مختزلة HMG-CoA
إنزيم HMG-CoA reductase (أو 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase ؛ الرمز الرسمي HMGCR ) هو الإنزيم المحدد لمعدل التفاعل - NADH-dependent، EC 1.1.1.88 ؛ NADPH-dependent، EC 1.1.1.34 - في مسار الميفالونات ، وهو المسار الأيضي الذي ينتج الكوليسترول والإيزوبرينويدات الأخرى .
يحفز إنزيم HMGCR تحويل إنزيم HMG-CoA reductase إلى حمض الميفالونيك ، وهي خطوة ضرورية في عملية تصنيع الكوليسترول. في الحالة الطبيعية، يُثبط هذا الإنزيم تنافسيًا في خلايا الثدييات للتحكم في تأثيره. وبناءً على ذلك، يُعد HMGCR هدفًا للأدوية الخافضة للكوليسترول المتوفرة على نطاق واسع والمعروفة مجتمعة باسم الستاتينات ، والتي تُستخدم في علاج اضطرابات الدهون .
إنزيم HMG-CoA reductase مثبت في غشاء الشبكة الإندوبلازمية ، وكان يُعتقد لفترة طويلة أنه يحتوي على سبعة نطاقات عبر غشائية، مع وجود الموقع النشط في نطاق طرفي كربوكسيلي طويل في السيتوسول. وتشير أدلة أحدث إلى أنه يحتوي على ثمانية نطاقات عبر غشائية. [ 5 ]
يقع جين إنزيم HMG-CoA reductase (NADPH) في الإنسان على الذراع الطويلة للكروموسوم الخامس ( 5q13.3-14). [ 6 ] وتوجد إنزيمات مشابهة تؤدي الوظيفة نفسها في حيوانات ونباتات وبكتيريا أخرى.
بناء
يبلغ طول النظير الرئيسي (النظير 1) لإنزيم HMG-CoA reductase في الإنسان 888 حمضًا أمينيًا. وهو بروتين غشائي متعدد المواقع (أي أنه يحتوي على العديد من القطع الحلزونية ألفا العابرة للغشاء). ويتكون من نطاقين رئيسيين:
- يحتوي على نطاق استشعار الستيرول المحفوظ في الطرف الأميني (SSD، فاصل الأحماض الأمينية: 88-218). وقد ثبت أن نطاق استشعار الستيرول ذي الصلة في بروتين SCAP يرتبط بالكوليسترول. [ 7 ] [ 8 ]
- يحتوي على نطاق تحفيزي طرفي كربوكسيلي (فاصل الأحماض الأمينية: 489-871)، وهو نطاق مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل-غلوتاريل-CoA. هذا النطاق ضروري للنشاط الإنزيمي السليم للبروتين. [ 9 ]
يبلغ طول النظير الثاني 835 حمضًا أمينيًا. هذا المتغير أقصر لأنه يفتقر إلى إكسون في المنطقة الوسطى (الأحماض الأمينية 522-574). لا يؤثر هذا على أي من المجالات المذكورة سابقًا.
وظيفة
يحفز إنزيم HMGCR تحويل HMG-CoA إلى حمض الميفالونيك ، وهي خطوة ضرورية في التخليق الحيوي للكوليسترول:
 |
في الوضع الطبيعي، يُثبَّط هذا الإنزيم تنافسيًا في خلايا الثدييات بواسطة الكوليسترول الناتج عن امتصاص وتحلل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) عبر مستقبلات LDL، بالإضافة إلى أنواع الكوليسترول المؤكسدة. وتحفز مثبطات الاختزال التنافسية التعبير عن مستقبلات LDL في الكبد، مما يزيد بدوره من هدم LDL في البلازما ويخفض تركيز الكوليسترول فيها، وهو عامل مهم في تصلب الشرايين . [ 10 ] لذا، يُعد هذا الإنزيم هدفًا للأدوية الخافضة للكوليسترول المتوفرة على نطاق واسع والمعروفة مجتمعة باسم الستاتينات (انظر قسم الأدوية لمزيد من المعلومات).
في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) ، يعتبر Hmgcr نظيرًا لـ HMGCR البشري، ويلعب أدوارًا حاسمة في تنظيم استقلاب الطاقة وتناول الطعام، وكذلك استتباب النوم من خلال الآليات المركزية وفقًا لهذه الدراسات.
خريطة المسارات التفاعلية
انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. [ § 1 ]
- ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .
