نظرية الجذور الحرة للشيخوخة

تنص نظرية الجذور الحرة للشيخوخة على أن الكائنات الحية تشيخ نتيجة تراكم أضرار الجذور الحرة في خلاياها مع مرور الوقت. ^{[ 1 ]} الجذر الحر هو أي ذرة أو جزيء يحتوي على إلكترون منفرد غير مزدوج في غلافه الخارجي. ^{[ 2 ]} في حين أن بعض الجذور الحرة، مثل الميلانين، غير نشطة كيميائيًا ، فإن معظم الجذور الحرة ذات الأهمية البيولوجية شديدة التفاعل. ^{[ 3 ]} بالنسبة لمعظم التراكيب البيولوجية، يرتبط تلف الجذور الحرة ارتباطًا وثيقًا بالتلف التأكسدي . مضادات الأكسدة هي عوامل مختزلة ، وتحد من التلف التأكسدي الذي يصيب التراكيب البيولوجية عن طريق حمايتها من الجذور الحرة. ^{[ 4 ]}

بالمعنى الدقيق للكلمة، فإن نظرية الجذور الحرة لا تهتم إلا بالجذور الحرة مثل ^{الأكسيد} الفائق (O2− ₎ ، ولكن تم توسيعها منذ ذلك الحين لتشمل الضرر التأكسدي الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية الأخرى ⁽ ROS) مثل ^{بيروكسيد} الهيدروجين (H2O2 ₎ أو بيروكسي نيتريت ₍ OONO− ). ^{[ 4} ]

اقترح دينهام هارمان لأول مرة نظرية الجذور الحرة للشيخوخة في الخمسينيات من القرن العشرين، ^{[ 5 ]} وفي السبعينيات قام بتوسيع الفكرة لتشمل إنتاج الميتوكوندريا لأنواع الأكسجين التفاعلية. ^{[ 6 ]}

في بعض الكائنات النموذجية، مثل الخميرة وذبابة الفاكهة ، توجد أدلة على أن تقليل الضرر التأكسدي قد يطيل العمر. ^{[ 7 ]} مع ذلك، في الفئران، أدى تغيير جيني واحد فقط من بين 18 تغييراً جينياً (حذف SOD-1) التي تعيق الدفاعات المضادة للأكسدة إلى تقصير العمر. ^{[ 8 ]} وبالمثل، في الديدان الأسطوانية ( Caenorhabditis elegans )، ثبت أن تثبيط إنتاج إنزيم ديسموتاز الفائق الأكسيد المضاد للأكسدة الموجود طبيعياً يزيد من العمر. ^{[ 9 ]} يبقى السؤال مطروحاً ومثيراً للجدل حول ما إذا كان تقليل الضرر التأكسدي إلى ما دون المستويات الطبيعية كافياً لإطالة العمر.

طُرحت نظرية الجذور الحرة للشيخوخة على يد دينهام هارمان في خمسينيات القرن العشرين، حين كان الرأي العلمي السائد آنذاك أن الجذور الحرة غير مستقرة لدرجة لا تسمح لها بالتواجد في الأنظمة البيولوجية. ^{[ 10 ]} وكان ذلك قبل أن يُشير أحد إلى الجذور الحرة كسبب للأمراض التنكسية. ^{[ 11 ]} استلهم هارمان نظريته من مصدرين: 1) نظرية معدل الحياة ، التي تنص على أن العمر المتوقع يتناسب عكسيًا مع معدل الأيض، والذي بدوره يتناسب طرديًا مع استهلاك الأكسجين، و2) ملاحظة ريبيكا غيرشمان بأن سمية الأكسجين تحت الضغط العالي وسمية الإشعاع يمكن تفسيرهما بنفس الظاهرة الأساسية: جذور الأكسجين الحرة. ^{[ 10 ] [ 12 ]} وبملاحظة أن الإشعاع يُسبب "الطفرات والسرطان والشيخوخة"، جادل هارمان بأن جذور الأكسجين الحرة المُنتجة أثناء التنفس الطبيعي تُسبب ضررًا تراكميًا يؤدي في النهاية إلى فقدان الكائن الحي لوظائفه، وفي نهاية المطاف إلى الموت. ^{[ 10 ] [ 12 ]}

في السنوات اللاحقة، توسعت نظرية الجذور الحرة لتشمل ليس فقط الشيخوخة بحد ذاتها ، بل أيضًا الأمراض المرتبطة بها. ^{[ 11 ]} وقد رُبط تلف الخلايا الناتج عن الجذور الحرة بمجموعة من الاضطرابات، بما في ذلك السرطان ، والتهاب المفاصل ، وتصلب الشرايين ، ومرض الزهايمر ، والسكري . ^{[ 13 ]} وتشير بعض الأدلة إلى أن الجذور الحرة وبعض أنواع النيتروجين التفاعلية (RNS) تحفز وتزيد من آليات موت الخلايا في الجسم، مثل الاستماتة ، وفي الحالات القصوى، النخر . ^{[ 14 ]}

