أوكسيبوتينين

أوكسيبوتينين ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري ديتروبان وغيره، هو دواء مضاد للكولين يُستخدم بشكل أساسي لعلاج فرط نشاط المثانة . يُعتبر على نطاق واسع علاجًا أوليًا لفرط نشاط المثانة نظرًا لآثاره الجانبية المعروفة، وتعدد استخداماته، وفعاليته المستمرة لفترات طويلة. يعمل بشكل مشابه للتولتيرودين ، والداريفيناسين ، والسوليفيناسين ، على الرغم من أنه يُفضل عادةً على هذه الأدوية. يُوصف عادةً بعد بعض أنواع جراحة المثانة لتقليل تشنجات المثانة والانزعاج المصاحب للقسطرة. يُستخدم أحيانًا خارج نطاق الاستخدام المعتمد لعلاج فرط التعرق . كما استُخدم سابقًا خارج نطاق الاستخدام المعتمد لعلاج التبول اللاإرادي عند الأطفال، ولكن هذا الاستخدام قد انخفض، لأنه على الأرجح غير فعال في هذا الدور. يُؤخذ عن طريق الفم أو يُوضع على الجلد .

تشمل الآثار الجانبية الشائعة جفاف الفم ، والإمساك ، والدوخة ، واضطرابات النوم ، والتهابات المسالك البولية . ^{[ 6 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة احتباس البول وزيادة خطر الإصابة بضربة شمس . ^{[ 6 ]} يبدو أن استخدامه أثناء الحمل آمن، ولكنه لم يُدرس بشكل كافٍ، بينما لا تزال سلامته غير واضحة أثناء الرضاعة الطبيعية . ^{[ 7 ]} وهو مضاد للمسكارين، ويعمل عن طريق منع تأثيرات الأستيل كولين على العضلات الملساء . ^{[ 6 ]}

تمت الموافقة على استخدام أوكسيبوتينين طبيًا في الولايات المتحدة عام 1975. ^{[ 6 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 8 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 114 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 5  ملايين وصفة طبية. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

يُستخدم الأوكسيبوتينين على شكل كبسولات سريعة المفعول، أو كبسولات ممتدة المفعول ، أو منتجات عبر الجلد. وتُعتبر جميع هذه الخيارات آمنة وفعالة لعلاج فرط نشاط المثانة الناتج عن خلل في عضلة المثانة . ^{[ 6 ]} تُقلل التركيبات ممتدة المفعول عدد نوبات سلس البول الأسبوعية بنسبة 90% في المتوسط ​​مقارنةً بالحالة غير المعالجة. ^{[ 11 ]} وقد أشارت بعض الدراسات إلى مزايا الأوكسيبوتينين عبر الجلد مقارنةً بالكبسولات، حيث وُجد انخفاض في وتيرة نوبات سلس البول وزيادة في متوسط ​​حجم البول المُفرَغ. ^{[ 12 ]}

أثبتت التجارب السريرية المقارنة فعالية أوكسيبوتينين في علاج فرط نشاط المثانة مقارنةً بتولتيرودين ، وهو دواء آخر مضاد للكولين. وقد وُجد أن الشكل ممتد المفعول من أوكسيبوتينين يتمتع بتأثير أكبر على المدى القصير والطويل. ^{[ 11 ]} مع ذلك، لا يُعد أوكسيبوتينين مُستهدفًا للمثانة بشكل انتقائي مثل تولتيرودين، وبالتالي يُسبب نطاقًا أوسع من الآثار الجانبية. يُستخدم تولتيرودين وغيره من مضادات الكولين بشكل أساسي عندما يرغب الأطباء والمرضى في تقليل الآثار الجانبية. ^{[ 13 ]}

نظراً لأن كلا الدواءين قد خضعا لدراسات مستفيضة وأظهرا فعالية عالية نسبياً، يُعتبر كل من أوكسيبوتينين وتولتيرودين من العلاجات الخط الأول لفرط نشاط المثانة. ولذلك، فهما الخياران المعتادان للعلاج الأولي لهذه الحالة. غالباً ما يعتمد اختيار العلاج الأولي على ما إذا كان المريض يفضل فعالية أعلى (أوكسيبوتينين) أو آثاراً جانبية أقل (تولتيرودين). ^{[ 14 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة المرتبطة بالأوكسيبوتينين ومضادات الكولين الأخرى ما يلي: جفاف الفم ، وصعوبة التبول ، والإمساك ، وتشوش الرؤية ، والنعاس ، والدوخة . ^{[ 17 ]} ومن المعروف أيضاً أن مضادات الكولين قد تسبب الهذيان . ^{[ 18 ]}

قد يكون ميل الأوكسيبوتينين إلى تقليل التعرق خطيرًا. فقلة التعرق تزيد من خطر الإنهاك الحراري وضربة الشمس في مواقف تبدو آمنة، حيث يحافظ التعرق الطبيعي على سلامة وراحة الآخرين. ^{[ 19 ]} وتزداد احتمالية حدوث آثار جانبية لارتفاع درجة حرارة الجسم لدى كبار السن ومن يعانون من مشاكل صحية، وخاصة التصلب المتعدد . ^{[ 20 ]}