المثبطات
المخدرات
تُستخدم الأدوية التي تثبط إنزيم HMG-CoA reductase، والمعروفة مجتمعة باسم مثبطات إنزيم HMG-CoA reductase (أو "الستاتينات")، لخفض مستوى الكوليسترول في الدم كوسيلة لتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية . [ 11 ]
تشمل هذه الأدوية روزوفاستاتين (كريستور)، ولوفاستاتين (ميفاكور)، وأتورفاستاتين (ليبيتور)، وبرافاستاتين (برافاكول)، وفلوفاستاتين (ليسكو)، وبيتافاستاتين (ليفالو)، وسيمفاستاتين (زوكور). [ 12 ] يحتوي مستخلص أرز الخميرة الحمراء ، وهو أحد المصادر الفطرية التي اكتُشفت منها الستاتينات، على العديد من الجزيئات الطبيعية الخافضة للكوليسترول والمعروفة باسم موناكولينات. وأكثرها فعالية هو موناكولين ك، أو لوفاستاتين (كان يُباع سابقًا تحت الاسم التجاري ميفاكور، وهو متوفر الآن كدواء عام باسم لوفاستاتين). [ 13 ]
فيتورين هو دواء يجمع بين استخدام سيمفاستاتين وإيزيتيميب ، والذي يبطئ تكوين الكوليسترول بواسطة كل خلية في الجسم، بالإضافة إلى أن إيزيتيميب يقلل من امتصاص الكوليسترول، عادةً بنسبة 53٪ تقريبًا، من الأمعاء. [ 14 ]
تُعدّ الستاتينات، وهي مثبطات إنزيم HMG-CoA reductase، فعّالة في خفض مستويات الكوليسترول والحدّ من أمراض القلب. مع ذلك، ثمة جدلٌ قائمٌ حول احتمال زيادة الستاتينات لخطر الإصابة بداء السكري حديث الظهور. وقد أظهرت التجارب أن الستاتينات تُنظّم استتباب الجلوكوز والكوليسترول. إذ يقوم إنزيم HMG-CoA reductase (HMGCR) بتحويل HMG-CoA إلى حمض الميفالونيك. وبالتالي، عند انخفاض نشاط HMGCR، تنخفض مستويات الكوليسترول المرتبطة بالخلايا. وينتج عن ذلك تنشيط مسارات الإشارات الخلوية التي يتوسطها SREBP-2. يُعدّ تنشيط SREBP-2 ضروريًا لاستتباب الكوليسترول، وذلك لزيادة تنظيم مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR). كما تتحسّن إزالة جزيئات LDL من الدورة الدموية مع ازدياد عدد مستقبلات LDLR على خلايا الكبد. بفضل قدرتها على إزالة جزيئات البروتينات الدهنية المسببة لتصلب الشرايين، مثل البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) والبروتينات الدهنية متوسطة الكثافة، أثبتت مثبطات إنزيم HMGCR فعاليتها في الحد من أمراض القلب والأوعية الدموية، وذلك من خلال خفض مستويات الكوليسترول الضار (LDL). وقد أظهرت العديد من الدراسات أن الستاتينات المحبة للدهون أكثر قدرة على إحداث داء السكري، ربما لقدرتها على الانتشار بسهولة داخل الخلايا وتثبيط إنتاج الإيزوبرينويدات التي تصبح أكثر فعالية. بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن الستاتينات تؤثر على مستويات الجلوكوز في الدم أيضًا. [ 15 ]
الهرمونات
يكون إنزيم HMG-CoA reductase نشطًا عندما يكون مستوى الجلوكوز في الدم مرتفعًا. وتتمثل الوظائف الأساسية للأنسولين والجلوكاجون في الحفاظ على استتباب الجلوكوز. وبالتالي، فإنهما يؤثران بشكل غير مباشر على نشاط إنزيم HMG-CoA reductase عند التحكم في مستويات السكر في الدم، ولكن انخفاض نشاط هذا الإنزيم ينتج عن بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP ، [ 16 ] الذي يستجيب لزيادة تركيز AMP ، وكذلك لهرمون اللبتين .
