PSMB5

الوحدة الفرعية بيتا من النوع 5 للبروتيازوم، والمعروفة أيضًا باسم الوحدة الفرعية بيتا 5 للبروتيازوم 20S، هي بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين PSMB5 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} يُعد هذا البروتين أحد الوحدات الفرعية الأساسية السبعة عشر (الوحدات الفرعية ألفا 1-7، والوحدات الفرعية بيتا التكوينية 1-7، والوحدات الفرعية القابلة للتحفيز بما في ذلك بيتا 1i ، وبيتا 2i ، وبيتا 5i ) التي تُساهم في التجميع الكامل لمركب البروتيازوم 20S . على وجه الخصوص، تتجمع الوحدة الفرعية بيتا من النوع 5 للبروتيازوم، جنبًا إلى جنب مع وحدات بيتا الفرعية الأخرى، لتكوين حلقتين سباعيتين، ثم حجرة بروتينية لتحليل الركائز. يتميز هذا البروتين بنشاط مشابه لإنزيم الكيموتريبسين ، وهو قادر على قطع الببتيدات بعد بقاياها الكبيرة الكارهة للماء. ^{[ 6 ]} يتعرف البروتيازوم حقيقي النواة على البروتينات القابلة للتحلل، بما في ذلك البروتينات التالفة لأغراض مراقبة جودة البروتين، أو مكونات البروتين التنظيمية الرئيسية للعمليات البيولوجية الديناميكية. ومن الوظائف الأساسية للبروتيازوم المعدل، وهو البروتيازوم المناعي، معالجة ببتيدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى .

تُدعم وظائف البروتين ببنيته الثلاثية وتفاعله مع البروتينات المرتبطة به. وباعتباره أحد الوحدات الفرعية الـ 28 للبروتيازوم 20S، تُساهم الوحدة الفرعية بيتا من النوع الثاني للبروتيازوم في تكوين بيئة بروتينية لتحلل الركائز. تُظهر الأدلة المستقاة من البنية البلورية لمركب البروتيازوم 20S المعزول أن حلقتي الوحدات الفرعية بيتا تُشكلان حجرة بروتينية، وتحافظان على جميع مواقع التحلل البروتيني النشطة داخل هذه الحجرة. ^{[ 8 ]} في الوقت نفسه، تُشكل حلقات الوحدات الفرعية ألفا مدخل الركائز إلى الحجرة البروتينية. في مركب البروتيازوم 20S غير النشط، تُحرس البوابة المؤدية إلى الحجرة البروتينية الداخلية بواسطة النهايات الأمينية للوحدات الفرعية ألفا. يمنع هذا التصميم البنيوي الفريد التفاعل العشوائي بين المواقع النشطة للتحلل البروتيني والركيزة البروتينية، مما يجعل تحلل البروتين عملية مُنظمة بدقة. ^{[ 9 ] [ 10 ]} عادةً ما يكون مُركّب البروتيازوم 20S غير نشط وظيفيًا بمفرده. يُمكن تنشيط القدرة البروتينية للجسيم الأساسي 20S (CP) عند ارتباطه بجسيم تنظيمي واحد أو اثنين (RP) على أحد جانبي حلقات ألفا أو كليهما. تشمل هذه الجسيمات التنظيمية مُركّبات البروتيازوم 19S، ومُركّب البروتيازوم 11S، وغيرها. بعد ارتباط CP-RP، يتغير تركيب بعض وحدات ألفا الفرعية، مما يؤدي بالتالي إلى فتح بوابة دخول الركيزة. بالإضافة إلى الجسيمات التنظيمية، يُمكن أيضًا تنشيط البروتيازومات 20S بفعالية عن طريق مُعالجات كيميائية خفيفة أخرى، مثل التعريض لمستويات منخفضة من دوديسيل كبريتات الصوديوم (SDS) أو NP-14. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

تُعبَّر الوحدة الفرعية بيتا-5 من البروتيازوم 20S (وفقًا للتسمية المنهجية) في الأصل كطليعة مكونة من 263 حمضًا أمينيًا. يُعد الجزء المكون من 59 حمضًا أمينيًا في الطرف الأميني للببتيد ضروريًا لطي البروتين بشكل صحيح وتكوين المعقد اللاحق. في المرحلة النهائية من تكوين المعقد، يُفصل الجزء الأميني من الوحدة الفرعية بيتا-5، مُشكِّلًا الوحدة الفرعية بيتا-5 الناضجة من معقد 20S. ^{[ 12 ]}

يُعدّ البروتيازوم ووحداته الفرعية ذا أهمية سريرية لسببين رئيسيين على الأقل: (1) قد يرتبط خلل في تجميع هذا المركب أو خلل وظيفي في البروتيازوم بالآليات المرضية الكامنة وراء أمراض معينة، و(2) يمكن استغلالها كأهداف دوائية للتدخلات العلاجية. ومؤخرًا، بُذلت جهودٌ حثيثة لدراسة البروتيازوم بهدف تطوير مؤشرات واستراتيجيات تشخيصية جديدة. ومن المتوقع أن يُفضي فهمٌ أعمق وأشمل للآليات المرضية للبروتيازوم إلى تطبيقات سريرية في المستقبل.

