نالفورافين

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

نالفورافين ( الاسم الدولي غير المسجل الملكية ، الاسم الأمريكي المسجل الملكية ؛ [ 3 ] الاسم التجاري ريميتش ؛ الأسماء الرمزية السابقة أثناء التطوير: TRK-820 ، AC-820 ، MT-9938 ) هو دواء مضاد للحكة يُسوّق في اليابان لعلاج الحكة اليوريمية لدى مرضى الكلى المزمنة الذين يخضعون لغسيل الكلى . [ 2 ] [ 4 ] يُنشّط هذا الدواء مستقبلات الأفيون كابا (KOR) [ 5 ] وهو قوي، وانتقائي، وفعّال مركزيًا. [ 6 ] كان أول ناهض انتقائي لمستقبلات الأفيون كابا يُعتمد للاستخدام السريري. [ 7 ] [ 8 ] كما يُشار إليه أحيانًا، على نحوٍ مشكوك فيه، بأنه "أول دواء أفيوني غير مخدر " في التاريخ. [ 8 ]

تاريخ

تم اشتقاق النالفورافين من تعديل بنيوي لمضاد الأفيون نالتريكسون . [ 9 ] [ 10 ] تم تصنيعه وتوصيفه لأول مرة في عام 1998، [ 2 ] وتمت الموافقة عليه للاستخدام السريري في اليابان كدواء يُعطى عن طريق الوريد تحت الاسم التجاري ريميتش في عام 2009. [ 4 ] كما سعى مطور النالفورافين للحصول على الموافقة في أوروبا تحت الاسم التجاري وينفوران ، ولكن وكالة الأدوية الأوروبية رفضت طلب ترخيص التسويق . [ 11 ] طُوّر الدواء في الأصل كمسكن للألم في العمليات الجراحية ، ولكن على الرغم من فعاليته في النماذج الحيوانية للألم ، [ 12 ] فقد أُعيد استخدامه كمضاد للحكة بجرعات علاجية أقل نظرًا لظهور آثار مهدئة غير مقبولة على ما يبدو لدى البشر. [ 4 ] [ 7 ] اعتبارًا من عام 2015، يخضع دواء نالفورافين أيضًا لتجارب سريرية لعلاج الحكة الصفراوية في اليابان لدى المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المزمنة ، ولعلاج الحكة اليوريمية في الولايات المتحدة . [ 4 ] [ 13 ]

الآثار

على عكس ناهضات مستقبلات الكابا الأفيونية الأخرى، لا يُسبب النالفورافين تأثيرات مُهلوسة لدى البشر. [ 6 ] [ 7 ] يتحمل البشر جيدًا الحقن العضلية الفردية بجرعات تصل إلى 30 ميكروغرام، بينما تُسبب جرعة 40 ميكروغرام "آثارًا جانبية سلوكية/نفسية متوسطة" (ربما تشير إلى التخدير)، مع أنها لا تُسبب على ما يبدو أي تأثيرات مُحاكية للذهان أو مُسببة للاكتئاب. [ 14 ] في القوارض، وُجد أن جرعة منخفضة من النالفورافين (10-40 ميكروغرام/كيلوغرام) لا تُسبب تفضيلًا أو نفورًا مكانيًا مشروطًا، بينما تُسبب جرعة عالية (80 ميكروغرام/كيلوغرام) نفورًا مكانيًا ملحوظًا. [ 6 ] كان الأرق أكثر الآثار الجانبية شيوعًا لجرعات النالفورافين المنخفضة في التجارب السريرية (لوحظ لدى 10-15% من المرضى)، مع ملاحظة آثار جانبية أخرى قليلة. [ 2 ] [ 8 ] إضافةً إلى ذلك، لم يُلاحظ أي تحمل لتأثيرات نالفورافين المضادة للحكة بعد علاج المرضى بالدواء لمدة عام، ولم يُظهر نالفورافين أي دليل على الاعتماد الجسدي أو النفسي لدى البشر. [ 8 ] كما يُظهر الدواء أدلة أقل على تحمل تأثيرات مثل تسكين الألم والتهدئة لدى الحيوانات مقارنةً بمحفزات مستقبلات الكابا الأفيونية الأخرى. [ 6 ] [ 15 ] في الحيوانات، يُنتج نالفورافين تأثيرات مضادة للخدش، ومسكنة للألم ، ومهدئة، ومدرة للبول . [ 6 ]    