الأهمية السريرية
بما أن التفاعل الذي يحفزه إنزيم HMG-CoA reductase هو الخطوة المحددة لمعدل تخليق الكوليسترول، فإن هذا الإنزيم يمثل الهدف الدوائي الرئيسي الوحيد للأدوية الحديثة الخافضة للكوليسترول لدى البشر. وقد توسعت الأهمية الطبية لإنزيم HMG-CoA reductase لتتجاوز دوره المباشر في تخليق الكوليسترول، وذلك بعد اكتشاف أن الستاتينات يمكن أن توفر فوائد صحية للقلب والأوعية الدموية بغض النظر عن خفض الكوليسترول. [ 17 ] وقد ثبت أن للستاتينات خصائص مضادة للالتهابات، [ 18 ] ويرجع ذلك على الأرجح إلى قدرتها على الحد من إنتاج الإيزوبرينويدات الرئيسية اللازمة لأجزاء من الاستجابة الالتهابية. وتجدر الإشارة إلى أن تثبيط تخليق الإيزوبرينويدات بواسطة الستاتينات قد أظهر نتائج واعدة في علاج نموذج فأري للتصلب المتعدد ، وهو مرض التهابي مناعي ذاتي. [ 19 ]
يقل تثبيط إنزيم HMG-CoA reductase بواسطة الستاتينات لدى مرضى السكري من النوع الثاني ، مما يؤدي إلى انخفاض تثبيط تطور لويحات تصلب الشرايين التاجية . [ 20 ]
إنزيم HMG-CoA reductase هو إنزيم مهم في النمو. تثبيط نشاطه وما يصاحبه من نقص في الإيزوبرينويدات الناتجة عنه قد يؤدي إلى عيوب في هجرة الخلايا الجرثومية [ 21 ] بالإضافة إلى نزيف داخل المخ. [ 22 ]
قد تؤدي الطفرة المتماثلة في جين HMGCR إلى نوع من اعتلال عضلات حزام الأطراف، والذي قد يتشابه في بعض سماته مع اعتلال العضلات الخفيف الناجم عن الستاتينات. وقد لوحظ تحسن جزئي في الأعراض السريرية في نموذج تجريبي عن طريق إضافة مستقلب الميفالونولاكتون. [ 23 ]
يُلاحظ وجود أجسام مضادة لإنزيم HMG-CoA reductase لدى الأشخاص المصابين باعتلال العضلات المناعي الذاتي المرتبط بالستاتينات ، وهو شكل نادر جدًا من تلف العضلات الناتج عن الجهاز المناعي لدى الأشخاص الذين يتناولون أدوية الستاتينات . [ 24 ] ولا تزال الآلية الدقيقة غير واضحة. ويُشخَّص اعتلال العضلات المناعي الذاتي المرتبط بالستاتينات (SAAM) بناءً على مجموعة من النتائج المتسقة في الفحص السريري، ووجود أجسام مضادة لإنزيم HMG-CoA reductase لدى الشخص المصاب باعتلال العضلات ، ووجود دليل على تحلل العضلات، وخزعة العضلات . [ 25 ]
أنظمة
يتم تنظيم إنزيم HMG-CoA reductase على عدة مستويات: النسخ، والترجمة، والتحلل، والفسفرة.
النسخ
يُعزز بروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول (SREBP) عملية نسخ جين المختزلة . يرتبط هذا البروتين بعنصر تنظيم الستيرول (SRE)، الموجود في الطرف 5' لجين المختزلة، بعد معالجة بروتينية مُنظمة. عندما يكون SREBP غير نشط، يرتبط بالغشاء الشبكي الإندوبلازمي أو الغشاء النووي مع بروتين آخر يُسمى بروتين تنشيط انقسام SREBP (SCAP). يستشعر SCAP انخفاض تركيز الكوليسترول وينقل SREBP إلى غشاء جهاز جولجي، حيث يؤدي التحلل البروتيني المتتالي بواسطة S1P وS2P إلى انقسام SREBP إلى شكل نووي نشط، nSREBP. تنتقل جزيئات nSREBP إلى النواة وتُنشط نسخ الجينات التي تحتوي على SRE. عامل النسخ nSREBP قصير العمر. عندما ترتفع مستويات الكوليسترول، يحتفظ كل من INSIG1 و INSIG2 بمركب SCAP-SREBP في غشاء الشبكة الإندوبلازمية عن طريق منع اندماجه في حويصلات COPII. [ 26 ] [ 27 ]
ترجمة
يتم تثبيط ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) بواسطة مشتق الميفالونات ، والذي تم الإبلاغ عنه على أنه إيزوبرينويد فارنيسول ، [ 28 ] [ 29 ] على الرغم من أن هذا الدور محل خلاف. [ 30 ]
التدهور
تؤدي المستويات المرتفعة من الستيرولات إلى زيادة قابلية إنزيم الريدوكتاز للتحلل المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية ( ERAD ) والتحلل البروتيني . يُعتقد أن اللوالب من 2 إلى 6 (ثمانية لوالب إجمالاً) في نطاق الغشاء العابر لإنزيم HMG-CoA ريدوكتاز تستشعر ارتفاع مستويات الكوليسترول (لم يُثبت ارتباط الستيرول المباشر بنطاق SSD لإنزيم HMG-CoA ريدوكتاز). يمكن أن تخضع بقايا الليسين 89 و248 لعملية اليوبيكويتين بواسطة إنزيمات E3 ليغاز الموجودة في الشبكة الإندوبلازمية. لا تزال هوية إنزيمات E3 ليغاز المتعددة المشاركة في تحلل HMG-CoA موضع جدل، ومن بين المرشحين المقترحين AMFR [ 31 ] وTrc8 [ 32 ] وRNF145 [ 33 ] [ 34 ]. وقد تم التشكيك في مشاركة AMFR وTrc8 [ 35 ] .