في عام ١٩٧٢، عدّل هارمان نظريته الأصلية. ^{[ ١١ ]} تقترح هذه النظرية، بصيغتها الحالية، أن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تُنتَج في الميتوكوندريا تُلحق الضرر ببعض الجزيئات الكبيرة ، بما في ذلك الدهون والبروتينات ، والأهم من ذلك الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA). ^{[ ١٥ ]} يُؤدي هذا الضرر بدوره إلى حدوث طفرات تُفضي إلى زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، وتُعزز بشكل كبير تراكم الجذور الحرة داخل الخلايا. ^{[ ١٥ ]} وقد حظيت هذه النظرية المتعلقة بالميتوكوندريا بقبول واسع النطاق، حيث يُعتقد أنها قد تُسهم بدور رئيسي في عملية الشيخوخة. ^{[ ١٦ ]}

منذ أن اقترح هارمان لأول مرة نظرية الجذور الحرة للشيخوخة، كانت هناك تعديلات وتوسعات مستمرة لنظريته الأصلية. ^{[ 16 ]}

الجذور الحرة هي ذرات أو جزيئات تحتوي على إلكترونات غير مزدوجة. ^{[ 2 ]} توجد الإلكترونات عادةً في أزواج ضمن مدارات محددة في الذرات أو الجزيئات. ^{[ 17 ]} الجذور الحرة، التي تحتوي على إلكترون واحد فقط في أي مدار، تكون عادةً غير مستقرة تجاه فقدان أو اكتساب إلكترون إضافي، بحيث تصبح جميع الإلكترونات في الذرة أو الجزيء مزدوجة. ^{[ 17 ]}

لا يدل الإلكترون غير المزدوج على وجود شحنة؛ يمكن أن تكون الجذور الحرة مشحونة بشحنة موجبة أو سالبة أو متعادلة.

يحدث التلف عندما يصادف الجذر الحر جزيئًا آخر ويسعى للعثور على إلكترون آخر لربطه بإلكترونه غير المزدوج. غالبًا ما يسحب الجذر الحر إلكترونًا من جزيء مجاور، مما يؤدي إلى تحول الجزيء المتأثر إلى جذر حر بدوره. بعد ذلك، يستطيع الجذر الحر الجديد سحب إلكترون من الجزيء التالي، مما يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات الكيميائية لإنتاج الجذور الحرة. ^{[ 18 ]} غالبًا ما تنتهي الجذور الحرة الناتجة عن هذه التفاعلات بإزالة إلكترون من جزيء يتغير أو يفقد وظيفته بدونه، خاصة في علم الأحياء. يتسبب هذا الحدث في تلف الجزيء، وبالتالي تلف الخلية التي تحتويه (لأن الجزيء غالبًا ما يصبح غير وظيفي).

يمكن أن يؤدي التفاعل المتسلسل الناتج عن الجذور الحرة إلى تشابك البنى الذرية. في الحالات التي يشمل فيها التفاعل المتسلسل الناتج عن الجذور الحرة جزيئات أزواج القواعد في سلسلة الحمض النووي، يمكن أن يصبح الحمض النووي متشابكًا. ^{[ 19 ]}

يمكن للجذور الحرة المؤكسدة، مثل جذر الهيدروكسيل وجذر الأكسيد الفائق ، أن تُسبب تلفًا في الحمض النووي ، وقد اقتُرح أن هذا التلف يلعب دورًا رئيسيًا في شيخوخة الأنسجة الحيوية. ^{[ 20 ]} يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي إلى انخفاض التعبير الجيني ، وموت الخلايا، وفي النهاية إلى خلل في وظائف الأنسجة. ^{[ 20 ]}

يمكن أن يؤدي الترابط المتبادل للحمض النووي بدوره إلى آثار الشيخوخة المختلفة، وخاصة السرطان . ^{[ 21 ]} كما يمكن أن يحدث ترابط متبادل آخر بين جزيئات الدهون والبروتين ، مما يؤدي إلى ظهور التجاعيد. ^{[ 22 ]} ويمكن للجذور الحرة أن تؤكسد البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL )، وهذا حدث رئيسي في تكوين اللويحات في الشرايين، مما يؤدي إلى أمراض القلب والسكتة الدماغية . ^{[ 23 ]} هذه أمثلة على كيفية استخدام نظرية الجذور الحرة للشيخوخة لتفسير أصل العديد من الأمراض المزمنة بشكل مُبسط . ^{[ 24 ]}

