مسار إشارات JAK-STAT

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

مسار إشارات JAK -STAT عبارة عن سلسلة من التفاعلات بين البروتينات داخل الخلية، ويشارك في عمليات حيوية مثل المناعة ، وانقسام الخلايا ، وموت الخلايا ، وتكوين الأورام . ينقل هذا المسار المعلومات من الإشارات الكيميائية خارج الخلية إلى نواة الخلية ، مما يؤدي إلى تنشيط الجينات من خلال عملية النسخ . يتكون مسار إشارات JAK-STAT من ثلاثة أجزاء رئيسية: كينازات جانوس (JAKs)، وبروتينات ناقلة الإشارة ومنشطات النسخ (STATs)، والمستقبلات (التي ترتبط بالإشارات الكيميائية). [ 1 ] قد يؤدي خلل مسار إشارات JAK-STAT إلى مجموعة متنوعة من الأمراض، مثل الأمراض الجلدية، والسرطانات ، واضطرابات الجهاز المناعي. [ 1 ]

بنية JAKs و STATs

المقالات الرئيسية: JAKs و STATs

توجد أربعة بروتينات JAK: JAK1 و JAK2 و JAK3 و TYK2 . [ 1 ] تحتوي بروتينات JAK على نطاق FERM (حوالي 400 حمض أميني)، ونطاق SH2 (حوالي 100 حمض أميني)، ونطاق كيناز (حوالي 250 حمض أميني)، ونطاق شبه كيناز (حوالي 300 حمض أميني). [ 2 ] يُعد نطاق الكيناز حيويًا لنشاط بروتينات JAK، إذ يسمح لها بفسفرة البروتينات (إضافة مجموعات فوسفات إليها).

توجد سبعة بروتينات STAT: STAT1 ، وSTAT2 ، و STAT3 ، وSTAT4 ، وSTAT5A ، وSTAT5B ، و STAT6 . [ 1 ] تحتوي بروتينات STAT على العديد من النطاقات المختلفة، لكل منها وظيفة مختلفة، وأكثرها حفظًا هو نطاق SH2 . [ 2 ] يتكون نطاق SH2 من حلزونين ألفا وصفيحة بيتا ، ويتكون تقريبًا من الأحماض الأمينية 575-680. [ 2 ] [ 3 ] تحتوي بروتينات STAT أيضًا على نطاقات تنشيط النسخ (TAD)، وهي أقل حفظًا وتقع في الطرف الكربوكسيلي . [ 4 ] بالإضافة إلى ذلك، تحتوي بروتينات STAT أيضًا على: نطاق تنشيط التيروزين، والطرف الأميني، والوصلة، والملف اللولبي ، ونطاق ربط الحمض النووي . [ 4 ]

الآلية

بمجرد ارتباط الليجاند بالمستقبل، تضيف إنزيمات JAK مجموعات فوسفات إلى المستقبل. ثم يرتبط بروتينان من نوع STAT بهذه المجموعات الفوسفاتية، وبعد ذلك تُفسفر إنزيمات JAK بروتينات STAT لتكوين ثنائي. يدخل هذا الثنائي إلى النواة، ويرتبط بالحمض النووي DNA، ويحفز نسخ الجينات المستهدفة.
الخطوات الرئيسية لمسار JAK-STAT. يتكون مسار إشارات JAK-STAT من ثلاثة بروتينات رئيسية: مستقبلات سطح الخلية، وإنزيمات جانوس كيناز (JAKs)، وبروتينات ناقل الإشارة ومنشط النسخ (STATs). بمجرد ارتباط الليجاند (المثلث الأحمر) بالمستقبل، تضيف إنزيمات JAKs مجموعات فوسفات (الدوائر الحمراء) إلى المستقبل. ثم يرتبط بروتينان من بروتينات STAT بهذه المجموعات، وبعد ذلك تُفسفر إنزيمات JAKs بروتينات STAT لتكوين ثنائي. يدخل هذا الثنائي إلى النواة، ويرتبط بالحمض النووي DNA، ويحفز نسخ الجينات المستهدفة. يتكون نظام JAK-STAT من ثلاثة مكونات رئيسية: (1) مستقبل (أخضر)، يخترق غشاء الخلية؛ (2) إنزيم جانوس كيناز (JAK) (أصفر)، يرتبط بالمستقبل؛ (3) ناقل الإشارة ومنشط النسخ (STAT) (أزرق)، الذي ينقل الإشارة إلى النواة والحمض النووي DNA. النقاط الحمراء هي مجموعات الفوسفات. بعد ارتباط السيتوكين بالمستقبل، يُضيف إنزيم JAK مجموعة فوسفات إلى المستقبل (يُفسفره). يجذب هذا بروتينات STAT، التي تُفسفر هي الأخرى وترتبط ببعضها مُشكلةً ثنائيًا (دايمر). ينتقل الدايمر إلى النواة، ويرتبط بالحمض النووي DNA، ويُحفز نسخ الجينات. تُسمى الإنزيمات التي تُضيف مجموعات الفوسفات كينازات البروتين. [ 5 ]

يؤدي ارتباط العديد من الروابط ، وخاصة السيتوكينات مثل الإنترفيرونات والإنترلوكينات ، بمستقبلات سطح الخلية، إلى تكوين ثنائيات من هذه المستقبلات، مما يُقرّب بروتينات JAK المرتبطة بالمستقبل من بعضها البعض. [ 6 ] بعد ذلك، تقوم بروتينات JAK بفسفرة بعضها البعض على بقايا التيروسين الموجودة في مناطق تُسمى حلقات التنشيط ، من خلال عملية تُسمى الفسفرة المتبادلة ، مما يزيد من نشاط نطاقاتها الكينازية. [ 6 ] ثم تقوم بروتينات JAK المنشطة بفسفرة بقايا التيروسين على المستقبل، مما يُنشئ مواقع ارتباط للبروتينات التي تحتوي على نطاقات SH2 . [ 6 ] بعد ذلك، ترتبط بروتينات STAT بالتيروسينات المفسفرة على المستقبل باستخدام نطاقاتها SH2، ثم تقوم بروتينات JAK بفسفرة التيروسين عليها، مما يؤدي إلى انفصال بروتينات STAT عن المستقبل. [ ٢ ] يتطلب STAT5 على الأقل عملية غلكزة عند الثريونين ٩٢ من أجل فسفرة قوية للتيروسين. [ ٧ ] تُشكّل هذه البروتينات STAT المُنشّطة ثنائيات غير متجانسة أو متجانسة ، حيث يرتبط نطاق SH٢ لكل STAT بالتيروسين المُفسفر لـ STAT المقابل، ثم ينتقل الثنائي إلى نواة الخلية لتحفيز نسخ الجينات المستهدفة. [ ٢ ] قد تُفسفر بروتينات STAT أيضًا على التيروسين مباشرةً بواسطة كينازات التيروسين المُستقبلة - ولكن نظرًا لأن معظم المُستقبلات تفتقر إلى نشاط كيناز مُدمج، فإن JAKs عادةً ما تكون مطلوبة للإشارات. [ ١ ]

انتقال بروتينات STAT من السيتوسول إلى النواة

للانتقال من السيتوبلازم إلى النواة ، يجب أن تمر ثنائيات STAT عبر معقدات المسام النووية (NPCs)، وهي معقدات بروتينية موجودة على طول الغلاف النووي تتحكم في تدفق المواد من وإلى النواة. ولتمكين STAT من الانتقال إلى النواة، يرتبط تسلسل من الأحماض الأمينية على STAT، يُسمى إشارة التموضع النووي (NLS)، ببروتينات تُسمى الإمبورتينات . [ 4 ] بمجرد دخول ثنائي STAT (المرتبط بالإمبورتينات) إلى النواة، يرتبط بروتين يُسمى Ran (المرتبط بـ GTP) بالإمبورتينات، مما يؤدي إلى تحريرها من ثنائي STAT. [ 8 ] يصبح ثنائي STAT بعد ذلك حرًا في النواة.

يبدو أن بعض بروتينات STAT ترتبط ببروتينات إمبورتين محددة. على سبيل المثال، يمكن لبروتينات STAT3 دخول النواة عن طريق الارتباط بالإمبورتين α3 والإمبورتين α6. [ 9 ] من ناحية أخرى، يرتبط كل من STAT1 و STAT2 بالإمبورتين α5. [ 4 ] تشير الدراسات إلى أن STAT2 يحتاج إلى بروتين يُسمى عامل تنظيم الإنترفيرون 9 (IRF9) لدخول النواة. [ 8 ] لا يُعرف الكثير عن دخول بروتينات STAT الأخرى إلى النواة، ولكن يُعتقد أن تسلسلًا من الأحماض الأمينية في نطاق ارتباط الحمض النووي لبروتين STAT4 قد يسمح بدخوله إلى النواة؛ كما يمكن لكل من STAT5 و STAT6 الارتباط بالإمبورتين α3. [ 8 ] بالإضافة إلى ذلك، يمكن لبروتينات STAT3 وSTAT5 وSTAT6 دخول النواة حتى لو لم تكن مُفسفرة عند بقايا التيروسين. [ 8 ]

دور التعديلات ما بعد الترجمة

بعد تصنيع بروتينات STAT من خلال عملية التخليق الحيوي للبروتين ، تُضاف إليها جزيئات غير بروتينية تُعرف بالتعديلات ما بعد الترجمة . ومن الأمثلة على ذلك فسفرة التيروسين (وهي أساسية لإشارات JAK-STAT)، ولكن بروتينات STAT تخضع لتعديلات أخرى قد تؤثر على سلوكها في إشارات JAK-STAT. وتشمل هذه التعديلات: المثيلة ، والأسيتلة ، وفسفرة السيرين .