الفسفرة
يتم تنظيم إنزيم HMG-CoA reductase على المدى القصير عن طريق تثبيطه بواسطة الفسفرة (للسيرين 872، في البشر [ 36 ] ). قبل عقود، كان يُعتقد أن سلسلة من الإنزيمات تتحكم في نشاط إنزيم HMG-CoA reductase: حيث كان يُعتقد أن كيناز HMG-CoA reductase يُعطّل الإنزيم، وأن الكيناز بدوره يُنشّط عن طريق الفسفرة بواسطة كيناز كيناز HMG-CoA reductase. ويُضيف استعراض ممتاز حول تنظيم مسار الميفالونات، من تأليف الحائزين على جائزة نوبل جوزيف غولدشتاين ومايكل براون، تفاصيل محددة: إذ يُفسفر إنزيم HMG-CoA reductase ويُعطّل بواسطة كيناز بروتين مُنشّط بواسطة AMP ، والذي يُفسفر بدوره ويُعطّل أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز ، وهو الإنزيم المُحدد لمعدل تخليق الأحماض الدهنية. [ 37 ] بالتالي، يتم تعطيل كلا المسارين اللذين يستخدمان أسيتيل-CoA لتخليق الدهون عندما يكون مستوى الطاقة منخفضًا في الخلية، وترتفع تركيزات AMP . وقد أُجريت أبحاث كثيرة حول هوية الكينازات الأولية التي تُفسفر وتُنشط كيناز البروتين المُنشط بواسطة AMP . [ 38 ]
في الآونة الأخيرة، تم تحديد LKB1 على أنه كيناز كيناز AMP محتمل، [ 39 ] والذي يبدو أنه يتضمن إشارات الكالسيوم/الكالمودولين. من المحتمل أن ينقل هذا المسار إشارات من اللبتين والأديبونكتين وجزيئات إشارات أخرى. [ 38 ]
انظر أيضاً
مراجع
- 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000113161 – Ensembl ، مايو 2017
- 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000021670 – Ensembl ، مايو 2017
- ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ رويتلمان ج، أوليندر إي إتش، بار-نون إس، دان دبليو إيه، سيموني آر دي (يونيو 1992). "دليل مناعي على وجود ثمانية نطاقات في المجال الغشائي لإنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ: دلالات على تحلل الإنزيم في الشبكة الإندوبلازمية" . مجلة بيولوجيا الخلية . 117 (5): 959-973 . doi : 10.1083/jcb.117.5.959 . PMC 2289486. PMID 1374417 .
- ↑ ليندغرين، ف.، لوسكي، ك. ل.، راسل، د. و.، فرانك، يو. (ديسمبر 1985). "الجينات البشرية المشاركة في استقلاب الكوليسترول: رسم الخرائط الكروموسومية لمواقع مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة ومختزل 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ باستخدام مجسات الحمض النووي المكمل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 82 (24): 8567-8571 . Bibcode : 1985PNAS...82.8567L . doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . PMC 390958. PMID 3866240 .
- ↑ براون إم إس، رادهاكريشنان إيه، غولدشتاين جيه إل (يونيو 2018). "نظرة استرجاعية على استتباب الكوليسترول: الدور المحوري لـ Scap" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 87 : 783-807 . doi : 10.1146/annurev-biochem-062917-011852 . PMC 5828883. PMID 28841344 .
- ↑ رادهاكريشنان أ، صن إل بي، كوون إتش جيه، براون إم إس، غولدشتاين جيه إل (يوليو 2004). "الارتباط المباشر للكوليسترول بمنطقة الغشاء المنقى لبروتين SCAP: آلية نطاق استشعار الستيرول" . الخلية الجزيئية . 15 (2): 259-268 . doi : 10.1016/j.molcel.2004.06.019 . PMID 15260976 .
- ↑ كوستا، سي إتش، أوليفيرا، إيه آر، دوس سانتوس، إيه إم، دا كوستا، كيه إس، ليما، إيه إتش، ألفيس، سي إن، لاميرا، جيه (أكتوبر 2019). "دراسة حسابية للتغيرات التركيبية في مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم البشري الناتجة عن ارتباط الركيزة". مجلة بنية وديناميكيات الجزيئات الحيوية . 37 (16): 4374-4383 . doi : 10.1080/07391102.2018.1549508 . PMID 30470158. S2CID 53717806 .
- ↑ "Entrez Gene: HMGCR 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase" .
- ↑ فارمر، ج. أ. (1998). "العلاج المكثف للدهون في عصر الستاتينات". التقدم في أمراض القلب والأوعية الدموية . 41 (2): 71-94 . doi : 10.1016/S0033-0620(98)80006-6 . PMID 9790411 .
- ↑ "هل يوجد دواء ستاتين "أفضل"؟". رسالة جونز هوبكنز الطبية للصحة بعد سن الخمسين . 15 (11): 4-5 . يناير 2004. PMID 14983817 .