آلية العمل

نالفورافين هو ناهض كامل انتقائي وفعال للغاية لمستقبلات الأفيون كابا (KOR)، يُعطى عن طريق الفم، ويعمل مركزيًا (Ki = 75 بيكومولار؛ EC50 = 25 بيكومولار  ) . [  6 ] وكما ذُكر سابقًا، يُظهر نالفورافين خصائص غير نمطية كناهض لمستقبلات الأفيون كابا مقارنةً بالأدوية الأخرى. والجدير بالذكر أنه لا يحل محل ناهض مستقبلات الأفيون كابا النموذجي U-50488 بشكل كامل في القوارض، مما يشير إلى اختلافات نوعية في التأثيرات التمييزية للمركبين. [ 6 ] علاوة على ذلك، وعلى عكس U-50488، فإنه لا يُسبب نفورًا أو تفضيلًا مكانيًا مشروطًا لدى القوارض. [ 16 ] هذا الدواء مشتق من 4،5-إيبوكسي مورفينان ، وهو فريد من نوعه من الناحية التركيبية مقارنةً بناهضات مستقبلات الأفيون كابا الأخرى. [ 16 ] قد يكون النالفورافين ناهضًا انتقائيًا لمستقبلات الكابا الأفيونية (KOR) أو ناهضًا انتقائيًا لنوع فرعي منها. [ 14 ] في الواقع، وُجد أنه يعمل كناهض انتقائي لمستقبلات الكابا الأفيونية، حيث يُفضل تنشيط إشارات بيتا-أريستين في المختبر ، ولكن من المفارقات أن بيتا-أريستين يبدو مسؤولًا عن النفور الناجم عن ناهضات مستقبلات الكابا الأفيونية. [ 17 ] كما يُظهر النالفورافين تأثيرات متناقضة في الجسم الحي لا تتوافق مع خصائصه في المختبر . [ 18 ] لذا، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح الآليات والتأثيرات المتميزة لهذا الدواء.

وُجد أن النالفورافين يرتبط بمستقبلات الأفيون μ في المختبر ، ويمتلك نشاطًا جزئيًا ضعيفًا كمحفز في هذا الموقع، وإن كان بتقارب أقل بكثير مقارنةً بمستقبلات الأفيون K. [ 19 ] ومع ذلك، لم يُظهر النالفورافين في الجسم الحي أي مؤشرات على تحفيز أو تثبيط مستقبلات الأفيون M في الحيوانات أو البشر، بما في ذلك عدم وجود دليل على تأثيرات مُحفزة أو مُعززة أو اعتماد جسدي. [ 19 ]