  • المَثْيَلَة. يمكن أن يخضع بروتين STAT3 للمَثْيَلَة الثنائية (وجود مجموعتي مَثْيَلَة) على بقايا الليسين ، في الموضع 140، ويُعتقد أن هذا قد يُقلل من نشاط STAT3. [ 10 ] وهناك جدل حول ما إذا كان بروتين STAT1 يخضع للمَثْيَلَة على بقايا الأرجينين (في الموضع 31)، وما وظيفة هذه المَثْيَلَة. [ 11 ]
  • الأستلة. ثبت أن البروتينات STAT1 وSTAT2 وSTAT3 وSTAT5 وSTAT6 تخضع لعملية الأستلة. [ 12 ] قد يحتوي STAT1 على مجموعة أسيتيل مرتبطة بالليسين في الموضعين 410 و413، ونتيجة لذلك، يمكن لـ STAT1 أن يحفز نسخ جينات الاستماتة الخلوية، مما يؤدي إلى موت الخلية. [ 12 ] تُعد أستلة STAT2 مهمة للتفاعلات مع بروتينات STAT الأخرى، ولنسخ الجينات المضادة للفيروسات. [ 4 ]

يُعتقد أن أستلة STAT3 مهمة لتكوين ثنائياته، وارتباطه بالحمض النووي، وقدرته على نسخ الجينات، كما أن مسارات IL-6 JAK-STAT التي تستخدم STAT3 تتطلب الأستلة لنسخ جينات الاستجابة لـ IL-6. [ 12 ] تُعد أستلة STAT5 على الليسين في الموضعين 694 و701 مهمة لتكوين ثنائيات STAT بفعالية في إشارات البرولاكتين . [ 13 ] يُعتقد أن إضافة مجموعات الأسيتيل إلى STAT6 ضرورية لنسخ الجينات في بعض أشكال إشارات IL-4 ، ولكن لم تُعرف جميع الأحماض الأمينية التي تُؤستل على STAT6. [ 12 ]

  • فسفرة السيرين. تخضع معظم بروتينات STAT السبعة (باستثناء STAT2) لفسفرة السيرين. [ 2 ] وقد ثبت أن فسفرة السيرين لبروتينات STAT تقلل من نسخ الجينات. [ 14 ] كما أنها ضرورية لنسخ بعض الجينات المستهدفة للسيتوكينات IL-6 و IFN-γ . [ 11 ] وقد اقتُرح أن فسفرة السيرين يمكن أن تنظم عملية ازدواج STAT1، [ 11 ] وأن فسفرة السيرين المستمرة على STAT3 تؤثر على انقسام الخلايا. [ 15 ]

تجنيد المنشطين المساعدين

على غرار العديد من عوامل النسخ الأخرى، تستطيع بروتينات STAT استقطاب عوامل مساعدة مثل CBP و p300 ، وهذه العوامل المساعدة تزيد من معدل نسخ الجينات المستهدفة. [ 2 ] وتستطيع هذه العوامل المساعدة القيام بذلك عن طريق جعل الجينات الموجودة على الحمض النووي أكثر سهولة في الوصول إليها من قبل بروتينات STAT، وعن طريق استقطاب البروتينات اللازمة لنسخ الجينات. يحدث التفاعل بين بروتينات STAT والعوامل المساعدة من خلال نطاقات التنشيط النسخي (TADs) الخاصة ببروتينات STAT. [ 2 ] كما يمكن لنطاقات التنشيط النسخي (TADs) على بروتينات STAT التفاعل مع إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs)؛ [ 16 ] تضيف هذه الإنزيمات مجموعات أسيتيل إلى بقايا الليسين على البروتينات المرتبطة بالحمض النووي والتي تُسمى الهيستونات . تؤدي إضافة مجموعات الأسيتيل إلى إزالة الشحنة الموجبة من بقايا الليسين، ونتيجة لذلك، تضعف التفاعلات بين الهيستونات والحمض النووي، مما يجعل الحمض النووي أكثر سهولة في الوصول إليه من قبل بروتينات STAT، وبالتالي زيادة نسخ الجينات المستهدفة.

التكامل مع مسارات الإشارات الأخرى

مثال على التكامل بين مسارات إشارات JAK-STAT وMAPK/ERK وPI3K/AKT/mTOR. تقوم بروتينات JAK بفسفرة مستقبلات السيتوكين التي ترتبط ببروتين يُسمى Grb2، مما يُنشط مسار إشارات MAPK. كما يمكن لـ MAPK فسفرة بروتينات STAT. ويمكن أيضًا لبروتينات PI3K الارتباط بمستقبلات السيتوكين المفسفرة، مما يُنشط مسار PI3K.
مثال على التكامل بين مسارات إشارات JAK-STAT وMAPK/ERK وPI3K/AKT/mTOR. تقوم بروتينات JAK بفسفرة مستقبلات السيتوكين التي ترتبط ببروتين يُسمى Grb2. يقوم Grb2 بدوره بتنشيط بروتينات SOS التي تحفز إشارات MAPK. كما يمكن لـ MAPK فسفرة بروتينات STAT. يمكن لـ PI3K أيضًا الارتباط بمستقبلات السيتوكين المفسفرة، مما يسمح بتنشيط AKT . بعد ذلك، يمكن لـ ERK وSTAT وAkt التفاعل مع بروتينات أخرى. لم يُعرض المستقبل على شكل ثنائي، وتم عرض جانب واحد فقط من المستقبلات مفسفرًا للتبسيط.

تستطيع إشارات JAK-STAT التفاعل مع مسارات إشارات خلوية أخرى، مثل مسار PI3K/AKT/mTOR . [ 17 ] عند تنشيط JAKs وفسفرة بقايا التيروسين على المستقبلات، تستطيع البروتينات التي تحتوي على نطاقات SH2 (مثل STATs) الارتباط بالتيروسين المفسفر، وبالتالي تؤدي وظيفتها. ومثل STATs، يحتوي بروتين PI3K أيضًا على نطاق SH2، ولذلك فهو قادر على الارتباط بهذه المستقبلات المفسفرة. [ 17 ] ونتيجة لذلك، فإن تنشيط مسار JAK-STAT قد يُنشّط أيضًا إشارات PI3K/AKT/mTOR.

يمكن أن تتكامل إشارات JAK-STAT مع مسار MAPK/ERK . أولًا، يحتوي بروتين مهم لإشارات MAPK/ERK، يُسمى Grb2 ، على نطاق SH2، وبالتالي يمكنه الارتباط بالمستقبلات المُفسفرة بواسطة JAKs (بطريقة مشابهة لـ PI3K). [ 17 ] يعمل Grb2 بعد ذلك على السماح لمسار MAPK/ERK بالتقدم. ثانيًا، يمكن لبروتين يُنشط بواسطة مسار MAPK/ERK، يُسمى MAPK (كيناز البروتين المنشط بالميتوجين)، أن يُفسفر STATs، مما قد يزيد من نسخ الجينات بواسطة STATs. [ 17 ] مع ذلك، على الرغم من أن MAPK يمكنه زيادة النسخ المُحفز بواسطة STATs، تشير إحدى الدراسات إلى أن فسفرة STAT3 بواسطة MAPK يمكن أن تُقلل من نشاط STAT3. [ 18 ]

من الأمثلة على تكامل إشارات JAK-STAT مع مسارات أخرى، إشارات مستقبلات الإنترلوكين-2 (IL-2) في الخلايا التائية . تحتوي مستقبلات IL-2 على سلاسل غاما (γ) المرتبطة بـ JAK3 ، الذي يقوم بدوره بفسفرة التيروزينات الرئيسية في ذيل المستقبل. [ 19 ] ثم تستقطب الفسفرة بروتينًا محولًا يُسمى Shc ، والذي يُنشط مسار MAPK/ERK، مما يُسهل تنظيم الجينات بواسطة STAT5 . [ 19 ]

مسار إشارات بديل

تم اقتراح آلية بديلة لإشارات JAK-STAT. في هذا النموذج، تستطيع الكينازات الحاوية على نطاق SH2 الارتباط بالتيروزينات المفسفرة على المستقبلات وفسفرة STATs مباشرةً، مما يؤدي إلى تكوين ثنائي STAT. [ 6 ] لذلك، وخلافًا للآلية التقليدية، يمكن فسفرة STATs ليس فقط بواسطة JAKs، بل أيضًا بواسطة كينازات أخرى مرتبطة بالمستقبلات. وبالتالي، إذا تعطل أحد الكينازات (سواء JAK أو الكيناز البديل الحاوي على نطاق SH2)، فقد تستمر الإشارة عبر نشاط الكيناز الآخر. [ 6 ] وقد ثبت ذلك تجريبيًا. [ 20 ]

