ↑ فارسالينوس، قسطنطين؛ باربوني، أناستاسيا؛ نياورا، ريموند (9 مايو 2020). "مراجعة منهجية لانتشار التدخين الحالي بين مرضى كوفيد-19 المُعالَجين في المستشفيات في الصين: هل يُمكن أن يكون النيكوتين خيارًا علاجيًا؟" . الطب الباطني وطب الطوارئ . 15 (5): 845-852 . doi : 10.1007 / s11739-020-02355-7 . ISSN 1828-0447 . PMC 7210099. PMID 32385628 .   
  24. 1 2 رجاد، دينا (16 يونيو 2020). "عاصفة السيتوكينات لفيروس كوفيد-19: ما نعرفه حتى الآن" . فرونت. إيمونول . 11 1446. doi : 10.3389/ fimmu.2020.01446 . PMC 7308649. PMID 32612617 .  
  25. ↑ هوجو، شينتارو؛ أوشيدا، مونا؛ تاناكا، كوميكو؛ هاسيب، ري؛ تاناكا، يوكي؛ موراكامي، ماساكي؛ هيرانو، توشيو (2020-10-01). "كيف يُحفز كوفيد-19 عاصفة السيتوكينات ذات معدل وفيات مرتفع" . الالتهاب والتجديد . 40 37. doi : 10.1186/ s41232-020-00146-3 . ISSN 1880-9693 . PMC 7527296. PMID 33014208 .   
  26. ↑ تانغ، يوجون؛ ليو، جياجيا؛ تشانغ، دينغي؛ شو، تشنغهاو؛ جي، جينجون؛ وين، تشنغبينغ (10 يوليو/تموز 2020). " عاصفة السيتوكينات في كوفيد-19: الأدلة الحالية واستراتيجيات العلاج" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 11 1708. doi : 10.3389/fimmu.2020.01708 . ISSN 1664-3224 . PMC 7365923. PMID 32754163 .   
  27. ^ ميلو، آنا كارلا جي. ميلبي، كيلا م.؛ كاباروز ، آنا لويزا إم إيه ؛ بينتو، آنا كارولينا PN؛ سانتوس ، رودولفو آر بي . روشا، ألين ب. فيريرا، جيلدا أ؛ سوزا، فيفيان أ؛ فالاداريس، ليليان دا؛ فييرا، ريجان مرا؛ بيليجي، جيسيلمارا إس؛ تريفيساني، فيرجينيا FM (29 يونيو 2021). "المؤشرات الحيوية لعاصفة السيتوكين كأعلام حمراء لحالات كوفيد-19 الشديدة والمميتة: مراجعة منهجية حية وتحليل تلوي" . بلوس واحد . 16 (6) هـ0253894. بيب كود : 2021PLoSO..1653894M . دوى : 10.1371/journal.pone.0253894 . PMC 8241122 . PMID 34185801 .  
  28. ↑ شانابانافار، رودراغودا؛ بيرلمان، ستانلي (2017). "عدوى فيروس كورونا البشري الممرض: أسباب وعواقب عاصفة السيتوكينات وعلم المناعة المرضي" . ندوات في علم المناعة المرضي . 39 (5): 529-539 . doi : 10.1007/s00281-017-0629-x . ISSN 1863-2297 . PMC 7079893. PMID 28466096 .   
  29. ↑ فيلاسكيز-مانوف، مويسيس (11 أغسطس/آب 2020). "كيف يدفع كوفيد بعض الأجساد إلى حرب مع نفسها" . صحيفة نيويورك تايمز . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0362-4331 . تاريخ الاسترجاع: 28 ديسمبر/كانون الأول 2020 . 
  30. ↑ هيرمين، أوليفييه؛ مارييت، كزافييه؛ ثارو، بيير لويس؛ ريش-ريغون، ماثيو؛ بورشيه، رافائيل؛ رافو، فيليب؛ المجموعة التعاونية لدراسة CORIMUNO-19 (20 أكتوبر 2020). "تأثير توكليزوماب مقابل الرعاية المعتادة لدى البالغين الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب كوفيد-19 والتهاب رئوي متوسط ​​أو شديد: تجربة سريرية عشوائية" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للطب الباطني . 181 (1): 32-40 . doi : 10.1001/jamainternmed.2020.6820 . ISSN 2168-6106 . PMC 7577198. PMID 33080017 .   {{cite journal}}: صيانة CS1: الأسماء الرقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )
  31. ↑ غوبتا، شروتي؛ وانغ، وي؛ حايك، سليم س.؛ تشان، ليلي؛ ماثيوز، كوسوم س.؛ ميلاميد، ميشال ل.؛ برينر، سامانثا ك.؛ ليونبيرغ-يو، أماندا؛ شينك، إدوارد ج.؛ رادبل، جاريد؛ رايزر، يوشين؛ بانسال، أنيب؛ سريفاستافا، أناند؛ تشو، يان؛ فينكل، ديانا؛ غرين، آدم؛ مالاباليل، ماري؛ فاونو، أنتوني ج.؛ تشانغ، جينغجينغ؛ فيليز، خوان كارلوس كيو.؛ شايفي، شهزاد؛ باريك، شيراغ ر.؛ تشاريتان، ديفيد م.؛ أثافالي، أمباريش م.؛ فريدمان، ألون ن.؛ ريدفيرن، روبرتا إي.؛ شورت، صموئيل أ.ب.؛ كوريا، سيمون؛ بوخاريل، كابيل ك.؛ أدمون، أندرو ج.؛ دونيلي، جون ب.؛ غيرشنغورن، هايلي ب.؛ دوين، ديفيد جيه؛ سيملر، ماثيو دبليو؛ هيرنان، ميغيل إيه؛ ليف، ديفيد إي؛ محققو دراسة STOP-COVID (20 أكتوبر 2020). "العلاقة بين العلاج المبكر بتوسيليزوماب والوفيات بين المرضى المصابين بأمراض خطيرة جراء كوفيد-19" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للطب الباطني . 181 (1): 41-51 . doi : 10.1001/jamainternmed.2020.6252 . PMC 757720. PMID 33080002 .  
  32. ^ سا ريبيرو، مارجريدا؛ جوفينيت، نولوين؛ درو، مارلين؛ نيسول ، سيباستيان (2020/07/29). "التفاعل بين SARS-CoV-2 واستجابة الإنترفيرون من النوع الأول" . مسببات الأمراض PLOS . 16 (7) هـ1008737. دوى : 10.1371/journal.ppat.1008737 . ردمك 1553-7366 . بمك 7390284 . بميد 32726355 .   
  33. ↑ مانجالمورتي، نيلام؛ هنتر، كريستوفر أ . (14 يوليو 2020). "عواصف السيتوكينات: فهم كوفيد-19" . المناعة . 53 (1): 19-25 . doi : 10.1016/j.immuni.2020.06.017 . PMC 7321048. PMID 32610079 .