استهداف البروتين

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ توجيه البروتينات أو فرزها الآلية البيولوجية التي يتم من خلالها نقل البروتينات إلى وجهاتها المناسبة داخل الخلية أو خارجها. [ 1 ] [ 2 ] [ ملاحظة 1 ] يمكن توجيه البروتينات إلى الحيز الداخلي للعضية ، أو إلى أغشية خلوية داخلية مختلفة ، أو إلى الغشاء البلازمي ، أو إلى خارج الخلية عن طريق الإفراز . [ 1 ] [ 2 ] المعلومات الموجودة في البروتين نفسه تُوجّه عملية النقل هذه. [ 2 ] [ 3 ] يُعدّ الفرز الصحيح أمرًا بالغ الأهمية للخلية؛ وقد رُبطت الأخطاء أو الخلل في الفرز بالعديد من الأمراض. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]

تاريخ

غونتر بلوبل ، الذي حصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء عام 1999 لاكتشافه أن البروتينات تحتوي على تسلسلات إشارة جوهرية.

في عام 1970، أجرى غونتر بلوبل تجارب على انتقال البروتينات عبر الأغشية . وقد بنى بلوبل، الذي كان آنذاك أستاذاً مساعداً في جامعة روكفلر ، على عمل زميله جورج بالاد . [ 6 ] كان بالاد قد أثبت سابقاً أن البروتينات غير المفرزة تُترجم بواسطة الريبوسومات الحرة في السيتوسول، بينما تُترجم البروتينات المفرزة (والبروتينات المستهدفة عموماً) بواسطة الريبوسومات المرتبطة بالشبكة الإندوبلازمية . [ 6 ] افترضت التفسيرات المطروحة في ذلك الوقت وجود اختلاف في المعالجة بين الريبوسومات الحرة والمرتبطة بالشبكة الإندوبلازمية، لكن بلوبل افترض أن استهداف البروتين يعتمد على خصائص متأصلة في البروتينات نفسها، وليس على اختلاف في الريبوسومات. ولدعم فرضيته، اكتشف بلوبل أن العديد من البروتينات تحتوي على تسلسل قصير من الأحماض الأمينية في أحد طرفيها، يعمل كرمز بريدي يحدد وجهة داخل الخلية أو خارجها. [ 3 ] وصف هذه التسلسلات القصيرة (عادةً من 13 إلى 36 من بقايا الأحماض الأمينية) [ 1 ] بأنها ببتيدات إشارة أو تسلسلات إشارة، وحصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء عام 1999 عن هذا الاكتشاف. [ 7 ]

الببتيدات الإشارية

تعمل الببتيدات الإشارية كإشارات توجيه، مما يُمكّن آليات النقل الخلوي من توجيه البروتينات إلى مواقع محددة داخل الخلية أو خارجها. ورغم عدم تحديد تسلسل توافقي للببتيدات الإشارية، إلا أن العديد منها يمتلك بنية ثلاثية الأجزاء مميزة: [ 1 ]

  1. منطقة محبة للماء ذات شحنة موجبة بالقرب من الطرف الأميني.
  2. نطاق من 10 إلى 15 حمض أميني كاره للماء بالقرب من منتصف الببتيد الإشاري.
  3. منطقة قطبية قليلاً بالقرب من الطرف الكربوكسيلي، وعادة ما تفضل الأحماض الأمينية ذات السلاسل الجانبية الأصغر في المواضع التي تقترب من موقع الانقسام.

بعد وصول البروتين إلى وجهته، يُفصل ببتيد الإشارة عادةً بواسطة ببتيداز الإشارة . [ 1 ] ونتيجةً لذلك، لا تحتوي معظم البروتينات الناضجة على ببتيدات إشارة. في حين أن معظم ببتيدات الإشارة توجد في الطرف الأميني، فإن تسلسل الاستهداف في البيروكسيسومات يقع على امتداد الطرف الكربوكسيلي. [ 8 ] على عكس ببتيدات الإشارة، تتكون رقع الإشارة من بقايا أحماض أمينية غير متصلة في التسلسل الأولي، ولكنها تصبح وظيفية عندما يؤدي طي البروتين إلى تجميعها على سطحه. [ 9 ] على عكس معظم تسلسلات الإشارة، لا تُفصل رقع الإشارة بعد اكتمال عملية الفرز. [ 10 ] بالإضافة إلى تسلسلات الإشارة الذاتية، يمكن لتعديلات البروتين ، مثل الغلكزة، أن تحفز الاستهداف إلى مناطق محددة داخل الخلية أو خارجها.