دور في إشارات مستقبلات السيتوكين

نظراً لارتباط العديد من بروتينات JAK بمستقبلات السيتوكينات ، يلعب مسار إشارات JAK-STAT دوراً رئيسياً في نقل إشارات مستقبلات السيتوكينات. ولأن السيتوكينات مواد تُنتجها الخلايا المناعية وتؤثر على نشاط الخلايا المجاورة، فإن تأثيرات إشارات JAK-STAT غالباً ما تكون أكثر وضوحاً في خلايا الجهاز المناعي. على سبيل المثال، يُعد تنشيط JAK3 استجابةً للإنترلوكين -2 (IL-2) ضرورياً لنمو الخلايا اللمفاوية ووظيفتها. [ 21 ] كما تشير إحدى الدراسات إلى أن JAK1 ضروري لنقل الإشارات لمستقبلات السيتوكينات IFNγ وIL-2 وIL-4 و IL-10 . [ 22 ]

يُمكن لمسار JAK-STAT في إشارات مستقبلات السيتوكينات تنشيط بروتينات STAT، التي ترتبط بالحمض النووي وتسمح بنسخ الجينات المشاركة في انقسام الخلايا المناعية وبقائها وتنشيطها وتجنيدها. على سبيل المثال، يُمكن لبروتين STAT1 تمكين نسخ الجينات التي تثبط انقسام الخلايا وتحفز الالتهاب . [ 2 ] كما يُمكن لبروتين STAT4 تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية ( NK )، ويُمكن لبروتين STAT5 تحفيز تكوين خلايا الدم البيضاء . [ 2 ] [ 23 ] واستجابةً للسيتوكينات، مثل IL-4، يُمكن لإشارات JAK-STAT أيضًا تحفيز بروتين STAT6 ، الذي يُعزز تكاثر الخلايا البائية وبقاء الخلايا المناعية وإنتاج الأجسام المضادة IgE . [ 2 ]

دور في التنمية

تلعب إشارات JAK-STAT دورًا هامًا في نمو الحيوانات. إذ يُمكن لهذا المسار أن يُعزز انقسام خلايا الدم، بالإضافة إلى التمايز (عملية تخصص الخلية). [ 24 ] في بعض ذباب الفاكهة الذي يحمل جينات JAK معيبة، قد يحدث انقسام مفرط لخلايا الدم، مما قد يؤدي إلى الإصابة بسرطان الدم (اللوكيميا ). [ 25 ] كما رُبطت إشارات JAK-STAT أيضًا بانقسام مفرط لخلايا الدم البيضاء لدى البشر والفئران. [ 24 ]

يُعد مسار الإشارات هذا بالغ الأهمية لنمو العين في ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ميلانوجاستر ). فعندما تحدث طفرات في الجينات المشفرة لبروتينات JAK، قد تعجز بعض خلايا العين عن الانقسام، كما تبين أن خلايا أخرى، مثل الخلايا المستقبلة للضوء ، لا تنمو بشكل صحيح. [ 24 ]

يؤدي الإزالة الكاملة لبروتين JAK وبروتين STAT في ذبابة الفاكهة إلى موت أجنة هذه الذبابة ، بينما قد تُسبب الطفرات في الجينات المُشفِّرة لبروتينات JAK وSTAT تشوهات في أنماط جسم الذباب، وخاصةً عيوبًا في تكوين أجزاء الجسم. [ 24 ] إحدى النظريات التي تُفسر كيف يُمكن أن يُؤدي التداخل مع إشارات JAK-STAT إلى هذه العيوب هي أن بروتينات STAT قد ترتبط مباشرةً بالحمض النووي وتُحفز نسخ الجينات المُشاركة في تكوين أجزاء الجسم، وبالتالي، من خلال طفرة بروتينات JAK أو STAT، تُعاني الذبابة من عيوب في التجزئة. [ 26 ] تم تحديد مواقع ارتباط بروتينات STAT على أحد هذه الجينات، يُسمى even-skipped ( eve )، لدعم هذه النظرية. [ 27 ] من بين جميع أشرطة القطع المُتأثرة بطفرات JAK أو STAT، يُعد الشريط الخامس هو الأكثر تأثرًا، ولا تزال الأسباب الجزيئية الدقيقة وراء ذلك غير معروفة. [ 24 ]

أنظمة

نظراً لأهمية مسار إشارات JAK-STAT، وخاصةً في إشارات السيتوكينات، تمتلك الخلايا آليات متنوعة لتنظيم كمية الإشارات التي تحدث. ثلاث مجموعات رئيسية من البروتينات التي تستخدمها الخلايا لتنظيم هذا المسار هي: مثبطات بروتين STAT المنشط (PIAS) [ 28 ] ، وفوسفاتازات التيروزين البروتينية (PTPs) [ 29 ] ، ومثبطات إشارات السيتوكينات (SOCS) [ 30 ] . وقد أوضحت النماذج الحاسوبية لإشارات JAK-STAT، القائمة على قوانين الحركية الكيميائية ، أهمية هذه الآليات التنظيمية المختلفة في ديناميكيات إشارات JAK-STAT [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ].

مثبطات البروتين لـ STATs المنشطة (PIAS)

ثلاث طرق تستطيع بروتينات PIAS من خلالها تثبيط إشارات JAK-STAT. إضافة مجموعة SUMO إلى بروتينات STAT تمنع فسفرتها، مما يحول دون دخولها إلى النواة. كما أن استقطاب إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون يُزيل مجموعات الأسيتيل من الهيستونات، مما يُقلل من التعبير الجيني. بالإضافة إلى ذلك، تستطيع بروتينات PIAS منع ارتباط بروتينات STAT بالحمض النووي DNA.
ثلاث طرق تستطيع بروتينات PIAS من خلالها تثبيط إشارات JAK-STAT: (أ) إضافة مجموعة SUMO إلى بروتينات STAT يمكن أن يمنع فسفرتها، مما يحول دون دخولها إلى النواة. (ب) يمكن أن يؤدي استقطاب إنزيم HDAC (هيستون ديأسيتيلاز) إلى إزالة تعديلات الأسيتيل من الهيستونات ، مما يقلل من التعبير الجيني. (ج) يمكن لبروتينات PIAS أيضًا منع ارتباط بروتينات STAT بالحمض النووي DNA.

تُعدّ بروتينات PIAS عائلة بروتينية رباعية الأعضاء، تتكون من: PIAS1 و PIAS3 و PIASx و PIASγ . [ 34 ] تُضيف هذه البروتينات علامةً تُسمى SUMO (مُعدِّل صغير شبيه باليوبيكويتين) إلى بروتينات أخرى، مثل JAKs وSTATs، مما يُعدِّل وظائفها. [ 34 ] وقد ثبت أن إضافة مجموعة SUMO إلى STAT1 بواسطة PIAS1 تمنع تنشيط الجينات بواسطة STAT1. [ 35 ] كما أظهرت دراسات أخرى أن إضافة مجموعة SUMO إلى STATs قد تمنع فسفرة التيروزينات على STATs، مما يمنع ازدواجيتها ويُثبِّط إشارات JAK-STAT. [ 36 ] وقد ثبت أيضًا أن PIASγ يمنع STAT1 من أداء وظيفته. [ 37 ] قد تعمل بروتينات PIAS أيضًا عن طريق منع بروتينات STAT من الارتباط بالحمض النووي (وبالتالي منع تنشيط الجينات)، وعن طريق استقطاب بروتينات تسمى هيستون ديأسيتيلاز (HDACs)، والتي تخفض مستوى التعبير الجيني. [ 34 ]

فوسفاتازات التيروزين البروتينية (PTPs)

بما أن إضافة مجموعات الفوسفات إلى التيروسين جزءٌ بالغ الأهمية في آلية عمل مسار إشارات JAK-STAT، فإن إزالة هذه المجموعات قد تُثبّط الإشارات. تُعدّ فوسفاتازات التيروسين (PTPs) قادرة على إزالة هذه الفوسفات ومنع الإشارات. ومن أبرزها SHP-1 و SHP-2 و CD45 . [ 38 ]

  • SHP-1 . يُعبَّر عن SHP-1 بشكل رئيسي في خلايا الدم . [ 39 ] يحتوي على نطاقين SH2 ونطاق تحفيزي (المنطقة المسؤولة عن الوظيفة الرئيسية للبروتين) - يحتوي النطاق التحفيزي على تسلسل الأحماض الأمينية VHCSAGIGRTG (تسلسل نموذجي لـ PTPs). [ 40 ] كما هو الحال مع جميع PTPs، فإن عددًا من تراكيب الأحماض الأمينية ضروري لوظيفتها: أحماض أمينية محفوظة هي السيستين والأرجينين والجلوتامين ، وحلقة مكونة من أحماض أمينية هي التربتوفان والبرولين والأسبارتات ( حلقة WPD ). [ 40 ] عندما يكون SHP-1 غير نشط، يتفاعل نطاقا SH2 مع النطاق التحفيزي، وبالتالي لا يستطيع الفوسفاتاز العمل. [ 40 ] ولكن عند تنشيط SHP-1، يبتعد نطاقا SH2 عن النطاق التحفيزي، مما يكشف الموقع التحفيزي ويسمح بنشاط الفوسفاتاز. [ 40 ] ثم يكون SHP-1 قادرًا على الارتباط وإزالة مجموعات الفوسفات من JAKs المرتبطة بالمستقبلات، مما يمنع الفسفرة المتبادلة اللازمة لتقدم مسار الإشارة.