- ↑ لين واي إل، وانغ تي إتش، لي إم إتش، سو إن دبليو (يناير 2008). "المكونات النشطة بيولوجيًا والمغذيات الدوائية في الأرز المخمر بفطر الموناسكوس: مراجعة" ( ملف PDF) . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 77 (5): 965-973 . doi : 10.1007/s00253-007-1256-6 . PMID 18038131. S2CID 33299544 .
- ↑ فلوريس، ن. أ. (سبتمبر 2004). "إيزيتيميب + سيمفاستاتين (ميرك/شيرينغ-بلاو)". الرأي الحالي في الأدوية التجريبية . 5 (9): 984-992 . PMID 15503655 .
- ↑ هان كيه إتش (نوفمبر 2018). "الآثار الوظيفية لتثبيط إنزيم HMG-CoA المختزل على استقلاب الجلوكوز" . مجلة الدورة الدموية الكورية . 48 (11) . الجمعية الكورية لأمراض القلب: 951-963 . doi : 10.4070/kcj.2018.0307 . PMC 6196158. PMID 30334382 .
- ↑ هاردي دي جي (فبراير 1992). "تنظيم استقلاب الأحماض الدهنية والكوليسترول بواسطة بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 1123 (3): 231-238 . doi : 10.1016/0005-2760(92)90001-c . PMID 1536860 .
- ↑ أرنو سي، فييارد إن آر، ماخ إف (أبريل 2005). "تأثيرات الستاتينات المستقلة عن الكوليسترول في الالتهاب، وتعديل المناعة، وتصلب الشرايين". أهداف الأدوية الحالية. اضطرابات القلب والأوعية الدموية والدموية . 5 (2): 127-134 . doi : 10.2174/1568006043586198 . PMID 15853754 .
- ↑ سورينتينو إس، لاندميسر يو (ديسمبر 2005). "التأثيرات غير الخافضة للدهون للستاتينات". خيارات العلاج الحالية في طب القلب والأوعية الدموية . 7 (6): 459-466 . doi : 10.1007/s11936-005-0031-1 . PMID 16283973. S2CID 44918429 .
- ↑ ستوف أو، يوسف س، شتاينمان ل، زامفيل إس إس (يونيو 2003). "الستاتينات كعوامل علاجية محتملة في الاضطرابات العصبية الالتهابية". الرأي الحالي في علم الأعصاب . 16 (3): 393-401 . doi : 10.1097/00019052-200306000-00021 . PMID 12858078 .
- ↑ مشايخي-ساردو، ح.، أتكين، س. ل.، مونتيكوكو، ف.، صاحبكار، أ. (2021). "التغيير المحتمل للخصائص الدوائية المرتبطة بالستاتينات في داء السكري" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2021 6698743. doi : 10.1155/2021/6698743 . PMC 8018846. PMID 33834073 .
- ↑ ثورب جيه إل، دويتسيدو إم، هو إس واي، راز إي، فاربر إس إيه (فبراير 2004). "هجرة الخلايا الجرثومية في سمك الزيبرا تعتمد على نشاط إنزيم HMGCoA المختزل وعملية البرينيل" . خلية النمو . 6 (2): 295-302 . doi : 10.1016/S1534-5807(04)00032-2 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-EE5B-7 . PMID 14960282 .
- ↑ عيسى-بيجي إس، هاتش جي، نوبل إس، إيكر إم، مون تي دبليو (يناير 2013). "مسار مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-CoA (HMGCR) ينظم استقرار الأوعية الدموية الدماغية أثناء النمو عبر مسار إشارات يعتمد على البرينيليشن" . علم الأحياء النمائي . 373 (2): 258-266 . doi : 10.1016/j.ydbio.2012.11.024 . PMID 23206891 .
- ↑ يوجيف واي، شورير زد، كويفمان إيه، ورمسر أو، درابكين إم، هالبرين دي، دولجين في، بروسكوروفسكي-أوهايون آر، هادار إن، دافيدوف جي، نودلمان إتش، زاريفاتش آر، شيليف آي، بيريز واي، بيرك أو إس (فبراير 2023). "مرض عضلي في حزام الأطراف ناتج عن طفرة HMGCR واعتلال عضلي ستاتيني قابل للعلاج بالميفالونولاكتون" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 120 ( 7) e2217831120. Bibcode : 2023PNAS..12017831Y . doi : 10.1073/pnas.2217831120 . PMC 9963716. PMID 36745799 .
- ↑ تومسون، ب. د.، بانزا، ج.، زاليسكي، أ.، تايلور، ب. (مايو 2016). "الآثار الجانبية المرتبطة بالستاتينات". مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب (مراجعة). 67 (20): 2395-2410 . doi : 10.1016/j.jacc.2016.02.071 . PMID 27199064 .