انتقال البروتين

بما أن ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) إلى بروتين بواسطة الريبوسوم تتم داخل السيتوسول ، فإن البروتينات المخصصة للإفراز أو لعضية معينة يجب نقلها. [ 11 ] يمكن أن تحدث هذه العملية أثناء الترجمة، وتُعرف بالانتقال المتزامن مع الترجمة، أو بعد اكتمال الترجمة، وتُعرف بالانتقال اللاحق للترجمة. [ 12 ]

الانتقال المتزامن مع الترجمة

نظرة عامة على استهداف البروتينات توضح الانتقال المتزامن مع الترجمة إلى الشبكة الإندوبلازمية والانتقال اللاحق للترجمة إلى مواقعها المحددة. في حال عدم وجود تسلسل استهداف، سيبقى البروتين المُصنّع في السيتوسول.

تُنقل معظم البروتينات الإفرازية والبروتينات المرتبطة بالغشاء أثناء عملية الترجمة. كما تستخدم البروتينات الموجودة في الشبكة الإندوبلازمية أو جهاز جولجي أو الجسيمات الداخلية مسار النقل أثناء الترجمة. تبدأ هذه العملية أثناء تصنيع البروتين على الريبوسوم، عندما يتعرف جسيم التعرف على الإشارة (SRP) على ببتيد الإشارة الطرفي N للبروتين حديث التكوين. [ 13 ] يؤدي ارتباط SRP إلى توقف مؤقت لعملية التصنيع بينما يُنقل معقد الريبوسوم-البروتين إلى مستقبل SRP على الشبكة الإندوبلازمية في حقيقيات النوى ، وعلى الغشاء البلازمي في بدائيات النوى . [ 14 ] هناك، يُدمج البروتين حديث التكوين في جهاز النقل ، وهو قناة بروتينية غشائية تتكون من معقد النقل Sec61 في حقيقيات النوى، ومعقد SecYEG المتماثل في بدائيات النوى. [ 15 ] في البروتينات الإفرازية والبروتينات الغشائية من النوع الأول ، يُفصل تسلسل الإشارة فورًا عن عديد الببتيد المتكون حديثًا بمجرد انتقاله إلى غشاء الشبكة الإندوبلازمية (في حقيقيات النوى) أو الغشاء البلازمي (في بدائيات النوى) بواسطة ببتيداز الإشارة . أما تسلسل الإشارة في البروتينات الغشائية من النوع الثاني وبعض البروتينات الغشائية متعددة المواقع فلا يُفصل، ولذلك يُشار إليه بتسلسلات تثبيت الإشارة. داخل الشبكة الإندوبلازمية، يُغطى البروتين أولًا ببروتين مرافق لحمايته من التركيز العالي للبروتينات الأخرى في الشبكة الإندوبلازمية، مما يمنحه الوقت الكافي للطي بشكل صحيح. بمجرد اكتمال الطي، يُعدّل البروتين حسب الحاجة (على سبيل المثال، عن طريق الغلكزة )، ثم يُنقل إلى جهاز غولجي لمزيد من المعالجة، وينتقل إلى عضياته المستهدفة أو يُحتفظ به في الشبكة الإندوبلازمية بواسطة آليات الاحتفاظ المختلفة.

تمر سلسلة الأحماض الأمينية للبروتينات الغشائية ، والتي غالبًا ما تكون مستقبلات غشائية ، عبر الغشاء مرة واحدة أو عدة مرات. تُدمج هذه البروتينات في الغشاء عن طريق النقل، إلى أن تتوقف العملية بواسطة تسلسل إيقاف النقل، والذي يُسمى أيضًا بتسلسل مرساة الغشاء أو تسلسل إشارة المرساة. [ 16 ] تُوصَف هذه البروتينات الغشائية المعقدة حاليًا باستخدام نموذج الاستهداف نفسه الذي طُوِّر للبروتينات الإفرازية. مع ذلك، تحتوي العديد من البروتينات المعقدة متعددة العبور الغشائي على جوانب هيكلية لا تتوافق مع هذا النموذج. فمستقبلات البروتين G المقترنة بسبعة عبورات غشائية (والتي تُمثل حوالي 5% من الجينات في البشر) لا تحتوي في الغالب على تسلسل إشارة في الطرف الأميني. وعلى عكس البروتينات الإفرازية، يعمل النطاق الغشائي الأول كتسلسل إشارة أولي، يوجهها إلى غشاء الشبكة الإندوبلازمية. ويؤدي هذا أيضًا إلى نقل الطرف الأميني للبروتين إلى تجويف غشاء الشبكة الإندوبلازمية. هذا الانتقال، الذي تم إثباته باستخدام الأوبسين في تجارب مخبرية، [ 17 ] [ 18 ] يكسر النمط المعتاد للانتقال "المتزامن مع الترجمة" الذي كان سائداً دائماً بالنسبة للبروتينات الثديية التي تستهدف الشبكة الإندوبلازمية. ولا يزال الكثير من آليات بنية البروتينات عبر الغشاء وطيّها بحاجة إلى توضيح.