يُعدّ N- ديسيثيلوكسي بوتينين مستقلباً نشطاً للأوكسي بوتينين، ويُعتقد أنه مسؤول عن معظم الآثار الجانبية المرتبطة باستخدامه. ^{[ 21 ]} قد تصل مستويات N- ديسيثيلوكسي بوتينين في البلازما إلى ستة أضعاف مستويات الدواء الأصلي بعد تناول التركيبة الفموية سريعة المفعول. ^{[ 22 ]} وقد طُوّرت أشكال دوائية بديلة في محاولة لخفض مستويات N- ديسيثيلوكسي بوتينين في الدم، وتحقيق تركيز أكثر استقراراً للأوكسي بوتينين مقارنةً بالتركيبة سريعة المفعول. كما تسمح التركيبات طويلة المفعول بتناول الدواء مرة واحدة يومياً بدلاً من مرتين يومياً كما هو الحال مع التركيبة سريعة المفعول. بالإضافة إلى فوائد التركيبات الفموية ممتدة المفعول، تتجاوز اللاصقة الجلدية تأثير المرور الكبدي الأولي الذي تخضع له التركيبات الفموية. ^{[ 23 ]}

يُمنع استخدام كلوريد أوكسيبوتينين في المرضى الذين يعانون من زرق الزاوية الضيقة غير المعالج ، وفي المرضى الذين يعانون من ضيق زاوية الغرفة الأمامية غير المعالج، حيث قد تؤدي الأدوية المضادة للكولين إلى تفاقم هذه الحالات. كما يُمنع استخدامه في حالات الانسداد الجزئي أو الكامل للجهاز الهضمي، وفتق الحجاب الحاجز، وداء الارتجاع المعدي المريئي ، وشلل الأمعاء، وضعف الأمعاء لدى كبار السن أو المرضى الضعفاء، وتضخم القولون ، وتضخم القولون السمي الناتج عن التهاب القولون التقرحي ، والتهاب القولون الحاد، والوهن العضلي الوبيل . ويُمنع استخدامه أيضًا في المرضى الذين يعانون من اعتلال المسالك البولية الانسدادي ، وفي المرضى الذين يعانون من حالة قلبية وعائية غير مستقرة في حالات النزيف الحاد. كما يُمنع استخدامه في المرضى الذين أظهروا فرط حساسية تجاه المنتج. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

بعد تناوله عن طريق الفم، يُمتص الدواء خلال ساعة واحدة، ويبلغ نصف عمره الإطراحي من ساعتين إلى خمس ساعات. ^{[ 26 ] [ 27 ]} يوجد تباين كبير بين الأفراد في تركيز الدواء في الدم. هذا، بالإضافة إلى تركيزه المنخفض في البول، يشير إلى أنه يُطرح عن طريق الكبد. ^{[ 27 ]}

كيمياء

يحتوي الأوكسيبوتينين على مركز فراغي واحد . تُباع التركيبات التجارية على شكل مزيج راسيمي . يُعدّ المتصاوغ ( R ) مضادًا للكولين أكثر فعالية من كلٍّ من المزيج الراسيمي والمتصاوغ ( S )، الذي يكاد يكون خاليًا من النشاط المضاد للكولين عند الجرعات المستخدمة في الممارسة السريرية. ^{[ 28 ] [ 29 ]} مع ذلك، فإنّ إعطاء ( R )-أوكسيبوتينين بمفرده لا يُقدّم فائدة سريرية تُذكر، إن وُجدت، تتجاوز فائدة المزيج الراسيمي. أما التأثيرات الأخرى للأوكسيبوتينين (مضادات الكالسيوم، التخدير الموضعي) فهي غير متخصصة فراغيًا. لم يُختبر ( S )-أوكسيبوتينين سريريًا لتأثيراته المُضادة للتشنج، ولكنه قد يكون مفيدًا سريريًا لنفس دواعي استخدام المزيج الراسيمي، دون الآثار الجانبية غير المرغوب فيها لمضادات الكولين.

المتماثلات الضوئية للأوكسيبوتينين
رقم CAS: 119618-21-2	رقم CAS: 119618-22-3

ربطت دراسة كبيرة بين تطور الخرف لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا واستخدام الأوكسيبوتينين، وذلك بسبب خصائصه المضادة للكولين . ^{[ 33 ]}

أجرت العديد من الدراسات المحكمة تقييمًا لفعالية الجمع بين المتماثل الضوئي R، أروكسيبوتينين ، وأتوموكسيتين في علاج انقطاع النفس الانسدادي النومي. يُعدّ أروكسيبوتينين دواءً يُغيّر من توتر عضلات اللسان أثناء النوم. أما أتوموكسيتين، فهو دواء يُعزز انتقال النورأدرينالين في الدماغ، مما يُحسّن توتر عضلات مجرى الهواء أثناء النوم. ويبدو أن الجمع بين هذين الدواءين يُحسّن من فتح مجرى الهواء ووظيفة اللسان أثناء النوم، مما قد يُؤدي إلى تحسّن في علامات وأعراض انقطاع النفس النومي لدى بعض الأشخاص. وقد أظهرت تجربة سريرية عشوائية مضبوطة واسعة النطاق من المرحلة الثالثة (SynAIRgy) أن هذا المزيج، المسمى AD109، قد خفّض بشكل ملحوظ مؤشر انقطاع النفس/نقص التهوية (AHI) وحسّن من مستوى الأكسجة على مدى 26 أسبوعًا لدى البالغين غير القادرين على تحمّل العلاج بضغط مجرى الهواء الإيجابي أو جهاز CPAP. ^{[ 34 ]} كما أفادت تجارب المرحلة الثانية السابقة، بما في ذلك دراسة MARIPOSA، بانخفاضات ذات دلالة سريرية في مؤشر انقطاع النفس النومي (AHI) وتحسنات في النتائج التي أبلغ عنها المرضى مع AD109 مقارنةً بالدواء الوهمي. ^{[ 35 ]} وأظهرت دراسات عشوائية إضافية أن تركيبات النورأدرينالين ومضادات المسكارين يمكن أن تقلل من قابلية انهيار مجرى الهواء العلوي وتحسن من قوة العضلات المرتبطة بالنوم، مما يدعم الأساس المنطقي لآلية عمل AD109. ^{[ 36 ]}