- ↑ مامين، أ. ل. (فبراير 2016). "اعتلال العضلات المناعي الذاتي المرتبط بالستاتينات". مجلة نيو إنجلاند الطبية (مراجعة). 374 (7): 664-669 . doi : 10.1056/NEJMra1515161 . PMID 26886523 .
- ↑ صن إل بي، سيمان جيه، غولدشتاين جيه إل، براون إم إس (أبريل 2007). "نقل بروتينات SREBP من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز غولجي بواسطة الستيرول: إنسيغ يجعل إشارة الفرز في Scap غير متاحة لبروتينات COPII" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (16): 6519-6526 . Bibcode : 2007PNAS..104.6519S . doi : 10.1073 / pnas.0700907104 . PMC 1851663. PMID 17428919 .
- ↑ صن إل بي، لي إل، غولدشتاين جيه إل، براون إم إس (يوليو 2005). "إنّ Insig ضروري لتثبيط ارتباط Scap/SREBP ببروتينات COPII بواسطة الستيرول في المختبر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (28): 26483-26490 . doi : 10.1074/jbc.M504041200 . PMID 15899885 .
- ↑ ميغز، تي إي، روزمان، دي إس، سيموني، آر دي (أبريل 1996). "تنظيم تحلل مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ بواسطة مستقلب الميفالونات غير الستيرولي فارنيسول في الجسم الحي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (14): 7916-7922 . doi : 10.1074/jbc.271.14.7916 . PMID 8626470 .
- ↑ ميغز، تي إي، وسيموني، آر دي (سبتمبر 1997). "الفارنيسول كمنظم لتحلل مختزلة HMG-CoA: توصيف ودور بيروفوسفاتاز الفارنيسيل" . مجلة أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 345 (1): 1-9 . doi : 10.1006/abbi.1997.0200 . PMID 9281305 .
- ↑ كيلر آر كيه، تشاو زد، تشامبرز سي، نيس جي سي (أبريل 1996). "الفارنيسول ليس المنظم غير الستيرولي الذي يتوسط تحلل إنزيم HMG-CoA reductase في كبد الفئران". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 328 (2): 324-330 . doi : 10.1006/abbi.1996.0180 . PMID 8645011 .
- ↑ سونغ بي إل، سيفر إن، ديبوز-بويد آر إيه (سبتمبر 2005). "يرتبط Gp78، وهو إنزيم ليغاز اليوبيكويتين المرتبط بالغشاء، بـ Insig-1 ويربط عملية اليوبيكويتين المنظمة بالستيرول بتحلل إنزيم HMG CoA reductase" . الخلية الجزيئية . 19 (6): 829-840 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.08.009 . PMID 16168377 .
- ↑ جو واي، لي بي سي، سغويغنا بي في، ديبوز-بويد آر إيه (ديسمبر 2011). "يعتمد تحلل إنزيم HMG CoA reductase الناتج عن الستيرول على التفاعل بين اثنين من بروتينات Insig واثنين من إنزيمات ubiquitin ligase، gp78 وTrc8" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (51): 20503-20508 . Bibcode : 2011PNAS..10820503J . doi : 10.1073 / pnas.1112831108 . PMC 3251157. PMID 22143767 .
- ↑ جيانغ إل واي، جيانغ دبليو، تيان إن، شيونغ واي إن، ليو جيه، وي جيه، وآخرون . (مارس 2018). "بروتين الحلقة الإصبعية 145 (RNF145) هو إنزيم ليغاز اليوبيكويتين المسؤول عن تحلل مختزلة HMG-CoA بفعل الستيرول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 293 (11): 4047-4055 . doi : 10.1074/jbc.RA117.001260 . PMC 5857978. PMID 29374057 .
- ↑ مينزيس إس إيه، فولكمار إن، فان دن بومن دي جيه، تيمز آر تي، ديكسون إيه إس، ناثان جيه إيه، لينر بي جيه (ديسمبر 2018). " إنزيم RNF145 E3 ubiquitin ligase المستجيب للستيرول يُحفز تحلل إنزيم HMG-CoA reductase مع gp78 وHrd1" . eLife . 7 e40009. doi : 10.7554/eLife.40009 . PMC 6292692. PMID 30543180 .
- ↑ تساي واي سي، ليشنر جي إس، بيرس إم إم، ويلسون جي إل، ووجسيكويتش آر جيه، رويتلمان جيه، وايس مان إيه إم (ديسمبر 2012). " التنظيم التفاضلي لإنزيم HMG-CoA reductase وInsig-1 بواسطة إنزيمات نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 23 (23): 4484-4494 . doi : 10.1091/mbc.E12-08-0631 . PMC 3510011. PMID 23087214 .
- ↑ إستفان إي إس، بالنيتكار إم، بوكانان إس كيه، دايزن هوفر جيه (مارس 2000). "البنية البلورية للجزء التحفيزي من مختزلة HMG-CoA البشرية: رؤى حول تنظيم النشاط والتحفيز" . مجلة EMBO . 19 (5): 819-830 . doi : 10.1093/ emboj /19.5.819 . PMC 305622. PMID 10698924 .