الانتقال بعد الترجمة

على الرغم من أن معظم البروتينات الإفرازية تُنقل أثناء عملية الترجمة، فإن بعضها يُترجم في السيتوسول ثم يُنقل لاحقًا إلى الشبكة الإندوبلازمية/الغشاء البلازمي بواسطة نظام ما بعد الترجمة. في بدائيات النوى، تتطلب هذه العملية عوامل مساعدة معينة مثل SecA وSecB، وتُسهّلها بروتينات Sec62 وSec63 المرتبطة بالغشاء. [ 19 ] يُسبب مُركب Sec63، المُدمج في غشاء الشبكة الإندوبلازمية، تحلل ATP، مما يسمح لبروتينات الشابرون بالارتباط بسلسلة ببتيدية مكشوفة ودفع عديد الببتيد إلى تجويف الشبكة الإندوبلازمية. بمجرد دخولها التجويف، يُمكن طي سلسلة عديد الببتيد بشكل صحيح. تحدث هذه العملية فقط في البروتينات غير المطوية الموجودة في السيتوسول. [ 20 ]

بالإضافة إلى ذلك، تستخدم البروتينات الموجهة إلى وجهات خلوية أخرى، مثل الميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء والبيروكسيسومات ، مسارات ما بعد الترجمة المتخصصة. كما تُنقل البروتينات الموجهة إلى النواة بعد الترجمة من خلال إضافة تسلسل التوطين النووي (NLS) الذي يُسهّل مرورها عبر الغلاف النووي من خلال المسام النووية . [ 21 ]

فرز البروتينات

الميتوكوندريا

نظرة عامة على مسارات استيراد البروتين الرئيسية للميتوكوندريا.
المسار الناقل للبروتينات المستهدفة للغشاء الداخلي للميتوكوندريا.

بينما تنشأ بعض البروتينات في الميتوكوندريا من الحمض النووي للميتوكوندريا داخل العضية، فإن معظم بروتينات الميتوكوندريا تُصنَّع كسلائف سيتوبلازمية تحتوي على إشارات ببتيدية للامتصاص . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] قد تتمركز البروتينات غير المطوية المرتبطة بالبروتين المرافق السيتوبلازمي hsp70 ، والموجهة إلى الميتوكوندريا، في أربع مناطق مختلفة تبعًا لتسلسلها. [ 2 ] [ 25 ] [ 26 ] قد تكون هذه البروتينات موجهة إلى مصفوفة الميتوكوندريا ، أو الغشاء الخارجي، أو الحيز بين الغشائين ، أو الغشاء الداخلي. وقد رُبطت العيوب في أيٍّ من هذه العمليات أو أكثر بالصحة والمرض. [ 27 ]