تشمل الجذور الحرة التي يُعتقد أنها تُساهم في عملية الشيخوخة كلاً من الأكسيد الفائق وأكسيد النيتريك . ^{[ 25 ]} وعلى وجه التحديد، يؤثر ارتفاع مستوى الأكسيد الفائق على الشيخوخة، بينما يؤدي انخفاض تكوين أكسيد النيتريك، أو انخفاض توافره الحيوي، إلى التأثير نفسه. ^{[ 25 ]}

تُساعد مضادات الأكسدة في الحد من أضرار تفاعلات الجذور الحرة والوقاية منها، وذلك لقدرتها على منح الإلكترونات التي تُعادل الجذور الحرة دون تكوين جذور أخرى. فعلى سبيل المثال، يستطيع فيتامين ج أن يفقد إلكترونًا لجذر حر، ويحافظ على استقراره من خلال نقل إلكترونه غير المستقر حول جزيء مضاد الأكسدة.

أحد الانتقادات الرئيسية لنظرية الجذور الحرة للشيخوخة موجه إلى الادعاء بأن الجذور الحرة مسؤولة عن تلف الجزيئات الحيوية ، وبالتالي فهي سبب رئيسي للشيخوخة الخلوية وشيخوخة الكائن الحي. ^{[ 26 ] : 81} وقد اقتُرحت عدة تعديلات لدمج الأبحاث الحالية في النظرية العامة.

الميتوكوندريا

طُرحت نظرية الميتوكوندريا للشيخوخة لأول مرة عام 1978، ^{[ 27 ] [ 28 ]} وبعد عامين، طُرحت نظرية الجذور الحرة للميتوكوندريا للشيخوخة. ^{[ 29 ]} تشير هذه النظرية إلى أن الميتوكوندريا هي الهدف الرئيسي لتلف الجذور الحرة، نظرًا لوجود آلية كيميائية معروفة تُنتج من خلالها الميتوكوندريا أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، ولأن مكونات الميتوكوندريا، مثل الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) ، ليست محمية بنفس كفاءة الحمض النووي النووي، كما تُظهر الدراسات التي تُقارن تلف الحمض النووي النووي والميتوكوندري مستويات أعلى من تلف الجذور الحرة على جزيئات الميتوكوندريا. ^{[ 30 ]} قد تتسرب الإلكترونات من العمليات الأيضية في الميتوكوندريا، مثل سلسلة نقل الإلكترون ، وقد تتفاعل هذه الإلكترونات بدورها مع الماء لتكوين أنواع الأكسجين التفاعلية، مثل جذر الأكسيد الفائق ، أو عبر مسار غير مباشر، جذر الهيدروكسيل . تُلحق هذه الجذور الحرة الضرر بالحمض النووي والبروتينات في الميتوكوندريا، وهذه المكونات المتضررة بدورها أكثر عرضة لإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. وهكذا تتشكل حلقة تغذية راجعة إيجابية للإجهاد التأكسدي، والتي قد تؤدي مع مرور الوقت إلى تدهور الخلايا، ثم الأعضاء، ثم الجسم بأكمله. ^{[ 26 ]}

لقد نوقشت هذه النظرية على نطاق واسع ^{[ 31 ]} ، ولا يزال من غير الواضح كيف تتطور طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا الناتجة عن أنواع الأكسجين التفاعلية. ^{[ 26 ]} ويشير كونتي وآخرون إلى أن أصابع الزنك المُستبدلة بالحديد قد تُولّد جذورًا حرة بسبب قربها من الحمض النووي، مما يؤدي إلى تلفه. ^{[ 32 ]}

يشير أفاناسيف إلى أن نشاط ديسموتاز الفائق الأكسيد لإنزيم CuZnSOD يُظهر صلةً مهمةً بين العمر والجذور الحرة. ^{[ 33 ]} وقد أثبت بيريز وآخرون هذه الصلة، حيث أشاروا إلى أن حذف جين Sod1، الذي يُشفّر إنزيم CuZnSOD، يؤثر على عمر الفئران. ^{[ 34 ]}

خلافًا للارتباط الشائع بين أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا (mtROS) وانخفاض متوسط ​​العمر المتوقع، لاحظ يي وزملاؤه مؤخرًا زيادة في متوسط ​​العمر المتوقع بوساطة إشارات mtROS في مسار موت الخلايا المبرمج. يدعم هذا الاحتمال أن الارتباطات الملحوظة بين تلف أنواع الأكسجين التفاعلية والشيخوخة لا تشير بالضرورة إلى دور سببي مباشر لأنواع الأكسجين التفاعلية في عملية الشيخوخة، بل من المرجح أن تكون ناتجة عن تعديلها لمسارات نقل الإشارة التي تُعد جزءًا من الاستجابات الخلوية لعملية الشيخوخة. ^{[ 35 ]}

• إطالة العمر
• قائمة المواضيع المتعلقة بإطالة العمر
• الشيخوخة
• نظرية الميتوكوندريا للشيخوخة