تُشكّل البروتيازومات عنصرًا محوريًا في نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم (UPS) ^{[ 13 ]} ونظام مراقبة جودة البروتين الخلوي (PQC) المقابل. يُعدّ يوبيكويتين البروتين وما يتبعه من تحلل وتفكك بواسطة البروتيازوم آليات مهمة في تنظيم دورة الخلية ، ونموها وتمايزها، ونسخ الجينات ، ونقل الإشارات، والاستماتة الخلوية . ^{[ 14 ]} ونتيجةً لذلك، يؤدي ضعف تجميع ووظيفة مُركّب البروتيازوم إلى انخفاض النشاط البروتيني وتراكم أنواع البروتينات التالفة أو المطوية بشكل خاطئ. قد يُساهم هذا التراكم البروتيني في إمراضية وخصائص النمط الظاهري في الأمراض التنكسية العصبية، ^{[ 15 ] [ 16 ]} وأمراض القلب والأوعية الدموية، ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} والاستجابات الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية، ^{[ 20 ]} واستجابات تلف الحمض النووي الجهازية التي تؤدي إلى الأورام الخبيثة . ^{[ 21 ]}

أشارت العديد من الدراسات التجريبية والسريرية إلى أن الانحرافات واختلالات تنظيم نظام البروتيازوم يساهم في التسبب في العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية والعضلية، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ^{[ 22 ]} ومرض باركنسون ^{[ 23 ]} ومرض بيك ، ^{[ 24 ]} والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ^{[ 24 ]} ومرض هنتنغتون ، ^{[ 23 ]} ومرض كروتزفيلد جاكوب ، ^{[ 25 ]} وأمراض الخلايا العصبية الحركية، وأمراض البولي جلوتامين (PolyQ)، وضمور العضلات ^{[ 26 ]} والعديد من الأشكال النادرة من الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالخرف . ^{[ 27 ]} يُعد البروتيازوم، كجزء من نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم (UPS)، مسؤولاً عن الحفاظ على استتباب البروتينات في القلب، وبالتالي يلعب دورًا هامًا في إصابة القلب الإقفارية ، ^{[ 28 ]} وتضخم البطين ^{، [ 29 ]} وفشل القلب . ^{[ 30 ]} بالإضافة إلى ذلك، تتراكم الأدلة التي تشير إلى أن نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم يلعب دورًا أساسيًا في التحول الخبيث. يلعب تحلل البروتينات بواسطة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم دورًا رئيسيًا في استجابة الخلايا السرطانية للإشارات المحفزة التي تُعد حاسمة لتطور السرطان. وبناءً على ذلك، فإن التعبير الجيني عن طريق تحلل عوامل النسخ ، مثل p53 و c-jun و c-Fos و NF-κB و c-Myc وHIF-1α وMATα2 و STAT3 والبروتينات الرابطة لعنصر تنظيم الستيرول ومستقبلات الأندروجين ، كلها تخضع لسيطرة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم، وبالتالي فهي تُشارك في تطور العديد من الأورام الخبيثة. ^{[ 31 ]} علاوة على ذلك، ينظم نظام البروتيازوم اليوبيكويتين (UPS) تحلل منتجات جينات كابتة للأورام مثل جين الورم الحميد القولوني ( APC ) في سرطان القولون والمستقيم، وجين الورم الأرومي الشبكي (Rb)، وجين كابت الورم فون هيبل-لينداو (VHL)، بالإضافة إلى عدد من الجينات الأولية المسرطنة ( Raf ، Myc ، Myb ، Rel ، Src ، Mos ، ABL).يشارك نظام البروتيازوم واليوبيكويتين (UPS) أيضًا في تنظيم الاستجابات الالتهابية. يُعزى هذا النشاط عادةً إلى دور البروتيازومات في تنشيط عامل النسخ النووي NF-κB، الذي بدوره ينظم التعبير عن السيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، والإنترلوكين بيتا (IL-β)، والإنترلوكين 8 ( IL-8 ) ، وجزيئات الالتصاق ( ICAM-1 ، و VCAM-1 ، و P-selectin )، والبروستاجلاندينات ، وأكسيد النيتريك (NO). ^{[ 20 ]} بالإضافة إلى ذلك، يلعب نظام البروتيازوم واليوبيكويتين دورًا في الاستجابات الالتهابية كمنظم لتكاثر الكريات البيضاء، وذلك بشكل رئيسي من خلال تحلل السيكلينات وتفكيك مثبطات كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDK ) . ^{[ 32 ]} أخيرًا، يُظهر مرضى أمراض المناعة الذاتية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ، ومتلازمة شوغرن، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وجودًا ملحوظًا للبروتيازومات في الدورة الدموية، والتي يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية سريرية. ^{[ 33 ]}

يُعد العلاج الإشعاعي أسلوبًا علاجيًا بالغ الأهمية في علاج السرطان. وبناءً على ذلك، دُرست الوحدة الفرعية ألفا من النوع الأول للبروتيازوم كاستراتيجية لزيادة حساسية الخلايا السرطانية غير الصغيرة للإشعاع . يؤدي تثبيط البروتيازوم من خلال خفض مستوى PSMA1 إلى فقدان التعبير البروتيني للوحدة الفرعية ألفا من النوع الأول للبروتيازوم، وفقدان نشاط البروتيازوم الشبيه بالكيموتريبسين، بالإضافة إلى فقدان التعبير عن بروتين PSMB5 (الوحدة الفرعية بيتا من النوع الخامس للبروتيازوم). وقد أدى الجمع بين خفض مستوى PSMA1 والعلاج الإشعاعي لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة إلى زيادة حساسية الورم للإشعاع وتحسين السيطرة عليه. ^{[ 34 ]} تشير الدراسة إلى أن تثبيط البروتيازوم من خلال إسكات جين PSMA1 يُعد استراتيجية واعدة لزيادة حساسية سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة للإشعاع عبر تثبيط التعبير عن جينات فقر الدم فانكوني /إصلاح الحمض النووي المتماثل بواسطة NF-κB، وأن الوحدة الفرعية بيتا من النوع 5 للبروتيازوم قد تلعب دورًا هامًا في هذه العملية. ^{[ 34 ]}