مصفوفة الميتوكوندريا

تحتوي البروتينات المتجهة إلى مصفوفة الميتوكوندريا على تسلسلات إشارة محددة في بدايتها (الطرف الأميني) تتكون من سلسلة من 20 إلى 50 حمضًا أمينيًا. صُممت هذه التسلسلات للتفاعل مع مستقبلات توجه البروتينات إلى موقعها الصحيح داخل الميتوكوندريا. تتميز هذه التسلسلات ببنية فريدة، حيث تتكون من تجمعات من الأحماض الأمينية المحبة للماء (هيدروفيلية) والكارهة للماء (هيدروفوبية)، مما يمنحها طبيعة مزدوجة تُعرف بالخاصية البرمائية. عادةً ما تُشكل هذه التسلسلات البرمائية شكلًا حلزونيًا (حلزون ألفا)، حيث تقع الأحماض الأمينية المشحونة على جانب والأحماض الكارهة للماء على الجانب الآخر. تُعد هذه السمة البنيوية أساسية لكي يعمل التسلسل بشكل صحيح في توجيه البروتينات إلى المصفوفة. في حال حدوث طفرات تُخل بهذه الطبيعة المزدوجة، غالبًا ما يفشل البروتين في الوصول إلى وجهته المقصودة، مع العلم أن ليس كل تغيير في التسلسل يُؤدي إلى هذا التأثير. يُشير هذا إلى أهمية الخاصية البرمائية لتوجيه البروتين بشكل صحيح إلى مصفوفة الميتوكوندريا. [ 28 ]

المسار ما قبل التسلسل إلى الغشاء الداخلي للميتوكوندريا (IM) ومصفوفة الميتوكوندريا.

تتضمن عملية استهداف البروتينات لمصفوفة الميتوكوندريا تفاعلات أولية بين تسلسل الاستهداف الموجود في الطرف الأميني (N-terminus) ومركب مستقبل الاستيراد عبر الغشاء الخارجي TOM20/22. [ 2 ] [ 23 ] [ 29 ] بالإضافة إلى ارتباط التسلسلات الداخلية والبروتينات المرافقة السيتوبلازمية بـ TOM70. [ 2 ] [ 23 ] [ 29 ] حيث TOM اختصار لـ translocase الغشاء الخارجي. يؤدي ارتباط تسلسل الاستهداف بمستقبل الاستيراد إلى نقل عديد الببتيد إلى النواة العامة للاستيراد (GIP) المعروفة باسم TOM40. [ 2 ] [ 23 ] [ 29 ] ثم تقوم النواة العامة للاستيراد (TOM40) بنقل سلسلة عديد الببتيد عبر الحيز بين الغشائين إلى مركب ناقل آخر TIM17/23/44 الموجود على الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 30 ] يترافق ذلك مع الإطلاق الضروري للبروتينات المرافقة السيتوبلازمية التي تحافظ على حالة غير مطوية قبل دخولها إلى الميتوكوندريا. عند دخول عديد الببتيد إلى المادة الأساسية، يتم فصل تسلسل الإشارة بواسطة ببتيداز معالج ، وترتبط التسلسلات المتبقية بالبروتينات المرافقة الميتوكوندرية في انتظار الطي الصحيح والنشاط. [ 25 ] [ 26 ] يتم دفع وسحب عديد الببتيد من السيتوبلازم إلى الحيز بين الغشائين ثم إلى المادة الأساسية بواسطة تدرج كيميائي كهربائي تُنشئه الميتوكوندريا أثناء الفسفرة التأكسدية . [ 1 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] حيث تُولّد الميتوكوندريا النشطة في عملية الأيض جهدًا سالبًا داخل المادة الأساسية وجهدًا موجبًا في الحيز بين الغشائين. [ 25 ] [ 31 ] هذا الجهد السلبي داخل المصفوفة هو الذي يوجه المناطق المشحونة إيجابياً لتسلسل الاستهداف إلى موقعها المطلوب.

