الوحدة الفرعية ألفا 1 للبروتيازوم (البروسوم، ماكروبين)

إن الوحدة الفرعية ألفا من النوع 1 للبروتيازوم هي بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين PSMA1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} هذا البروتين هو واحد من 17 وحدة فرعية أساسية (الوحدات الفرعية ألفا 1-7، والوحدات الفرعية بيتا المكونة 1-7، والوحدات الفرعية القابلة للتحفيز بما في ذلك بيتا1i، وبيتا2i، وبيتا5i) التي تساهم في التجميع الكامل لمركب البروتيازوم 20S .

تُظهر البنية البلورية لمركب البروتيازوم 20S المعزول أن حلقتي الوحدات الفرعية بيتا تُشكلان حجرة تحلل بروتيني، وتحافظان على جميع مواقع التحلل البروتيني النشطة داخل هذه الحجرة. ^{[ 9 ]} في الوقت نفسه، تُشكل حلقات الوحدات الفرعية ألفا مدخل الركيزة إلى حجرة التحلل البروتيني. في مركب البروتيازوم 20S غير النشط، تُحرس بوابة حجرة التحلل البروتيني الداخلية بواسطة النهايات الأمينية لوحدات فرعية ألفا محددة. ^{[ 10 ] [ 11 ]} يمكن تنشيط القدرة التحللية للجسيم الأساسي 20S (CP) عندما يرتبط بجسيم تنظيمي واحد أو اثنين (RP) على جانب واحد أو كلا جانبي حلقات ألفا. تشمل هذه الجسيمات التنظيمية مركبات البروتيازوم 19S، ومركبات البروتيازوم 11S، وغيرها. بعد ارتباط الجسيم الأساسي بالجسيم التنظيمي، يتغير شكل بعض الوحدات الفرعية ألفا، مما يؤدي بالتالي إلى فتح بوابة دخول الركيزة. إلى جانب البروتينات الريبوزومية، يمكن تنشيط البروتيازومات 20S بفعالية عن طريق معالجات كيميائية خفيفة أخرى، مثل التعرض لمستويات منخفضة من دوديسيل كبريتات الصوديوم (SDS). ^{[ 11 ]} وباعتبارها مكونًا من مكونات الحلقة ألفا، تساهم الوحدة الفرعية ألفا من النوع 1 للبروتيازوم في تكوين حلقات ألفا سباعية الوحدات وبوابة دخول الركيزة. يتعرف البروتيازوم حقيقي النواة على البروتينات القابلة للتحلل، بما في ذلك البروتينات التالفة لأغراض مراقبة جودة البروتين أو مكونات البروتين التنظيمية الرئيسية للعمليات البيولوجية الديناميكية. ومن الوظائف الأساسية للبروتيازوم المعدل، وهو البروتيازوم المناعي، معالجة ببتيدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى .

يُعدّ البروتيازوم ووحداته الفرعية ذا أهمية سريرية لسببين رئيسيين على الأقل: (1) قد يرتبط خلل في تجميع هذا المركب أو خلل وظيفي في البروتيازوم بالآليات المرضية الكامنة وراء أمراض معينة، و(2) يمكن استغلالهما كأهداف دوائية للتدخلات العلاجية. ومؤخرًا، بُذلت جهود لدراسة البروتيازوم بهدف تطوير مؤشرات واستراتيجيات تشخيصية جديدة. ومن المتوقع أن يُفضي فهمٌ أعمق وأشمل للآليات المرضية للبروتيازوم إلى تطبيقات سريرية في المستقبل.

تُشكّل البروتيازومات عنصرًا محوريًا في نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم (UPS) ^{[ 12 ]} ونظام مراقبة جودة البروتين الخلوي (PQC) المقابل. يُعدّ يوبيكويتين البروتين وما يتبعه من تحلل وتفكك بواسطة البروتيازوم آليات مهمة في تنظيم دورة الخلية ، ونموها وتمايزها، ونسخ الجينات ، ونقل الإشارات، والاستماتة الخلوية . ^{[ 13 ]} ونتيجةً لذلك، يؤدي ضعف تجميع ووظيفة مُركّب البروتيازوم إلى انخفاض النشاط البروتيني وتراكم أنواع البروتينات التالفة أو المطوية بشكل خاطئ. قد يُساهم هذا التراكم البروتيني في إمراضية وخصائص النمط الظاهري في الأمراض التنكسية العصبية، ^{[ 14 ] [ 15 ]} وأمراض القلب والأوعية الدموية، ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} والاستجابات الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية، ^{[ 19 ]} واستجابات تلف الحمض النووي الجهازية التي تؤدي إلى الأورام الخبيثة . ^{[ 20 ]}

