متلازمة إبشتاين

متلازمة إبشتاين مرض وراثي نادر يتميز بطفرة في جين MYH9 في الميوسين غير العضلي. يؤثر هذا المرض على الجهاز الكلوي للمريض وقد يؤدي إلى الفشل الكلوي . اكتُشفت متلازمة إبشتاين لأول مرة عام 1972 عندما ظهرت أعراض مشابهة لمتلازمة ألبورت على عائلتين . ^{[ 1 ]} لوحظ أن متلازمة إبشتاين واضطرابات أخرى شبيهة بمتلازمة ألبورت ناتجة عن طفرات في جين MYH9 (سلسلة الميوسين الثقيلة 9) ^{[ 2 ]} ، إلا أن متلازمة إبشتاين تختلف لأنها مرتبطة بشكل أكثر تحديدًا بطفرة في الكودون R702 في جين MYH9. تشمل الأمراض الأخرى التي تحمل طفرات في جين MYH9 شذوذ ماي-هيغلين ، ومتلازمة سيباستيان، ومتلازمة فيشتنر . ^{[ 3 ]}

غالبًا ما تُوصف الأعراض الأولية بأنها نزيف ونقص في الصفيحات الدموية . وقد يُلاحظ النزيف في حالات الرعاف والفرفرية . ^{[ 4 ]} تشمل الأعراض الأخرى نقص الصفيحات الدموية الكبير، وبيلة ​​بروتينية ، واعتلال الكلى، وفقدان السمع الحسي العصبي ، وانخفاض عدد الصفيحات، وآفات الفم، وإعتام عدسة العين . تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا نقص الصفيحات الدموية الكبير، وفقدان السمع الحسي العصبي الخفيف، والتهاب الكلى . ^{[ 3 ]} تختلف الأعراض وشدتها بين المرضى، حيث يُصاب معظم المرضى بالتهاب الكلى في مرحلة الطفولة، ثم يتطور الأمر إلى فشل كلوي في مرحلة المراهقة. ^{[ 5 ]} في حالة نقص الصفيحات الدموية الكبير، قد يصل حجم الصفيحات إلى حوالي 6.6 ميكرومتر، مقارنةً بالحجم الطبيعي للصفيحات البالغ 2.5 ميكرومتر، حيث يمكن أن يصل حجم 30% من الصفيحات إلى حجم كريات الدم الحمراء. يمكن مقارنة حجم الصفائح الدموية الكبير هذا باضطرابات MYH9 حيث يتراوح حجم الصفائح الدموية بين 4.5 ميكرومتر و 6.6 ميكرومتر الموجودة في متلازمة إبشتاين مع طفرات في الكودون R207 . ^{[ 6 ] [ 7 ]}    

متلازمة إبشتاين ناتجة عن طفرة في جين MYH9. ^{[ 6 ]} هذه الطفرة سائدة متنحية ، وبالتالي تُورث إذا كان أحد الوالدين أو كلاهما يحمل الجين الطافر. مع ذلك، سُجلت حالات لمتلازمة إبشتاين متفرقة أو غير خلقية . ^{[ 8 ]} توجد الطفرات في سلسلة الميوسين الثقيلة IIA غير العضلية، وهي مرتبطة بالكروموسوم 22. يُشفّر جين MYH9 أنسجةً تشمل الصفائح الدموية، والقوقعة، وخلايا الكلى، والعدلات، والعينين. ^{[ 4 ]}

العرض الرئيسي في متلازمة إبشتاين هو نقص الصفيحات الدموية . يُورث نقص الصفيحات الدموية عادةً كصفة سائدة متنحية، وتتجمع الصفيحات الدموية إما مع الأدرينالين أو الكولاجين . تُساعد الصفيحات الدموية في تخثر الدم وتتخثر عند وجود أوعية دموية متضررة ، في محاولة لوقف النزيف. يعني نقص الصفيحات الدموية انخفاض حجم الصفيحات في الدم، مما يعني وجود عدد أقل من الصفيحات للتخثر عند وجود وعاء دموي متضرر، وهو ما قد يؤدي إلى مشاكل نزيف. ^{[ 9 ]} تكون الصفيحات الدموية كبيرة الحجم (نقص الصفيحات الدموية الكبير) وغالبًا ما تحتوي على شوائب من العدلات . ^{[ 10 ]} قد يعود كبر حجم الصفيحات الدموية إلى زيادة لفائف الأنابيب الدقيقة والتوبولين . يؤثر هذا الحجم الكبير أيضًا على قدرة الصفيحات الدموية على الارتباط ببعضها البعض لإغلاق الأوعية الدموية المتضررة ووقف النزيف . ^{[ 11 ]}

يُسبب التهاب الكلى التهابًا في الكلية ، مما يؤدي إلى انخفاض قدرتها على ترشيح الدم وإزالة الفضلات النيتروجينية . ويؤدي هذا التراكم المفرط للفضلات إلى استمرار تراكمها، بما في ذلك اليوريا، التي تُعيق عملية التمثيل الغذائي. ^{[ 12 ]}