الغشاء الداخلي للميتوكوندريا

قد يتبع استهداف بروتينات الميتوكوندريا للغشاء الداخلي ثلاثة مسارات مختلفة اعتمادًا على تسلسلها العام، إلا أن دخولها من الغشاء الخارجي يبقى كما هو باستخدام مُركّب مستقبل الاستيراد TOM20/22 ونواة الاستيراد العامة TOM40. [ 2 ] [ 24 ] يتبع المسار الأول للبروتينات المُستهدفة للغشاء الداخلي نفس خطوات تلك المُخصصة للمصفوفة، حيث يحتوي على تسلسل استهداف للمصفوفة يُوجّه عديد الببتيد إلى مُركّب الغشاء الداخلي الذي يحتوي على مُركّب الناقل TIM17/23/44 المذكور سابقًا. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] مع ذلك، يكمن الاختلاف في أن الببتيدات المُخصصة للغشاء الداخلي، وليس للمصفوفة، تحتوي على تسلسل علوي يُسمى تسلسل إيقاف النقل. [ 2 ] يُعد تسلسل إيقاف النقل هذا منطقة كارهة للماء تندمج في الطبقة الثنائية للفوسفوليبيدات في الغشاء الداخلي، وتمنع انتقالها إلى داخل الميتوكوندريا. [ 24 ] [ 25 ] يتبع المسار الثاني للبروتينات المستهدفة للغشاء الداخلي مسار التموضع في المادة الأساسية بالكامل. ومع ذلك، فبدلاً من تسلسل إيقاف النقل والتثبيت، يحتوي هذا المسار على تسلسل آخر يتفاعل مع بروتين غشائي داخلي يُسمى Oxa-1 بمجرد دخوله المادة الأساسية، مما يؤدي إلى دمجه في الغشاء الداخلي. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] أما المسار الثالث للبروتينات الميتوكوندرية المستهدفة للغشاء الداخلي، فيتبع نفس مسار الدخول إلى الغشاء الخارجي كما في المسارات الأخرى، إلا أن هذا المسار يستخدم مُركب الترانزلاز TIM22/54 بمساعدة مُركب TIM9/10 في الحيز بين الغشائين لتثبيت الببتيد الداخل في الغشاء. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] لا تحتوي الببتيدات الخاصة بهذا المسار الأخير على تسلسل استهداف للمادة الأساسية، بل تحتوي بدلاً من ذلك على عدة تسلسلات استهداف داخلية.

الحيز بين الغشائين للميتوكوندريا

إذا تم توجيه البروتين الطليعي إلى الحيز بين الغشائين للميتوكوندريا، فهناك مساران محتملان لحدوث ذلك، اعتمادًا على التسلسلات التي يتم التعرف عليها. يتبع المسار الأول إلى الحيز بين الغشائين نفس خطوات توجيه البروتين إلى الغشاء الداخلي. ولكن، بمجرد ارتباط البروتين بالغشاء الداخلي، يتم شطر الطرف الكربوكسيلي للبروتين المرتبط بواسطة ببتيداز، مما يحرر البروتين الطليعي إلى الحيز بين الغشائين ليتمكن من اتخاذ شكله النشط. [ 2 ] [ 25 ] يُعد السيتوكروم b2 أحد أبرز الأمثلة على البروتينات التي تتبع هذا المسار ، حيث يتفاعل بعد شطره مع عامل مساعد من الهيم ويصبح نشطًا. [ 2 ] [ 32 ] أما المسار الثاني للحيز بين الغشائين فلا يستخدم أي مركبات غشائية داخلية، وبالتالي لا يحتوي على إشارة توجيه إلى المصفوفة. بدلًا من ذلك، يدخل البروتين عبر النواة العامة للاستيراد TOM40، ويخضع لمزيد من التعديلات في الحيز بين الغشائين للوصول إلى شكله النشط. يُعدّ TIM9/10 مثالاً على بروتين يسلك هذا المسار للوصول إلى الموقع المطلوب للمساعدة في استهداف الغشاء الداخلي. [ 2 ] [ 25 ] [ 33 ]

الغشاء الخارجي للميتوكوندريا

تتضمن عملية استهداف الغشاء الخارجي تفاعل البروتينات الأولية مع معقدات ناقل الغشاء الخارجي، مما يؤدي إلى دمجها في الغشاء عبر تسلسلات استهداف داخلية تُشكل حلزونات ألفا كارهة للماء أو براميل بيتا تمتد عبر طبقة الفوسفوليبيد الثنائية. [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] قد يحدث هذا عبر مسارين مختلفين اعتمادًا على التسلسلات الداخلية للبروتين الأولي. إذا احتوى البروتين الأولي على مناطق داخلية كارهة للماء قادرة على تكوين حلزونات ألفا، فسيستخدم معقد الاستيراد الميتوكوندري (MIM) وينتقل جانبيًا إلى الغشاء. [ 24 ] [ 25 ] أما بالنسبة للبروتينات الأولية التي تحتوي على تسلسلات داخلية كارهة للماء تتوافق مع البروتينات المُكوِّنة لبراميل بيتا، فسيتم استيرادها من معقد الغشاء الخارجي TOM20/22 المذكور سابقًا إلى الحيز بين الغشائين. حيث تتفاعل هذه البروتينات مع مركب بروتين TIM9/10 الموجود في الحيز بين الغشائي، والذي ينقلها إلى آلية الفرز والتجميع (SAM) الموجودة في الغشاء الخارجي، والتي تقوم بدورها بإزاحة البروتين المستهدف جانبيًا على شكل برميل بيتا. [ 24 ] [ 25 ]