يُلاحظ أحد الأمثلة على ذلك في مسار إشارات JAK-STAT الذي يتوسطه مستقبل الإريثروبويتين (EpoR). في هذا المسار، يرتبط SHP-1 مباشرةً ببقايا التيروسين (في الموضع 429) على EpoR، ويزيل مجموعات الفوسفات من JAK2 المرتبط بالمستقبل. [ 41 ] كما لوحظت قدرة SHP-1 على تنظيم مسار JAK-STAT سلبًا في تجارب أُجريت على فئران تفتقر إلى SHP-1. [ 42 ] تُظهر هذه الفئران خصائص أمراض المناعة الذاتية ، ومستويات عالية من تكاثر الخلايا، وهي سمات نموذجية لارتفاع غير طبيعي في مستوى إشارات JAK-STAT. [ 42 ] بالإضافة إلى ذلك، رُبطت إضافة مجموعات الميثيل إلى جين SHP-1 (مما يقلل من كمية SHP-1 المُنتَجة) بسرطان الغدد الليمفاوية (نوع من سرطان الدم). [ 43 ]

مع ذلك، قد يُعزز SHP-1 أيضًا إشارات JAK-STAT. فقد وجدت دراسة أُجريت عام 1997 أن SHP-1 قد يسمح بزيادة تنشيط STAT، بدلًا من تقليل نشاطه. [ 44 ] ولا يزال الفهم الجزيئي الدقيق لكيفية تنشيط SHP-1 لمسار الإشارات وتثبيطه غير معروف. [ 38 ]

  • SHP-2 . يتميز SHP-2 ببنية مشابهة جدًا لـ SHP-1، ولكن على عكس SHP-1، يُنتَج SHP-2 في أنواع عديدة من الخلايا، وليس فقط خلايا الدم. [ 45 ] يمتلك البشر نوعين من بروتين SHP-2، يتكون كل منهما من 593 و597 حمضًا أمينيًا على التوالي. [ 40 ] يبدو أن نطاقات SH2 في SHP-2 تلعب دورًا هامًا في تنظيم نشاطه. يرتبط أحد نطاقات SH2 بالنطاق التحفيزي لـ SHP-2، مما يمنعه من أداء وظيفته. [ 38 ] بعد ذلك، عندما يرتبط بروتين يحتوي على تيروسين مُفسفر، يتغير اتجاه نطاق SH2، ويتم تنشيط SHP-2. [ 38 ] يصبح SHP-2 قادرًا على إزالة مجموعات الفوسفات من JAKs وSTATs والمستقبلات نفسها، وبالتالي، كما هو الحال مع SHP-1، يمكنه منع الفسفرة اللازمة لاستمرار المسار، وبالتالي تثبيط إشارات JAK-STAT. على غرار SHP-1، فإن SHP-2 قادر على إزالة مجموعات الفوسفات هذه من خلال عمل السيستين والأرجينين والجلوتامين وحلقة WPD المحفوظة. [ 40 ]

أُبلغ عن التنظيم السلبي بواسطة SHP-2 في عدد من التجارب، ومن الأمثلة على ذلك دراسة مسار إشارات JAK1 / STAT1 ، حيث يستطيع SHP-2 إزالة مجموعات الفوسفات من البروتينات في هذا المسار، مثل STAT1. [ 46 ] وبالمثل، ثبت أيضًا أن SHP-2 يقلل من الإشارات التي تشمل بروتينات STAT3 و STAT5 ، عن طريق إزالة مجموعات الفوسفات. [ 47 ] [ 48 ]

على غرار SHP-1، يُعتقد أن SHP-2 يُعزز إشارات JAK-STAT في بعض الحالات، كما يُثبطها أيضًا. على سبيل المثال، تشير إحدى الدراسات إلى أن SHP-2 قد يُعزز نشاط STAT5 بدلًا من تثبيطه. [ 49 ] كما تقترح دراسات أخرى أن SHP-2 قد يزيد من نشاط JAK2 ، ويُعزز إشارات JAK2/STAT5. [ 50 ] لا يزال من غير المعروف كيف يُمكن لـ SHP-2 أن يُثبط ويُعزز إشارات JAK-STAT في مسار JAK2/STAT5؛ إحدى النظريات هي أن SHP-2 قد يُعزز تنشيط JAK2، ولكنه يُثبط STAT5 عن طريق إزالة مجموعات الفوسفات منه. [ 38 ]

  • CD45 . يُنتَج CD45 بشكل رئيسي في خلايا الدم. [ 4 ] وقد ثبت في البشر قدرته على التأثير على JAK1 وJAK3، [ 51 ] بينما في الفئران، يستطيع CD45 التأثير على جميع أنواع JAK. [ 52 ] تشير إحدى الدراسات إلى أن CD45 قد يُقلل من مدة نشاط إشارات JAK-STAT. [ 52 ] لا تزال التفاصيل الدقيقة لكيفية عمل CD45 غير معروفة. [ 38 ]

مثبطات إشارات السيتوكين (SOCS)

تتألف عائلة بروتينات SOCS من ثمانية أعضاء : بروتين CISH ( بروتين يحتوي على نطاق SH2 قابل للتحفيز بالسايتوكين )، و SOCS1 ، وSOCS2 ، و SOCS3 ، و SOCS4 ، و SOCS5 ، و SOCS6 ، و SOCS7 . يحتوي كل بروتين على نطاق SH2 ومنطقة مكونة من 40 حمضًا أمينيًا تُسمى صندوق SOCS. [ 53 ] يتفاعل صندوق SOCS مع عدد من البروتينات لتكوين مُركب بروتيني، وهذا المُركب بدوره يُحفز تحلل بروتينات JAK والمستقبلات نفسها، وبالتالي تثبيط إشارات JAK-STAT. [ 4 ] يُحقق المُركب البروتيني ذلك عن طريق إضافة علامة تُسمى اليوبيكويتين إلى البروتينات، في عملية تُسمى اليوبيكويتين ، والتي تُشير إلى ضرورة تحلل البروتين. [ 54 ] تُنقل البروتينات، مثل بروتينات JAK والمستقبلات، إلى حجرة في الخلية تُسمى البروتيازوم ، والتي تُجري عملية تحلل البروتين. [ 54 ]

يمكن لبروتينات SOCS أيضًا أن تعمل عن طريق الارتباط بالبروتينات المشاركة في مسار إشارات JAK-STAT ومنع نشاطها. على سبيل المثال، يرتبط نطاق SH2 الخاص ببروتين SOCS1 بالتيروسين في حلقة التنشيط لبروتينات JAK، مما يمنعها من فسفرة بعضها البعض. [ 4 ] ترتبط نطاقات SH2 الخاصة ببروتينات SOCS2 وSOCS3 وCIS مباشرةً بالمستقبلات نفسها. [ 54 ] كما يمكن لبروتيني SOCS1 وSOCS3 منع مسار إشارات JAK-STAT عن طريق الارتباط ببروتينات JAK، باستخدام أجزاء تُسمى مناطق تثبيط الكيناز (KIRs)، ومنع ارتباط بروتينات JAK ببروتينات أخرى. [ 55 ] أما التفاصيل الدقيقة لكيفية عمل بروتينات SOCS الأخرى فهي أقل وضوحًا. [ 4 ]

منظمالتنظيم الإيجابي أو السلبيوظيفة
نقاط البيعSHP-1 و SHP-2 : سلبيان، ولكن قد يكونان إيجابيين أيضًا. CD45 و PTP1B و TC-PTP : سلبيان.يزيل مجموعات الفوسفات من المستقبلات، وJAKs، وSTATs.
SOCSسلبييقوم كل من SOCS1 و SOCS3 بحجب المواقع النشطة لإنزيمات JAK باستخدام نطاقات KIR. بينما يمكن لـ SOCS2 وSOCS3 وCIS الارتباط بالمستقبلات. ويمكن لـ SOCS1 وSOCS3 إرسال إشارات إلى إنزيمات JAK والمستقبلات لتحفيز التحلل.
PIASسلبيأضف مجموعة SUMO إلى بروتينات STAT لتثبيط نشاطها. استقطب إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون لخفض التعبير الجيني. امنع ارتباط بروتينات STAT بالحمض النووي.

الأهمية السريرية

بما أن مسار JAK-STAT يلعب دورًا رئيسيًا في العديد من العمليات الحيوية الأساسية، مثل موت الخلايا المبرمج والالتهاب ، فإن اختلال وظائف البروتينات في هذا المسار قد يؤدي إلى عدد من الأمراض. على سبيل المثال، يمكن أن تؤدي التغيرات في إشارات JAK-STAT إلى الإصابة بالسرطان وأمراض تصيب الجهاز المناعي، مثل اضطراب نقص المناعة المشترك الشديد (SCID). [ 56 ]

الصدفية على اليدين. قد يكون سبب المرض خللاً في إشارات JAK-STAT.
يمكن أن يكون سبب الصدفية في اليدين هو خلل في إشارات JAK-STAT.