بحث

ثبتت فعالية النالفورافين في نماذج حيوانية متنوعة ذات صلة بتعاطي المخدرات والإدمان والاعتماد عليها، وقد يمثل علاجًا جديدًا محتملاً لهذه الأمراض. [ 6 ] في القوارض، يُخفف الدواء من التأثيرات التمييزية والمُحفزة للكوكايين ، والتأثيرات المُحفزة والمنشطة للمورفين ، ويُقلل من التأثير السلبي الناتج عن انسحاب النيكوتين بسبب الميكاميلامين . [ 6 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ نونلي جيه آر، ليرما إي في (3 يوليو 2015). المظاهر الجلدية لأمراض الكلى . سبرينغر. ص  85–. ISBN 978-1-4939-2395-3.
  2. 1 2 3 4 5 إينوي إس (2015). " هيدروكلوريد نالفورافين لعلاج الحكة: مراجعة" . الأمراض الجلدية السريرية والتجميلية والبحثية . 8 : 249-255 . doi : 10.2147/CCID.S55942 . PMC 4433050. PMID 26005355 .  
  3. ↑ بيان بشأن اسم غير مسجل الملكية اعتمده مجلس USAN
  4. 1 2 3 4 كوان أ، يوسيبوفيتش ج (10 أبريل 2015). علم الأدوية للحكة . سبرينغر. ص 304-305 . ISBN  978-3-662-44605-8.
  5. ↑ الديباني أ، باجي ج م، كيم ك، لالوداكيس ي د، بوبوف ب، برنارد س م، وآخرون . (مارس 2023). "الآلية الجزيئية للإشارات المتحيزة في مستقبلات الأفيون كابا" . نيتشر كوميونيكيشنز . 14 (1) 1338. Bibcode : 2023NatCo..14.1338E . doi : 10.1038/ s41467-023-37041-7 . PMC 10008561. PMID 36906681 .   
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 رابكا آر إس، سادي دبليو (19 يونيو 2008). إدمان المخدرات: من البحث الأساسي إلى العلاج . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 236 وما بعدها. ISBN  978-0-387-76678-2.
  7. 1 2 3 باتريك جي إل (10 يناير 2013). مقدمة في الكيمياء الطبية . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 657–. ISBN  978-0-19-969739-7.
  8. 1 2 3 4 ناغاسي هـ (21 يناير 2011). كيمياء المواد الأفيونية . سبرينغر. الصفحات 34، 48، 57-60 . ISBN  978-3-642-18107-8.
  9. ↑ أليرتون سي (2013). علاجات الألم: نماذج العلاج الحالية والمستقبلية . الجمعية الملكية للكيمياء. ص 73–. ISBN  978-1-84973-645-9.
  10. ↑ ناكاو ك، موتشيزوكي هـ (مايو 2009). "هيدروكلوريد نالفورافين: دواء جديد لعلاج الحكة اليوريمية لدى مرضى غسيل الكلى". أدوية اليوم . 45 (5): 323-329 . doi : 10.1358/dot.2009.45.5.1377595 . PMID 19584962 . 
  11. ↑ "وينفوران" . وكالة الأدوية الأوروبية - الأدوية البشرية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 19-08-2016.
  12. ↑ إندو تي، ماتسورا إتش، تاجيما إيه، إيزوميموتو إن، تاجيما سي، سوزوكي تي، وآخرون (1999). "تأثيرات مسكنة قوية للألم لـ TRK-820، وهو ناهض جديد لمستقبلات كابا الأفيونية". علوم الحياة . 65 (16): 1685-1694 . doi : 10.1016/s0024-3205(99)00417-8 . PMID 10573186 .  
  13. ↑ "Nalfurafine - Toray" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  14. 1 2 إندو تي، تاجيما أ، إيزوميموتو ن، سوزوكي تي، سايتوه أ، سوزوكي تي، وآخرون . (مارس 2001). "TRK-820، وهو ناهض انتقائي لمستقبلات كابا الأفيونية، يُنتج تسكينًا قويًا للألم لدى قرود المكاك" . المجلة اليابانية لعلم الأدوية . 85 (3): 282-290 . doi : 10.1254/jjp.85.282 . PMID 11325021 .  
  15. ↑ سوزوكي تي، إيزوميموتو إن، تاكيزاوا واي، فوجيمورا إم، توغاشي واي، ناغاسي إتش، وآخرون . (يناير 2004). "تأثير الإعطاء المتكرر لـ TRK-820، وهو ناهض لمستقبلات كابا أفيونية، على تحمل تأثيراته المسكنة والمهدئة". أبحاث الدماغ . 995 (2): 167-175 . doi : 10.1016/j.brainres.2003.09.057 . PMID 14672806. S2CID 25094224 .   
  16. 1 2 ناجاسي إتش، هاياكاوا جي، كاوامورا كيه، كاواي كيه، تاكيزاوا واي، ماتسورا إتش، وآخرون . (فبراير 1998). "اكتشاف ناهض كابا الأفيوني الجديد من الناحية الهيكلية المشتق من 4،5-إيبوكسيمورفينان" . النشرة الكيميائية والصيدلانية . 46 (2): 366-369 . دوى : 10.1248/cpb.46.366 . بميد 9501472 .  
  17. ↑ إيريش جيه إم، ميسينجر دي آي، كناكال سي آر، كوهار جيه آر، شاتاور إس إس، بروشاس إم آر، وآخرون . (سبتمبر 2015). "النفور الناجم عن مستقبلات الأفيون كابا يتطلب تنشيط بروتين كيناز p38 MAPK في خلايا الدوبامين في منطقة VTA" . مجلة علم الأعصاب . 35 (37): 12917-12931 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015 . PMC 4571610. PMID 26377476 .   
  18. ↑ ديماتيو ك.م. (2016). دراسات حول روابط مستقبلات الأفيون كابا (أطروحة دكتوراه). جامعة تمبل. بروكويست 1710058225 . 
  19. 1 2 ناكاو ك، هيراكاتا م، مياموتو ي، كاينوه م، واكاسا ي، ياناغيتا ت (يناير 2016). "ليس لهيدروكلوريد نالفورافين، وهو ناهض انتقائي لمستقبلات الأفيون كابا، أي تأثير معزز على الإعطاء الذاتي عن طريق الوريد لدى قرود الريسوس" . مجلة العلوم الدوائية . 130 (1): 8-14 . doi : 10.1016/j.jphs.2015.11.008 . PMID 26786553 .