من وظائف الكلى تنظيم الضغط الأسموزي، الذي يشمل تنظيم الضغط الأسموزي في الدم عن طريق تنظيم محتوى الماء فيه . فمن خلال الخاصية الأسموزية (انتقال الماء من منطقة ذات تركيز منخفض للمذاب إلى منطقة ذات تركيز عالٍ للمذاب)، يُعاد امتصاص الماء إلى الدم من الأنابيب الكلوية . ويُعدّ الحفاظ على تركيز الماء في الدم ضروريًا للحفاظ على ضغط الدم، ويتأثر هذا التنظيم في حالة التهاب الكلى . ^{[ 12 ]}

العرض الرئيسي في متلازمة إبشتاين هو نقص الصفيحات الدموية مع وجود صفيحات عملاقة (نقص الصفيحات الكبيرة). تُؤخذ مسحة دموية من المريض، ويُستخدم المجهر الضوئي لتحديد الصفيحات العملاقة. كما تُفحص شوائب الكريات البيضاء ، لأن حوالي 41.1% من طفرات R207 تُصاحبها شوائب في الكريات البيضاء. غالبًا ما تكون هذه الشوائب عبارة عن خلايا نيوتروفيل غير طبيعية صغيرة الحجم، أقل من 0.7  ميكرومتر تقريبًا، ولها شكل غير طبيعي.

تقع هذه الأجسام الإدراجية على السلسلة الثقيلة للميوسين غير العضلي IIA (NMMHC-II). تحتوي هذه الأجسام على الحمض النووي الريبوزي (RNA) ولا تحتوي على الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA ). ^{[ 13 ]} يمكن تحديد موقع الحمض النووي الريبوزي (RNA) في هذه الأجسام الإدراجية باستخدام تحليل التألق المناعي بواسطة الجسم المضاد للسلسلة الثقيلة غير العضلية IIA. ^{[ 7 ]}

يمكن استخدام أجهزة تحليل الدم أو عداد خلايا الدم لتحديد كمية الصفائح الدموية. تُسحب عينة دم من ذراع المريض. تشير كمية الصفائح الدموية القليلة في مسحات الدم، مقارنةً بالمعدل الطبيعي الذي يتراوح بين 150,000 و450,000 صفيحة دموية في الميكرولتر الواحد من الدم، إلى نقص الصفيحات الدموية، وهو عرض شائع في متلازمة إبشتاين. ^{[ 9 ]}

تُجمع عينة بول عادةً لإجراء تحليل البول، حيث يُستخدم لتحديد كمية البروتينات المُفرزة فيه. وجود كميات غير طبيعية من البروتين يعني أن المريض يُعاني من بيلة بروتينية . غالبًا ما يُعاني مرضى متلازمة إبشتاين من بيلة بروتينية كبيرة، حيث يُفرزون أكثر من 3.5 غرام من البروتين في بولهم يوميًا. تُعد هذه إحدى العلامات الأولية لأمراض الكلى. ^{[ 14 ]}

يُلاحظ في التشخيص الأولي سهولة الإصابة بالكدمات وميلٌ للنزيف غير الطبيعي . ^{[ 5 ]} وهذا يدعم التشخيص الخاطئ الشائع لمرض فرفرية نقص الصفيحات الدموية المزمنة مجهولة السبب لدى مرضى متلازمة إبشتاين. غالبًا ما تُلاحظ هذه الأعراض في الطفولة المبكرة نظرًا للسبب الخلقي للمرض. ^{[ 15 ]}

يُعتبر متلازمة إبشتاين مرضًا مستعصيًا. تشمل العلاجات زراعة الكلى ، إلا أن هذا قد يُصبح مُشكلة نظرًا لأن انخفاض عدد الصفائح الدموية لدى المريض ( نقص الصفيحات ) يزيد من مخاطر حدوث مضاعفات أثناء الجراحة . ^{[ 16 ]} يمكن الحصول على الكلى المزروعة بنجاح من متبرعين متوفين أو من متبرعين أحياء. ^{[ 11 ]} ولتقليل خطر فقدان المريض لكمية كبيرة من الدم خلال الفترة المحيطة بالجراحة ، يمكن استخدام عمليات نقل الصفائح الدموية المتوافقة مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) للحفاظ على مستويات مُرضية من الصفائح الدموية. ^{[ 14 ]} يتضمن التهاب الكلية التهابًا في الكلية، ويؤدي هذا الالتهاب إلى انخفاض قدرتها على ترشيح الدم. ^{[ 12 ]} ولضمان تعرف خلايا التوافق النسيجي الرئيسية (MHC) على الكلية المزروعة على أنها "ذاتية"، تُستخدم أدوية مثبطة للمناعة بعد العملية. قد تشمل أدوية كبت المناعة مثبط الكالسينيورين ومضادات الأيض والميثيل بريدنيزولون وتساعد في قمع استجابة الجهاز المناعي للكلى المزروعة ^{[ 14 ].}