يمكن استخدام JAK3 في نقل إشارات IL-2 و IL-4 و IL-15 و IL-21 (بالإضافة إلى سيتوكينات أخرى)؛ ولذلك غالبًا ما يعاني المرضى الذين لديهم طفرات في جين JAK3 من مشاكل تؤثر على جوانب عديدة من الجهاز المناعي. [ 57 ] [ 58 ] على سبيل المثال، يؤدي عدم فعالية JAK3 إلى الإصابة بمرض نقص المناعة المركب الشديد (SCID)، مما ينتج عنه غياب الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا البائية والخلايا التائية لدى المرضى ، وهذا يجعلهم عرضة للعدوى. [ 58 ] وقد ثبت أن طفرات بروتين STAT5 ، الذي يمكنه نقل الإشارات مع JAK3، تؤدي إلى اضطرابات المناعة الذاتية . [ 59 ]

تشير بعض الدراسات إلى أن المرضى الذين لديهم طفرات في جيني STAT1 و STAT2 أكثر عرضة للإصابة بالعدوى البكتيرية والفيروسية. [ 60 ] كما رُبطت طفرات STAT4 بالتهاب المفاصل الروماتويدي ، وطفرات STAT6 بالربو . [ 61 ] [ 62 ]

قد يُعاني المرضى الذين لديهم خلل في مسار إشارات JAK-STAT من اضطرابات جلدية. على سبيل المثال، ارتبط كلٌ من مستقبلات السيتوكين غير الوظيفية والإفراط في التعبير عن STAT3 بمرض الصدفية (وهو مرض مناعي ذاتي يتميز باحمرار الجلد وتقشره). [ 58 ] يلعب STAT3 دورًا هامًا في الصدفية، إذ يُمكنه التحكم في إنتاج مستقبلات IL-23 ، ويُمكن لـ IL-23 أن يُساعد في نمو خلايا Th17 ، التي بدورها تُحفز الإصابة بالصدفية. [ 63 ] كذلك، نظرًا لأن العديد من السيتوكينات تعمل من خلال عامل النسخ STAT3، فإن STAT3 يلعب دورًا هامًا في الحفاظ على مناعة الجلد . [ 58 ] بالإضافة إلى ذلك، ولأن المرضى الذين لديهم طفرات في جين JAK3 لا يملكون خلايا تائية أو بائية أو خلايا قاتلة طبيعية وظيفية، فإنهم أكثر عرضة للإصابة بالتهابات جلدية.

سرطان

ينطوي السرطان على نمو غير طبيعي وغير قابل للسيطرة للخلايا في جزء من الجسم. ولأن إشارات JAK-STAT تسمح بنسخ الجينات المشاركة في انقسام الخلايا، فإن أحد الآثار المحتملة لزيادة هذه الإشارات هو تكوّن السرطان. وقد ارتبطت المستويات العالية من تنشيط STAT بالسرطان؛ وعلى وجه الخصوص، ترتبط المستويات العالية من تنشيط STAT3 وSTAT5 في الغالب بأورام أكثر خطورة. [ 64 ] على سبيل المثال، ارتبط فرط نشاط STAT3 بزيادة احتمالية عودة الورم الميلانيني (سرطان الجلد) بعد العلاج، وارتبطت المستويات العالية غير الطبيعية من نشاط STAT5 بزيادة احتمالية وفاة المريض بسرطان البروستاتا . [ 65 ] [ 64 ] كما يمكن أن يساهم خلل إشارات JAK-STAT في الإصابة بسرطان الثدي . إذ يمكن لإشارات JAK-STAT في الغدد الثديية (الموجودة داخل الثديين) أن تعزز انقسام الخلايا وتقلل من موت الخلايا المبرمج أثناء الحمل والبلوغ، وبالتالي، إذا تم تنشيطها بشكل مفرط، فقد يتكوّن السرطان. [ 66 ] يلعب النشاط العالي لبروتين STAT3 دورًا رئيسيًا في هذه العملية، حيث يسمح بنسخ جينات مثل BCL2 و c-Myc ، والتي تشارك في انقسام الخلايا. [ 66 ]

قد تؤدي الطفرات في جين JAK2 إلى الإصابة بسرطان الدم (اللوكيميا) وسرطان الغدد الليمفاوية (الليمفوما) . [ 6 ] وعلى وجه التحديد، يُعتقد أن الطفرات في الإكسونات 12 و13 و14 و15 من جين JAK2 تُعد عامل خطر للإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية أو سرطان الدم. [ 6 ] بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤدي الطفرات في STAT3 وSTAT5 إلى زيادة إشارات JAK-STAT في الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا التائية، مما يُحفز تكاثر هذه الخلايا بشكل كبير، ويزيد من احتمالية الإصابة بسرطان الدم. [ 66 ] كما قد يتغير مسار إشارات JAK-STAT الذي يتوسطه الإريثروبويتين (EPO)، والذي يسمح عادةً بتكوين خلايا الدم الحمراء، لدى مرضى سرطان الدم. [ 67 ]

كوفيد-19

إطلاق السيتوكينات عبر تنشيط مسار إشارات JAK/STAT بعد الإصابة بفيروس SARS-CoV-2 مما يؤدي إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة المرتبطة بـ COVID-19 . [ 68 ]

كان مسار كيناز جانوس (JAK) / ناقل الإشارة ومنشط النسخ ( STAT ) محور الاهتمام في تحفيز الالتهاب المفرط في مرض كوفيد-19 ، أي أن عدوى فيروس سارس-كوف-2 تحفز الالتهاب المفرط من خلال مسار JAK/STAT، مما يؤدي إلى استقطاب الخلايا المتغصنة والبلعميات والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، بالإضافة إلى تمايز الخلايا البائية والخلايا التائية التي تتطور نحو عاصفة السيتوكينات . [ 68 ]