أشارت العديد من الدراسات التجريبية والسريرية إلى أن الانحرافات واختلالات تنظيم نظام البروتيازوم يساهم في نشأة العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية والعضلية، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ^{[ 21 ]} ومرض باركنسون ^{[ 22 ]} ومرض بيك ، ^{[ 23 ]} والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ^{[ 23 ]} ومرض هنتنغتون ، ^{[ 22 ]} ومرض كروتزفيلد جاكوب ، ^{[ 24 ]} وأمراض الخلايا العصبية الحركية، وأمراض البولي جلوتامين (PolyQ)، وضمور العضلات ^{[ 25 ]} والعديد من الأشكال النادرة من الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالخرف . ^{[ 26 ]} يُعد البروتيازوم، كجزء من نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم (UPS)، مسؤولاً عن الحفاظ على استتباب البروتينات في القلب، وبالتالي يلعب دورًا هامًا في إصابة القلب الإقفارية ، ^{[ 27 ]} وتضخم البطين ^{، [ 28 ]} وفشل القلب . ^{[ 29 ]} بالإضافة إلى ذلك، تتراكم الأدلة التي تشير إلى أن نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم يلعب دورًا أساسيًا في التحول الخبيث. يلعب تحلل البروتينات بواسطة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم دورًا رئيسيًا في استجابة الخلايا السرطانية للإشارات المحفزة التي تُعد حاسمة لتطور السرطان. وبناءً على ذلك، فإن التعبير الجيني عن طريق تحلل عوامل النسخ ، مثل p53 و c-jun و c-Fos و NF-κB و c-Myc وHIF-1α وMATα2 و STAT3 والبروتينات الرابطة لعنصر تنظيم الستيرول ومستقبلات الأندروجين ، كلها تخضع لسيطرة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم، وبالتالي فهي تُشارك في تطور العديد من الأورام الخبيثة. ^{[ 30 ]} علاوة على ذلك، ينظم نظام البروتيازوم اليوبيكويتين (UPS) تحلل منتجات جينات كابتة للأورام مثل جين الورم الحميد القولوني ( APC ) في سرطان القولون والمستقيم، وجين الورم الأرومي الشبكي (Rb)، وجين كابت الورم فون هيبل-لينداو (VHL)، بالإضافة إلى عدد من الجينات الأولية المسرطنة ( Raf ، Myc ، Myb ، Rel ، Src ، Mos ، ABL).يشارك نظام البروتيازوم واليوبيكويتين (UPS) أيضًا في تنظيم الاستجابات الالتهابية. يُعزى هذا النشاط عادةً إلى دور البروتيازومات في تنشيط عامل النسخ النووي NF-κB، الذي بدوره ينظم التعبير عن السيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، والإنترلوكين بيتا (IL-β)، والإنترلوكين 8 ( IL-8 ) ، وجزيئات الالتصاق ( ICAM-1 ، و VCAM-1 ، و P-selectin )، والبروستاجلاندينات ، وأكسيد النيتريك (NO). ^{[ 19 ]} بالإضافة إلى ذلك، يلعب نظام البروتيازوم واليوبيكويتين دورًا في الاستجابات الالتهابية كمنظم لتكاثر الكريات البيضاء، وذلك بشكل رئيسي من خلال تحلل السيكلينات وتفكيك مثبطات كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDK ) . ^{[ 31 ]} أخيرًا، يُظهر مرضى أمراض المناعة الذاتية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ، ومتلازمة شوغرن، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وجودًا ملحوظًا للبروتيازومات في الدورة الدموية، والتي يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية سريرية. ^{[ 32 ]}

يُعد العلاج الإشعاعي أسلوبًا علاجيًا بالغ الأهمية في علاج السرطان. وبناءً على ذلك، دُرست الوحدة الفرعية ألفا من النوع الأول للبروتيازوم كاستراتيجية لزيادة حساسية سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة للإشعاع . وقد أدى تثبيط البروتيازوم من خلال خفض مستوى PSMA1 إلى فقدان التعبير البروتيني للوحدة الفرعية ألفا من النوع الأول للبروتيازوم، بالإضافة إلى فقدان نشاط البروتيازوم الشبيه بالكيموتريبسين. وقد أسفر الجمع بين خفض مستوى PSMA1 والعلاج الإشعاعي لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة عن زيادة حساسية الورم للإشعاع وتحسين السيطرة عليه. ^{[ 33 ]} تشير الدراسة إلى أن تثبيط البروتيازوم من خلال خفض مستوى PSMA1 يُعد استراتيجية واعدة لزيادة حساسية سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة للإشعاع، وذلك عبر تثبيط التعبير عن جينات فقر الدم فانكوني /إصلاح الحمض النووي المتماثل بواسطة NF-κB . ^{[ 33 ]}