صيانة

نتيجةً لالتهاب الكلى، يصبح الحفاظ على ضغط دم صحي أمرًا صعبًا، ولذا قد تُوصف أدوية، بما في ذلك الفازوبريسين، للحفاظ على ضغط الدم . قد يتطلب التهاب الكلى الحاد غسيل الكلى لضمان ترشيح الدم. قد يشمل ذلك غسيل الكلى البريتوني أو غسيل الكلى الدموي ، إلا أن غسيل الكلى الدموي هو الأكثر شيوعًا لأن مرضى متلازمة إبشتاين غالبًا ما يخضعون لعمليات زرع كلى في نهاية المطاف. ^{[ 11 ]} يتضمن غسيل الكلى البريتوني ترشيح الدم من خلال غشاء في البطن ( البريتون ). بينما يتضمن غسيل الكلى الدموي ترشيح الدم من خلال جهاز غسيل الكلى، الذي يتكون من غشاء شبه منفذ حيث تُزال السموم، بما في ذلك اليوريا، من الدم. كما أن غسيل الكلى الدموي يُرشّح الدم بشكل أسرع من غسيل الكلى البريتوني. ^{[ 17 ]}

يمكن استخدام علاجات الغلوبولين المناعي الوريدي لدعم جهاز المناعة لدى المريض، بالإضافة إلى الأدوية التي تحتوي على بريدنيزولون لتقليل الالتهاب. ^{[ 18 ]}

يُعدّ فقدان السمع الحسي العصبي من الأعراض الشائعة في متلازمة إبشتاين، ويمكن علاجه بزراعة قوقعة الأذن . ^{[ 4 ]} تتكون غرسات قوقعة الأذن من أربعة أجزاء رئيسية: مصفوفة الأقطاب الكهربائية ، وجهاز الإرسال، وجهاز الاستقبال/التحفيز، والميكروفون . يوضع الميكروفون خلف الأذن ويستقبل الموجات الصوتية ، ثم يقوم المعالج بتحويل الصوت إلى إشارات كهربائية. تُحوّل هذه الإشارات الكهربائية بدورها إلى نبضات كهربائية في القوقعة حيث يوجد جهاز الإرسال، الذي يرسل الإشارة إلى العصب السمعي . ينتج عن ذلك نبضة عصبية تُرسل إلى الدماغ حيث يتم فك تشفير الصوت. ^{[ 19 ]}

في معظم الحالات، يعاني مرضى متلازمة إبشتاين من الفشل الكلوي النهائي المبكر في نهاية فترة المراهقة. ويعني الفشل الكلوي المتوقع أن يحتاج المرضى إلى عمليات زرع كلى في المستقبل القريب. ^{[ 16 ]}

في دراسة بحثت في الإدارة المناسبة لمتلازمة إبشتاين الحادة، تمت مراقبة أربعة مرضى. أظهر المريض الأول تاريخًا مرضيًا وأعراضًا شائعة لمتلازمة إبشتاين. كان المريض الأول ذكرًا شُخِّصَ في البداية بفرفرية نقص الصفيحات الدموية المزمنة مجهولة السبب في الطفولة المبكرة، ثم بنقص الصفيحات الدموية الكبيرة. تطورت حالته إلى فشل كلوي وبدأ غسيل الكلى في سن السابعة عشرة. لم يُشخَّص المريض الأول بمتلازمة إبشتاين إلا في سن الثالثة والثلاثين، حيث لُوحظت الطفرة في الميوسين غير العضلي. كما أن ابنه الأكبر يحمل نفس الطفرة. ^{[ 15 ]}

سُجّلت حالة مريضة بمتلازمة إبشتاين مصابة بآفات فموية كأول حالة تظهر عليها هذه الأعراض. ​​كانت المريضة شابة تبلغ من العمر ستة وعشرين عامًا، شُخّصت بنقص الصفيحات الدموية المصحوب بفرفرية في سن الرابعة. ثم شُخّصت بمتلازمة إبشتاين في سن الثانية والعشرين عندما ظهرت عليها أعراض فقدان السمع ، بالإضافة إلى بيلة بروتينية وبيلة ​​دموية، مما يشير إلى ضعف وظائف الكلى. بعد فحص الفم، لوحظ وجود فرفرية في سقف الحلق. ^{[ 20 ]}

شُخِّصَ شاب ياباني بمتلازمة إبشتاين غير الوراثية، حيث لم يكن أيٌّ من والديه يحمل طفرة R702H. شُخِّصَ في البداية بنقص الصفيحات الدموية المزمن في سن الثالثة، ولوحظت لديه أعراض فقدان السمع وبروتينية البول طوال فترة طفولته. في سن الرابعة والعشرين، تفاقم فشله الكلوي بشدة، بالإضافة إلى فقدان السمع ونقص الصفيحات الدموية. أكد الفحص الجيني أنه يحمل طفرة R702H على الرغم من عدم وجود تاريخ عائلي لمتلازمة إبشتاين. ^{[ 8 ]}