العلاجات

بما أن فرط إشارات JAK-STAT مسؤول عن بعض أنواع السرطان واضطرابات المناعة، فقد اقتُرحت مثبطات JAK كأدوية علاجية. على سبيل المثال، لعلاج بعض أنواع اللوكيميا، قد يؤدي استهداف وتثبيط JAKs إلى القضاء على تأثيرات إشارات EPO، وربما منع تطور اللوكيميا. [ 67 ] ومن الأمثلة على مثبطات JAK دواء روكسوليتينيب ، الذي يُستخدم كمثبط لـ JAK2. [ 64 ] كما يجري تطوير مثبطات STAT، ويستهدف العديد منها STAT3. [ 66 ] وقد أُفيد بأن العلاجات التي تستهدف STAT3 يمكن أن تُحسّن من فرص بقاء مرضى السرطان. [ 66 ] دواء آخر، يُسمى توفاسيتينيب ، يُستخدم لعلاج الصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي، وقد تمت الموافقة عليه لعلاج داء كرون والتهاب القولون التقرحي . [ 56 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 آرونسون دي إس، هورفاث سي إم (2002). "دليل مبسط لمن لا يعرفون JAK-STAT". مجلة ساينس . 296 (5573): 1653-1655 . رمز Bibcode : 2002Sci...296.1653A . doi : 10.1126/science.1071545 . PMID 12040185. S2CID 20857536 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 شيندلر، كريستيان؛ ليفي، ديفيد إي؛ ديكر، توماس (2007). "إشارات JAK-STAT: من الإنترفيرونات إلى السيتوكينات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (28): 20059-20063 . doi : 10.1074/jbc.R700016200 . PMID 17502367 . 
  3. ↑ كانيكو، تومونوري؛ جوشي، راكيش؛ فيلر، ستيفان م؛ لي، شون إس سي (2012). "مجالات التعرف على الفوسفوتيروسين: النمطي، وغير النمطي، والمتعدد الاستخدامات" . اتصالات الخلية والإشارات . 10 (1): 32. doi : 10.1186/1478-811X-10-32 . PMC 3507883. PMID 23134684 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 كيو، هيو؛ نيكلسون، ساندرا إي. (2012). "بيولوجيا وأهمية مسارات إشارات JAK/STAT" . عوامل النمو . 30 (2): 88-106 . doi : 10.3109/08977194.2012.660936 . PMC 3762697. PMID 22339650 .  
  5. ↑ كيسيلفا؛ بهاتاشاريا، إس؛ براونشتاين، جيه؛ شيندلر، سي دبليو؛ وآخرون . (2002). "الإشارات عبر مسار JAK/STAT، التطورات الحديثة والتحديات المستقبلية". جين . 285 ( 1-2 ): 1-24 . doi : 10.1016/S0378-1119(02)00398-0 . PMID 12039028 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 جاتياني، إس إس؛ بيكر، إس جيه؛ سيلفرمان، إل آر؛ ريدي، إي بي (2011). " مسارات JAK/STAT في إشارات السيتوكين واضطرابات التكاثر النخاعي: مناهج للعلاجات الموجهة" . الجينات والسرطان . 1 (10): 979-993 . doi : 10.1177/1947601910397187 . PMC 3063998. PMID 21442038 .  
  7. ↑ فروند، ب.؛ كيريني، م.أ.؛ هاجر، م.؛ فاغنر، ت.؛ وينجيلهوفر، ب.؛ فام، هـ.ت.ت.؛ العبد، م.؛ هان، ش.؛ فالنت، ب.؛ غويو، ف.؛ سيكسل، ف.؛ كرامر، أ.هـ.؛ غرونر، ب.؛ موريغل، ر. (2017). "يتحكم تعديل STAT5 بواسطة O-GlcNAcylation في فسفرة التيروزين والنسخ الجيني المسرطن في الأورام الخبيثة المعتمدة على STAT5" . مجلة اللوكيميا . 31 (10): 2132-2142 . doi : 10.1038/leu.2017.4 . PMC 5629373. PMID 28074064 .  
  8. 1 2 3 4 رايش، نانسي سي؛ راوت، إم بي (2014). "الإحصاءات تتحرك بسرعة" . JAK-STAT . 2 (4) 27080. doi : 10.4161 / jkst.27080 . PMC 3891633. PMID 24470978 .  
  9. ↑ ليو، ل.؛ ماكبرايد، ك.م.؛ رايش، ن.س. (2005). "استيراد STAT3 إلى النواة مستقل عن فسفرة التيروزين ويتوسطه إمبورتين-3" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 102 (23): 8150-8155 . Bibcode : 2005PNAS..102.8150L . doi : 10.1073/pnas.0501643102 . PMC 1149424. PMID 15919823 .  
  10. ↑ يانغ، ج.؛ هوانغ، ج.؛ داسغوبتا، م.؛ سيرز، ن.؛ مياغي، م.؛ وانغ، ب.؛ تشانس، م. ر.؛ تشين، ش.؛ دو، ي.؛ وانغ، ي.؛ آن، ل.؛ وانغ، ك.؛ لو، ت.؛ تشانغ، ش.؛ وانغ، ز.؛ ستارك، ج. ر. (2010). " مثيلة عكسية لـ STAT3 المرتبط بالمحفز بواسطة إنزيمات تعديل الهيستون" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 107 (50): 21499-21504 . Bibcode : 2010PNAS..10721499Y . doi : 10.1073/pnas.1016147107 . PMC 3003019. PMID 21098664 .  
  11. 1 2 3 ستارك، جورج ر.؛ دارنيل ، جيمس إي. (2012). "مسار JAK-STAT في عامه العشرين" . المناعة . 36 (4): 503-514 . doi : 10.1016/j.immuni.2012.03.013 . PMC 3909993. PMID 22520844 .  
  12. 1 2 3 4 تشوانغ، شوغانغ (2013). " تنظيم إشارات STAT عن طريق الأسيتلة" . الإشارات الخلوية . 25 (9): 1924-1931 . doi : 10.1016/j.cellsig.2013.05.007 . PMC 4550442. PMID 23707527 .  
  13. ↑ ما، ل.؛ غاو، ج.-س.؛ غوان، ي.؛ شي، ش.؛ تشانغ، هـ.؛ أيرابيتوف، م.ك.؛ تشانغ، ز.؛ شو، ل.؛ هيون، ي.-م.؛ كيم، م.؛ تشوانغ، س.؛ تشين، ي.إ. (2010). "الأسيتلة تُعدّل عملية ازدواج مستقبلات البرولاكتين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 107 (45): 19314-19319 . Bibcode : 2010PNAS..10719314M . doi : 10.1073/pnas.1010253107 . PMC 2984224. PMID 20962278 .  
  14. ↑ شين، ي.؛ شليسنجر، ك.؛ تشو، ش.؛ ميفري، إ.؛ كيمبي، ف.؛ ليفي، د.إ.؛ دارنيل، ج.إ. (2003). "الدور الأساسي لبروتين STAT3 في البقاء والنمو بعد الولادة كما كشفته الفئران التي تفتقر إلى فسفرة السيرين 727 في بروتين STAT3" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (1): 407-419 . doi : 10.1128/MCB.24.1.407-419.2004 . PMC 303338. PMID 14673173 .  
  15. ↑ ديكر، توماس؛ كوفاريك، بافيل (2000). "فسفرة السيرين لبروتينات STAT" . أونكوجين . 19 (21): 2628-2637 . doi : 10.1038/sj.onc.1203481 . PMID 10851062 . 
  16. ↑ بولسون، ماثيو؛ بريس، كارولين؛ سميث، إريك؛ تانسي، ناوكو؛ ليفي، ديفيد إي. (2002). "النسخ المحفز بالإنترفيرون عبر مركب أسيتيل ترانسفيراز خالٍ من TBP يفلت من التثبيط الفيروسي". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 4 (2): 140-147 . doi : 10.1038/ncb747 . PMID 11802163. S2CID 20623715 .  
  17. 1 2 3 4 راولينغز، جيسون س.؛ روسلر، كريستين م.؛ هاريسون، دوغلاس أ. (2004). "مسار إشارات JAK/STAT" . مجلة علوم الخلية . 117 (8): 1281-1283 . doi : 10.1242/jcs.00963 . PMID 15020666 . 
  18. ↑ جاين، نيراج؛ تشانغ، تونغ؛ فونغ، سيوك لين؛ ليم، تشيه بنغ؛ كاو، شينمين (1998). "كبح نشاط Stat3 عن طريق تنشيط بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK)" . Oncogene . 17 (24): 3157–3167 . doi : 10.1038/sj.onc.1202238 . PMID 9872331 . 
  19. مالك ، توماس ر.؛ كاسترو ، إيريس (2010). "إشارات مستقبلات الإنترلوكين-2: عند نقطة التقاء التحمل والمناعة" . المناعة . 33 ( 2): 153-165 . doi : 10.1016/j.immuni.2010.08.004 . PMC 2946796. PMID 20732639 .  
  20. ↑ سين، ب.؛ سايغال، ب.؛ باريك، ن.؛ غاليك، ج.؛ جونسون، ف.م. (2009). "يؤدي التثبيط المستمر لـ Src إلى تنشيط ناقل الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3) وبقاء الخلايا السرطانية عبر تغيير ارتباط كيناز جانوس المنشط بـ STAT3" . أبحاث السرطان . 69 (5): 1958-1965 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2944 . PMC 2929826. PMID 19223541 .  
  21. ↑ سميث، جيفري أ؛ أوشيدا، كينجي؛ فايس، آرثر؛ تونتون، جاك (2016). "دور ثنائي الطور أساسي للنشاط التحفيزي لـ JAK3 في إشارات مستقبل IL-2" . مجلة Nature Chemical Biology . 12 (5): 373-379 . doi : 10.1038/nchembio.2056 . PMC 4837022. PMID 27018889 .  
  22. ↑ روديغ، سكوت جيه؛ ميراز، ماركو أ؛ وايت، جيه مايكل؛ لامبي، بات أ؛ رايلي، جوان ك؛ آرثر، كورا د؛ كينغ، كاثلين ل؛ شيهان، كاثلين سي إف؛ ين، لي؛ بينيكا، ديان؛ جونسون، يوجين م؛ شرايبر، روبرت د (1998). "تعطيل جين Jak1 يُظهر أدوارًا أساسية وغير متكررة لبروتينات Jak في الاستجابات البيولوجية المُحفزة بالسايتوكينات" . مجلة Cell . 93 (3): 373-383 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81166-6 . PMID 9590172. S2CID 18684846 .  