- ↑ غولدشتاين، جيه إل، وبراون، إم إس (فبراير 1990). "تنظيم مسار الميفالونات". مجلة نيتشر . 343 (6257): 425-430 . Bibcode : 1990Natur.343..425G . doi : 10.1038/343425a0 . PMID: 1967820. S2CID : 30477478 .
- 1 2 هاردي دي جي، سكوت جيه دبليو، بان دي إيه، هدسون إي آر (يوليو 2003). "إدارة الطاقة الخلوية بواسطة نظام بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP" . رسائل FEBS . 546 (1): 113-120 . Bibcode : 2003FEBSL.546..113H . doi : 10.1016/S0014-5793(03)00560- X . PMID 12829246. S2CID 42881381 .
- ↑ ويترز إل إيه، كيمب بي إي، مينز إيه آر (يناير 2006). "السلالم والثعابين: البحث عن بروتينات الكيناز التي تعمل على AMPK". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 31 (1): 13-16 . doi : 10.1016/j.tibs.2005.11.009 . PMID 16356723 .
للمزيد من القراءة
- هودج، في. جيه.، غولد، إس. جيه.، سوبراماني، إس.، موزر، إتش. دبليو.، كريسانس، إس. كيه. (ديسمبر 1991). "يتطلب تخليق الكوليسترول الطبيعي في الخلايا البشرية وجود بيروكسيسومات وظيفية". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 181 (2): 537-541 . رمز Bibcode : 1991BBRC..181..537H . doi : 10.1016/0006-291X(91)91222-X . PMID 1755834 .
- رامهاراك ر، تام س ب، ديلي ر ج (نوفمبر 1990). "توصيف ثلاث فئات حجمية متميزة من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لإنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ البشري: التعبير عن النسخ في الخلايا الكبدية وغير الكبدية". بيولوجيا الحمض النووي والخلوية . 9 (9): 677-690 . doi : 10.1089/dna.1990.9.677 . PMID 1979742 .
- كلارك، بي آر، وهاردي، دي جي (أغسطس 1990). "تنظيم إنزيم HMG-CoA reductase: تحديد موقع الفسفرة بواسطة بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP في المختبر وفي كبد الفئران السليم" . مجلة EMBO . 9 (8): 2439-2446 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07420.x . PMC 552270. PMID 2369897 .
- لوسكي كيه إل، ستيفنز بي (أغسطس 1985). "مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ البشري. المجالات المحفوظة المسؤولة عن النشاط التحفيزي والتحلل المنظم بالستيرول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 260 (18): 10271-10277 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)39242-6 . PMID 2991281 .
- همفريز إس إي، تاتا إف، هنري آي، باريتشارد إف، هولم إم، جونيان سي، ويليامسون آر (1986). "عزل وتوصيف وتحديد موقع جين مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ البشري (HMG-CoA reductase) على الكروموسوم". علم الوراثة البشرية . 71 (3): 254-258 . doi : 10.1007/BF00284585 . PMID 2998972. S2CID 10619592 .
- بيج، ز. هـ.، ستونيك، ج. أ.، بروير، هـ. ب. (سبتمبر 1987). "فسفرة وتعديل النشاط الإنزيمي لإنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ الكبدي النقي، سواءً كان طبيعيًا أو مُنشطرًا بواسطة البروتياز، بواسطة بروتين كيناز معتمد على الكالسيوم/الكالمودولين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 262 (27): 13228-13240 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)45191-5 . PMID 3308873 .
- أوزبورن، تي إف، وغولدشتاين، جيه إل، وبراون، إم إس (أغسطس 1985). "يحتوي الطرف 5' لجين إنزيم HMG CoA reductase على تسلسلات مسؤولة عن تثبيط النسخ بوساطة الكوليسترول". مجلة Cell ، 42 (1): 203-212 . doi : 10.1016/S0092-8674(85)80116-1 . PMID 3860301. S2CID 37319421 .
- ليندغرين، ف.، لوسكي، ك. ل.، راسل، د. و.، فرانك، يو. (ديسمبر 1985). "الجينات البشرية المشاركة في استقلاب الكوليسترول: رسم الخرائط الكروموسومية لمواقع مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة ومختزل 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ باستخدام مجسات الحمض النووي المكمل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 82 (24): 8567-8571 . Bibcode : 1985PNAS...82.8567L . doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . PMC 390958. PMID 3866240 .
- ليهو جي جي، كاندالفت ن، بيليسلي س، بيلاباربا د (أكتوبر 1985). "توصيف مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ في قشرة الغدة الكظرية البشرية". علم الغدد الصماء . 117 (4): 1462-1468 . doi : 10.1210/endo-117-4-1462 . PMID 3896758 .