البلاستيدات الخضراء

تتشابه البلاستيدات الخضراء مع الميتوكوندريا في احتوائها على حمضها النووي الخاص لإنتاج بعض مكوناتها. مع ذلك، تُستمد غالبية بروتيناتها عبر عملية نقل ما بعد الترجمة، وتنشأ من جينات نووية. قد تُوجَّه البروتينات إلى مواقع متعددة في البلاستيدة الخضراء تبعًا لتسلسلها، مثل الغلاف الخارجي، والغلاف الداخلي، والستروما، وتجويف الثايلاكويد، أو غشاء الثايلاكويد. [ 2 ] تُوجَّه البروتينات إلى الثايلاكويدات عبر آليات مشابهة لنقل البروتينات البكتيرية. [ 28 ] عادةً ما تفتقر البروتينات المُوجَّهة إلى غلاف البلاستيدات الخضراء إلى تسلسل فرز قابل للانقسام، وتُزاح جانبيًا عبر مُركَّبات فرز الغشاء. يتطلب الاستيراد العام لمعظم البروتينات الأولية نقلها من السيتوسول عبر مُركَّبي Toc وTic الموجودين داخل غلاف البلاستيدة الخضراء. حيث يُشير Toc إلى ناقل الغلاف الخارجي للبلاستيدة الخضراء، بينما يُشير Tic إلى ناقل الغلاف الداخلي للبلاستيدة الخضراء. يتكون مُركّب Toc من ثلاثة بروتينات على الأقل. اثنان منها، يُشار إليهما بـ Toc159 وToc34، مسؤولان عن ربط تسلسلات الاستيراد إلى الستروما، وكلاهما يمتلك نشاط GTPase . أما البروتين الثالث، المعروف باسم Toc75، فهو قناة النقل الفعلية التي تُدخل البروتين الأولي الذي يتعرف عليه Toc159/34 إلى البلاستيدة الخضراء. [ 34 ]

ستروما

يتطلب استهداف الستروما أن يحتوي البروتين الأولي على تسلسل استيراد ستروما يتعرف عليه مُركب Tic الموجود في الغلاف الداخلي عند نقله من الغلاف الخارجي بواسطة مُركب Toc. يتكون مُركب Tic من خمسة بروتينات Tic مختلفة على الأقل، وهي ضرورية لتكوين قناة النقل عبر الغلاف الداخلي. [ 35 ] عند وصول البروتين إلى الستروما، يُفصل تسلسل استيراد الستروما بواسطة ببتيداز الإشارة. من المعروف حاليًا أن عملية النقل هذه إلى الستروما تتم عن طريق تحلل ATP بواسطة بروتينات HSP المرافقة في الستروما ، بدلاً من التدرج الكهروكيميائي عبر الغشاء الذي يتشكل في الميتوكوندريا لدفع استيراد البروتين. [ 34 ] يعتمد فرز البروتينات داخل البلاستيدة الخضراء على تسلسلات مستهدفة إضافية، مثل تلك المخصصة لغشاء الثايلاكويد أو تجويف الثايلاكويد .

تجويف الثايلاكويد

إذا كان من المقرر توجيه بروتين إلى تجويف الثايلاكويد، فقد يحدث ذلك عبر أربعة مسارات معروفة مختلفة تُشابه إلى حد كبير آليات نقل البروتين البكتيرية. يعتمد المسار المُختار على ما إذا كان البروتين المُوَصَّل إلى الستروما في حالة غير مطوية أو مطوية مرتبطة بمعدن. في كلتا الحالتين، سيحتوي البروتين على تسلسل توجيه الثايلاكويد الذي يُفصل عند دخوله التجويف. بينما يتم استيراد البروتين إلى الستروما بواسطة ATP، فقد ثبت أن مسار البروتينات المرتبطة بالمعادن في حالة مطوية إلى تجويف الثايلاكويد يتم بواسطة تدرج الأس الهيدروجيني.

مسارات البروتينات المستهدفة لغشاء الثايلاكويد في البلاستيدات الخضراء.