  23. ↑ غريبيان، ف.؛ كيريني، م.أ.؛ كوفاسيتش، ب.؛ كولبي، ت.؛ بيكر، ف.؛ دولزنيغ، هـ.؛ فايفر، ك.؛ كلينغمولر، أ.؛ مولر، م.؛ بيوغ، هـ.؛ مولنر، إ.و.؛ موريغل، ر. (2008). "تفعيل Stat5 يُمكّن تكوين الكريات الحمراء في غياب EpoR وJak2" . مجلة الدم . 111 (9): 4511-4522 . doi : 10.1182/blood-2007-07-102848 . PMC 2976848. PMID 18239084 .  
  24. 1 2 3 4 5 لو، هونغ؛ ديرولف، تشارلز ر. (2001). "مسار JAK/STAT وتطور ذبابة الفاكهة". BioEssays . 23 (12): 1138-1147 . doi : 10.1002 / bies.10016 . PMID 11746233. S2CID 41826277 .  
  25. ↑ لو، هـ؛ روز، ب؛ باربر، د؛ هانراتي، و.ب؛ لي، س؛ روبرتس، ت.م؛ داندريا، أ.د؛ ديرولف، س.ر (1997). "طفرة في نطاق JH2 لكيناز Jak تُفرط في تنشيط مسارات JAK-STAT في ذبابة الفاكهة والثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 17 (3): 1562-1571 . doi : 10.1128/MCB.17.3.1562 . PMC 231882. PMID 9032284 .  
  26. ↑ بيناري، ر؛ بيريمون، ن (1994). "تنظيم خاص بالخطوط لجينات قاعدة الزوج بواسطة هوبسكوتش، وهو كيناز تيروسين مُفترض من عائلة جاك في ذبابة الفاكهة" . الجينات والتطور . 8 (3): 300-312 . doi : 10.1101/gad.8.3.300 . PMID 8314084 . 
  27. ↑ يان، ري تشيانغ؛ سمول، ستيفن؛ ديسبلان، كلود؛ ديرولف، تشارلز ر؛ دارنيل، جيمس إي؛ روبرتس، تي إم؛ داندريا، إيه دي؛ ديرولف، سي آر (1996). "تحديد جين Stat الذي يعمل في نمو ذبابة الفاكهة" . الخلية . 84 ( 3): 421-430 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81287-8 . PMID 8608596. S2CID 15765894 .  
  28. ↑ شواي ك (2006). "تنظيم مسارات إشارات السيتوكين بواسطة بروتينات PIAS" . أبحاث الخلية . 16 (2): 196-202 . doi : 10.1038/sj.cr.7310027 . PMID 16474434. 16474434. 
  29. ↑ هينينستريت، د.؛ هوريكس-هوك، ج.؛ دوشل، أ. (2005). "تنظيم الجينات المعتمد على JAK/STAT بواسطة السيتوكينات". أخبار الأدوية ووجهات النظر . 18 (4): 243-249 . doi : 10.1358/dnp.2005.18.4.908658 . PMID 16034480 . 
  30. ↑ كريبس دي إل، هيلتون دي جيه (2001). " بروتينات SOCS: منظمات سلبية لإشارات السيتوكين" . الخلايا الجذعية . 19 (5): 378-387 . doi : 10.1634/stemcells.19-5-378 . PMID 11553846. S2CID 20847942 .  
  31. ^ يامادا، ساتوشي؛ شيونو، ساتورو؛ جو، أكيكو؛ يوشيمورا ، أكيهيكو (23 ديسمبر 2002). "آلية التحكم في مسار نقل إشارة JAK/STAT" . رسائل فيبس . 534 ( 1– 3): 190– 196. دوى : 10.1016/s0014-5793(02)03842-5 . ISSN 0014-5793 . بميد 12527385 . S2CID 38090088 .   
  32. ↑ سينغ، أبهاي؛ جايرامان، أرول؛ هان، يورغن (2006). "نمذجة الآليات التنظيمية في نقل إشارة إنترلوكين-6 في خلايا الكبد" . التكنولوجيا الحيوية والهندسة الحيوية . 95 (5): 850-862 . Bibcode : 2006BiotB..95..850S . doi : 10.1002/bit.21026 . ISSN 1097-0290 . PMID 16752369. S2CID 20924311 .   
  33. ↑ مورتلوك، رايلاند د.؛ جورجيا، سينتا ك.؛ فينلي، ستايسي د. (1 فبراير 2021). "التنظيم الديناميكي لإشارات JAK-STAT عبر مستقبل البرولاكتين كما تنبأت به النمذجة الحاسوبية" . الهندسة الحيوية الخلوية والجزيئية . 14 (1): 15-30 . doi : 10.1007/s12195-020-00647-8 . ISSN 1865-5033 . PMC 7878662. PMID 33633812 .   
  34. 1 2 3 شواي، كي؛ ليو، بين؛ تشانغ، دي؛ تسوي، يان؛ تشو، جينليان؛ تسوي، شنغ (2005). "تنظيم مسارات تنشيط الجينات بواسطة بروتينات PIAS في الجهاز المناعي" . مجلة Nature Reviews Immunology . 5 (8): 593-605 . doi : 10.1038/nri1667 . PMID 16056253. S2CID 7466028 .  
  35. ^ أونغوريانو، د.؛ فانهاتوبا، S .؛ جرونهولم، J .؛ بالفيمو، J.؛ سيلفينونين، أو. (2005). "ينظم اقتران SUMO-1 بشكل انتقائي استجابات الجينات بوساطة STAT1" . دم . 106 (1): 224-226 . دوى : 10.1182/دم-2004-11-4514 . بميد 15761017 . 
  36. ↑ دروشر، ماتياس؛ بيجيت، أندرياس؛ مارج، أندرياس؛ زاخارياس، مارتن؛ فينكيمير، أوفه (2011). "تُطيل البلورات المتوازية المُستحثة بالسايتوكينات نشاط مُحولات الإشارة ومنشطات النسخ (STAT) وتُقدم نموذجًا لتنظيم ذوبان البروتين بواسطة مُعدِّل صغير شبيه باليوبيكويتين (SUMO)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (21): 18731-18746 . doi : 10.1074/jbc.M111.235978 . PMC 3099690. PMID 21460228 .  
  37. ↑ ليو، ب.؛ غروس، م.؛ تين هوف، ج.؛ شواي، ك. (2001). "مثبط نسخ مشترك لـ Stat1 ذو نمط مميز أساسي LXXLL" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 98 (6): 3203-3207 . Bibcode : 2001PNAS...98.3203L . doi : 10.1073/pnas.051489598 . PMC 30631. PMID 11248056 .  
  38. 1 2 3 4 5 6 شو، دان؛ كو، تشنغ-كوي (2008). "فوسفاتازات التيروزين البروتينية في مسار JAK/STAT" . مجلة فرونتيرز إن بيوساينس . 13 (1): 4925-4932 . doi : 10.2741/3051 . PMC 2599796. PMID 18508557 .  
  39. ↑ يي، تي إل؛ كليفلاند، جيه إل؛ إيل، جيه إن (1992). "فوسفاتاز التيروزين البروتيني المحتوي على نطاقات SH2: توصيف، وتعبير تفضيلي في الخلايا المكونة للدم، وتحديد موقعه على الكروموسوم البشري 12p12-p13" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 12 (2): 836-846 . doi : 10.1128/MCB.12.2.836 . PMC 364317. PMID 1732748 .  
  40. 1 2 3 4 5 6 م. سكوت، لاتانيا؛ ر. لورانس، هارشاني؛ م. سبتي، سعيد؛ ج. لورانس، نيكولاس؛ وو، جي (2010). " استهداف فوسفاتازات التيروزين البروتينية لاكتشاف أدوية مضادة للسرطان" . التصميم الصيدلاني الحالي . 16 (16): 1843-1862 . doi : 10.2174/138161210791209027 . PMC 3076191. PMID 20337577 .  
  41. ↑ بون، هيذر؛ ديشيرت، أوتي؛ جيريك، فرانك؛ شرادر، جون دبليو؛ ويلهام، ميلاني جيه. (1997). "ترتبط فوسفاتازات التيروزين البروتينية SHP1 وSHP2 بـ βc بعد فسفرة مستقبلات التيروزين المحفزة بواسطة الإنترلوكين-3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(22): 14470-14476 . doi : 10.1074/jbc.272.22.14470 . PMID 9162089 . 
  42. 1 2 ليونز، بوني ل؛ لينز، مايكل أ؛ بورزنسكي، ليزا؛ جوليات، ميليسا ج؛ هادجوت، ناسيما؛ شولتز، ليونارد د (2003). "آليات فقر الدم في فئران "الموتى الأحياء" التي تعاني من نقص في بروتين فوسفاتاز التيروزين SHP-1" . علم الدم التجريبي . 31 (3): 234-243 . doi : 10.1016/S0301-472X(02)01031-7 . PMID 12644021 . 
  43. ↑ يوهان، إم إف؛ بوين، دي تي؛ فريو، إم إي؛ غوديف، إيه سي؛ رايلي، جيه تي (2005). "المثيلة الشاذة للمنظمات السلبية RASSFIA وSHP-1 وSOCS-1 في متلازمات خلل التنسج النخاعي وسرطان الدم النخاعي الحاد". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 129 (1): 60-65 . doi : 10.1111/j.1365-2141.2005.05412.x . PMID 15801956. S2CID 25021813 .  
  44. ↑ يو، مين؛ تشاو، تشيزوانغ (1997). "التأثيرات الإيجابية لفوسفاتاز التيروسين SHP-1 المحتوي على نطاق SH2 على تنشيط عوامل النسخ STAT المحفزة بواسطة عامل نمو البشرة والإنترفيرون غاما في خلايا هيلا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(37): 23376-23381 . doi : 10.1074/jbc.272.37.23376 . PMID 9287352 . 
  45. ↑ نيل، بنجامين ج.؛ غو، هاي هوا؛ باو، ليلي (2003). "أخبار 'الشحن': فوسفاتازات التيروسين المحتوية على نطاق SH2 في إشارات الخلية". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 28 (6): 284-293 . doi : 10.1016/S0968-0004(03)00091-4 . PMID 12826400 . 
  46. ↑ وو، تونغ ر.؛ هونغ، ي. كيت؛ وانغ، شو-دونغ؛ لينغ، مايك ي.؛ دراغوي، آنا م.؛ تشونغ، أليسيا س.؛ كامبل، أندرو ج .؛ هان، تشي-يونغ؛ فينغ، غن-شنغ؛ تشين، ي. يوجين (2002). "إنزيم SHP-2 هو فوسفاتاز ثنائي التخصص يشارك في إزالة الفوسفات من بروتين Stat1 عند بقايا التيروسين والسيرين في النواة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (49): 47572-47580 . doi : 10.1074/jbc.M207536200 . PMID 12270932 . 