- بوغوسلافسكي دبليو، سوكولوفسكي دبليو (1984). "نشاط إنزيم HMG-CoA reductase في الجزء الميكروسومي من المشيمة البشرية في المراحل المبكرة والمتأخرة من الحمل". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية . 16 (9): 1023-1026 . doi : 10.1016/0020-711X(84)90120-4 . PMID 6479432 .
- هاروود إتش جيه، شنايدر إم، ستاكبول بي دبليو (سبتمبر 1984). "قياس نشاط إنزيم HMG-CoA المختزل في ميكروسومات الكريات البيضاء البشرية" . مجلة أبحاث الدهون . 25 (9): 967-978 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)37733-6 . PMID 6491541 .
- نغوين إل بي، سالين جي، شيفر إس، بولوك جيه، تشين تي، تينت جي إس، وآخرون . (يوليو 1994). "نقص نشاط إنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل مرافق الإنزيم أ في اللفائفي في حالة فرط سيتوستيرول الدم: السيتوستيرول ليس مثبطًا ارتداديًا لتخليق الكوليسترول المعوي". الأيض . 43 (7): 855-859 . doi : 10.1016/0026-0495(94)90266-6 . PMID 8028508 .
- بينيس ف، فافر ج، لو غايارد ف، سولا ج (أكتوبر 1993). "أهمية مشتقات الميفالونات في تنظيم نشاط إنزيم HMG-CoA reductase ونمو خلايا سرطان الرئة الغدية البشرية من سلالة A549". المجلة الدولية للسرطان . 55 (4): 640-645 . doi : 10.1002/ijc.2910550421 . PMID 8406993. S2CID 23842867 .
- فان دورين م، برويهير هـ ت، مور ل أ، ليمان ر (ديسمبر 1998). "إنزيم HMG-CoA reductase يوجه الخلايا الجرثومية الأولية المهاجرة". مجلة نيتشر . 396 (6710): 466-469 . Bibcode : 1998Natur.396..466V . doi : 10.1038/24871 . PMID 9853754. S2CID 4430351 .
- كارغيل إم، ألتشولر دي، أيرلندا جيه، سكلار بي، أردلي كيه، باتيل إن، وآخرون . (يوليو 1999). " توصيف تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في المناطق المشفرة للجينات البشرية". علم الوراثة الطبيعية . 22 (3): 231-238 . doi : 10.1038/10290 . PMID 10391209. S2CID 195213008 .
- أبوشادي ن، إنجفلت و.هـ، باتون ف.ج، كريسانس س.ك (سبتمبر 1999). "دور البيروكسيسومات في التخليق الحيوي للإيزوبرينويد". مجلة علم الأنسجة والكيمياء الخلوية . 47 (9): 1127-1132 . doi : 10.1177/002215549904700904 . PMID 10449533. S2CID 1596555 .
- هوندا أ، سالين ج، هوندا م، باتا أ ك، تينت ج س، شو ج، وآخرون . (فبراير 2000). "يُثبَّط نشاط إنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-كوإنزيم أ بواسطة الكوليسترول، ويُحفَّز بواسطة السيتوستيرول في الخلايا الليفية المصابة بفرط السيتوستيرول". مجلة الطب المخبري والسريري . 135 (2): 174-179 . doi : 10.1067/mlc.2000.104459 . PMID 10695663 .
- إستفان إي إس، دايزن هوفر جيه (مايو 2001). " الآلية البنيوية لتثبيط الستاتين لإنزيم HMG-CoA reductase". مجلة ساينس . 292 (5519): 1160-1164 . Bibcode : 2001Sci...292.1160I . doi : 10.1126/science.1059344 . PMID 11349148. S2CID 37686043 .
- راسموسن إل إم، هانسن بي آر، نابي بور إم تي، أولسن بي، كريستيانسن إم تي، ليديت تي (ديسمبر 2001). "تأثيرات متنوعة لتثبيط إنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-CoA على التعبير عن VCAM-1 وE-selectin في الخلايا البطانية" . المجلة البيوكيميائية . 360 (الجزء 2): 363-370 . doi : 10.1042/0264-6021:3600363 . PMC 1222236. PMID 11716764 .
روابط خارجية
- تم أرشفة عملية تصنيع الكوليسترول في 4 يوليو 2017 على موقع Wayback Machine - تتضمن بعض التفاصيل التنظيمية الجيدة
- بروتيوبيديا HMG-CoA_Reductase - بنية إنزيم HMG-CoA Reductase بتقنية ثلاثية الأبعاد تفاعلية
- نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P04035 ( مختزل 3-هيدروكسي-3-ميثيل جلوتاريل-كوإنزيم أ) في PDBe-KB .
- الجينات الموجودة على الكروموسوم البشري 5
- EC 1.1.1