  47. ↑ تشين، يوهونغ؛ وين، رينرين؛ يانغ، شوا؛ شومان، جيمس؛ تشانغ، إريك إي.؛ يي، تاولين؛ فنغ، غن-شنغ؛ وانغ، ديمين (2003). "تحديد Shp-2 كفوسفاتاز Stat5A" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (19): 16520-16527 . doi : 10.1074/jbc.M210572200 . PMID 12615921 . 
  48. ↑ تشانغ، إي إي؛ شابو، إي؛ هاجيهارا، ك؛ فينغ، جي-إس. (2004). "إنزيم فوسفاتاز التيروزين العصبي Shp2 يتحكم في توازن الطاقة والتمثيل الغذائي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 101 (45): 16064-16069 . Bibcode : 2004PNAS..10116064Z . doi : 10.1073/pnas.0405041101 . PMC 528739. PMID 15520383 .  
  49. ↑ كي، يوهاي؛ ليسبيرانس، جاكلين؛ تشانغ، إريك إي.؛ بارد-شابو، إميلي أ.؛ أوشيما، روبرت ج.؛ مولر، ويليام ج.؛ فينغ، جين-شنغ (2006). "الحذف المشروط لجين Shp2 في الغدة الثديية يؤدي إلى ضعف نمو الفصيصات السنخية وتثبيط تنشيط Stat5" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (45): 34374-34380 . doi : 10.1074/jbc.M607325200 . PMC 1761121. PMID 16959766 .  
  50. ↑ يو، وين-مي؛ هاولي، تيريزا س؛ هاولي، روبرت ج؛ كو، تشنغ-كوي (2003). "أدوار فوسفاتاز التيروزين SHP-2 المعتمدة على التحفيز وغير المعتمدة عليه في إشارات إنترلوكين-3" . أونكوجين . 22 (38): 5995-6004 . doi : 10.1038/sj.onc.1206846 . PMID 12955078 . 
  51. ↑ يامادا، تاكيتشيو؛ تشو، داوتشنغ؛ ساكسون، أندرو؛ تشانغ، كي (2002). "يتحكم CD45 في إعادة تركيب تبديل فئة IgE بوساطة إنترلوكين-4 في الخلايا البائية البشرية من خلال وظيفته كفوسفاتاز كيناز جانوس" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (32): 28830-28835 . doi : 10.1074/jbc.M201781200 . PMID 11994288 . 
  52. 1 2 إيري-ساساكي، جونكو؛ ساساكي، تاكيهيكو؛ ماتسوموتو، واتارو؛ أوبافسكي، آن؛ تشينغ، ماري؛ ويلستيد، غرانت؛ غريفيث، إميلي؛ كراوتشيك، كوني؛ ريتشاردسون، كريستوفر د.؛ أيتكن، كارين؛ إسكوف، نورمان؛ كوريتزكي، غاري ؛ جونسون، بولين ؛ ليو، بيتر؛ روثستين، ديفيد م.؛ بينينغر، جوزيف م. (2001). "CD45 هو فوسفاتاز JAK وينظم إشارات مستقبلات السيتوكين سلبًا". Nature . 409 (6818): 349–354 . Bibcode : 2001Natur.409..349I . doi : 10.1038/35053086 . PMID 11201744 . S2CID 4423377 .  
  53. ↑ ألكسندر، وارن س.؛ هيلتون، دوغلاس ج. (2004). "دور بروتينات مثبطات إشارات السيتوكين (SOCS) في تنظيم الاستجابة المناعية". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 22 (1): 503-529 . doi : 10.1146/annurev.immunol.22.091003.090312 . PMID 15032587 . 
  54. 1 2 3 تاميا، ت.؛ كاشيواغي، إ.؛ تاكاهاشي، ر.؛ ياسوكاوا، هـ.؛ يوشيمورا، أ. (2011). "بروتينات مثبطات إشارات السيتوكين (SOCS) ومسارات JAK/STAT: تنظيم التهاب الخلايا التائية بواسطة SOCS1 وSOCS3" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 31 (5): 980-985 . doi : 10.1161/ATVBAHA.110.207464 . PMID 21508344 . 
  55. ↑ كيرشو، نادية ج.؛ مورفي، جيمس م.؛ لوسيت، إيزابيل س.؛ نيكولا، نيكوس أ.؛ بابون، جيفري ج. (2013). " تنظيم كينازات جانوس بواسطة بروتينات SOCS" . معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 41 (4): 1042-1047 . doi : 10.1042/BST20130077 . PMC 3773493. PMID 23863176 .  
  56. 1 2 فيلارينو، أليخاندرو ف.؛ كانو، يوكا؛ فرديناند، جون ر.؛ أوشيا، جون ج. (2015). " آليات إشارات Jak/STAT في المناعة والمرض" . مجلة علم المناعة . 194 (1): 21-27 . doi : 10.4049/jimmunol.1401867 . PMC 4524500. PMID 25527793 .  
  57. ^ بيزو، ماركو. كاندوتي، فابيو؛ هوسا، ماثيو؛ هوفمان، سيجرون ر. نوتارانجيلو، لويجي د.؛ أوشيه، جون ج. (2005). "Jak3، نقص المناعة المشترك الشديد، وفئة جديدة من الأدوية المثبطة للمناعة" . المراجعات المناعية . 203 (1): 127-142 . دوى : 10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x . بميد 15661026 . S2CID 20684919 .  
  58. ويلش ، كاتارينا؛ هولشتاين، جوليا؛ لورانس، أريان؛ غوريشي، كامران (2017). "استهداف إشارات JAK/STAT في الأمراض الجلدية الالتهابية باستخدام مثبطات الجزيئات الصغيرة" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 47 ( 7): 1096-1107 . doi : 10.1002 /eji.201646680 . PMID 28555727 . 
  59. ↑ كازانوفا، جان لوران؛ هولاند، ستيفن م.؛ نوتارانجيلو، لويجي د. (2012). "الأخطاء الخلقية في جينات JAK وSTAT البشرية" . المناعة . 36 ( 4): 515-528 . doi : 10.1016/j.immuni.2012.03.016 . PMC 3334867. PMID 22520845 .  
  60. ↑ أو-يونغ، نانسي؛ ماندانا، رولي؛ هورفاث، كورت م (2014). "التنظيم النسخي بواسطة STAT1 وSTAT2 في مسار JAK-STAT للإنترفيرون" . JAK -STAT . 2 (3) 23931. doi : 10.4161/jkst.23931 . PMC 3772101. PMID 24069549 .  
  61. ↑ ريمرز، إيلين ف.؛ بلينج، روبرت م.؛ لي، أنيت ت.؛ جراهام، روبرت ر.؛ هوم، جيفري؛ بيرنز، تيموثي و.؛ دي باكر، بول آي دبليو؛ لي، جولي م.؛ لي، هاي سون؛ باتليوالا، فرانك؛ لي، وينتيان؛ ماسترز، سيث ل.؛ بوتي، ماثيو ج.؛ كارولي، جون ب.؛ باديوكوف، ليونيد؛ ألفريدسون، لارس؛ كلاريسكوج، لارس؛ تشين، وي ف.؛ آموس، كريستوفر آي.؛ كريسوِل، ليندسي أ.؛ سيلدين، مايكل ف.؛ كاستنر، دانيال ل.؛ جريجرسن، بيتر ك. (2007). "STAT4 وخطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 357 (10): 977– 986. doi : 10.1056/NEJMoa073003 . PMC 2630215 . PMID 17804842 .  
  62. ↑ فيرتشيلي، دوناتا (2008). "اكتشاف جينات الاستعداد للإصابة بالربو والحساسية". مجلة نيتشر ريفيوز إيمونولوجي . 8 (3): 169-182 . doi : 10.1038/nri2257 . PMID 18301422. S2CID 27558099 .  
  63. ↑ غوريشي، كامران؛ لورانس، أريان؛ يانغ، شيانغ بينغ؛ هيرهارا، كيوشي؛ أوشيا، جون جيه. (2011). "عدم تجانس الخلايا التائية المساعدة 17 وقدرتها على إحداث المرض في أمراض المناعة الذاتية" . اتجاهات في علم المناعة . 32 (9): 395-401 . doi : 10.1016/j.it.2011.06.007 . PMC 3163735. PMID 21782512 .  
  64. توماس، إس. جيه.؛ سنودن، جيه. إيه.؛ زايدلر، إم. بي.؛ دانسون، إس. جيه. (2015). " دور إشارات JAK /STAT في نشأة الأورام الصلبة، وتوقع سير المرض، وعلاجه" . المجلة البريطانية للسرطان . 113 (3): 365-371 . doi : 10.1038/bjc.2015.233 . PMC 4522639. PMID 26151455 .  
  65. ^ ميسينا، جين ل. يو، هوا؛ ريكر، آدم الأول. مونستر، باميلا ن.؛ جوف، ريتشارد L.؛ داود، عادل إ. (2008). "تنشيط Stat-3 في سرطان الجلد" . مكافحة السرطان . 15 (3): 196-201 . دوى : 10.1177 / 107327480801500302 . بميد 18596671 . 
  66. 1 2 3 4 5 غرونر، بيرند؛ فون مانشتاين، فيكتوريا (2017). "إشارات JAK STAT والسرطان: فرص وفوائد وآثار جانبية للتثبيط الموجه". علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 451 : 1-14 . doi : 10.1016/j.mce.2017.05.033 . PMID 28576744. S2CID 3833538 .  
  67. 1 2 كيم، جينكو؛ جونغ، يونغهون؛ صن، هونغلي؛ جوزيف، جينا؛ ميشرا، أنجالي؛ شيوزاوا، يوسوكي؛ وانغ، جينغتشنغ؛ كريبسباخ، بول هـ.؛ تايشمان، راسل س. (2012). "تنظيم تكوين العظام بوساطة الإريثروبويتين بواسطة إشارات mTOR" . مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 113 (1): 220-228 . doi : 10.1002/jcb.23347 . PMC 3237787. PMID 21898543 .  
  68. 1 2 رزاقي، علي؛ ساكوس، أتيلا؛ العودة، مروة؛ بوزوكي، بيلا؛ بيورنستيدت، ميكائيل؛ سيكلي، لازلو (14 نوفمبر 2022). " التحليل البروتيني للسوائل الجنبيّة من مرضى كوفيد-19 المتوفين: مؤشرات التهابية مُعززة" . التشخيص . 12 (11): 2789. doi : 10.3390/diagnostics12112789 . ISSN 2075-4418 . PMC 9689825. PMID 36428847 .   

للمزيد من القراءة