غشاء الثايلاكويد

تسلك البروتينات المرتبطة بغشاء الثايلاكويد أربعة مسارات معروفة، موضحة في الشكل المرفق. قد تسلك هذه البروتينات مسار الإدخال المتزامن مع الترجمة، والذي يستخدم الريبوسومات السدوية ومركب SecY/E عبر الغشاء، أو المسار المعتمد على SRP، أو مسار الإدخال التلقائي، أو مسار GET. يُعدّ المسار الأخير من بين المسارات الثلاثة مسارات ما بعد الترجمة، تنشأ من الجينات النووية، ولذلك فهو يُمثّل غالبية البروتينات المُستهدفة لغشاء الثايلاكويد. ووفقًا لمقالات مراجعة حديثة في مجلة الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، فإن الآليات الدقيقة لهذه المسارات لم تُفهم بالكامل بعد.

كل من البلاستيدات الخضراء والميتوكوندريا

تُعدّ العديد من البروتينات ضرورية في كلٍّ من الميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء. [ 36 ] وبشكل عام، يتميز الببتيد ذو الاستهداف المزدوج بخصائص متوسطة بين الببتيدين النوعيين. إذ تحتوي ببتيدات الاستهداف لهذه البروتينات على نسبة عالية من الأحماض الأمينية القاعدية والكارهة للماء ، ونسبة منخفضة من الأحماض الأمينية سالبة الشحنة . كما تحتوي على نسبة أقل من الألانين ونسبة أعلى من الليوسين والفينيل ألانين. وتتميز البروتينات ذات الاستهداف المزدوج بببتيد استهداف أكثر كراهية للماء من ببتيدات الاستهداف في كلٍّ من الميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء. ومع ذلك، يصعب التنبؤ بما إذا كان الببتيد ذا استهداف مزدوج أم لا بناءً على خصائصه الفيزيائية والكيميائية .

نواة

تُحاط نواة الخلية بغلاف نووي يتكون من طبقتين، حيث توفر الطبقة الداخلية الدعم الهيكلي والتثبيت للكروموسومات والصفيحة النووية . [ 16 ] أما الطبقة الخارجية فهي مشابهة لغشاء الشبكة الإندوبلازمية. يحتوي هذا الغلاف على مسام نووية، وهي تراكيب معقدة تتكون من حوالي 30 بروتينًا مختلفًا. [ 16 ] تعمل هذه المسام كبوابات انتقائية تتحكم في تدفق الجزيئات إلى داخل النواة وخارجها.

بينما تستطيع الجزيئات الصغيرة المرور عبر هذه المسام دون مشكلة، فإن الجزيئات الأكبر حجماً، مثل الحمض النووي الريبي (RNA) والبروتينات المتجهة إلى النواة، تحتاج إلى إشارات محددة للسماح لها بالمرور. [ 20 ] تُعرف هذه الإشارات بإشارات التموضع النووي، وتتألف عادةً من تسلسلات قصيرة غنية بالأحماض الأمينية موجبة الشحنة مثل الليسين أو الأرجينين . [ 16 ]

تتعرف بروتينات تُسمى مستقبلات الاستيراد النووي على هذه الإشارات وتوجه الجزيئات الكبيرة عبر المسام النووية من خلال التفاعل مع البروتينات غير المنتظمة الشبيهة بالشبكة التي تملأ المسام. [ 16 ] هذه العملية ديناميكية، حيث يقوم المستقبل بتحريك الجزيء عبر الشبكة حتى يصل إلى النواة. [ 20 ]

بمجرد دخولها، يقوم إنزيم GTPase يُسمى Ran ، والذي يوجد في صورتين مختلفتين (إحداهما مرتبطة بـ GTP والأخرى بـ GDP )، بتسهيل إطلاق الحمولة داخل النواة وإعادة تدوير المستقبل إلى السيتوسول. [ 16 ] [ 20 ] وتأتي الطاقة اللازمة لهذا النقل من تحلل GTP بواسطة Ran. وبالمثل، تساعد مستقبلات التصدير النووي في نقل البروتينات وRNA خارج النواة باستخدام إشارة مختلفة، كما تستفيد من تحويل الطاقة بواسطة Ran. [ 16 ]

بشكل عام، يعمل مركب المسام النووية بكفاءة لنقل الجزيئات الكبيرة بسرعة عالية، مما يسمح للبروتينات بالتحرك في حالتها المطوية ومكونات الريبوسوم كجسيمات كاملة، وهو ما يختلف عن كيفية نقل البروتينات إلى معظم العضيات الأخرى. [ 16 ]

الشبكة الإندوبلازمية

تلعب الشبكة الإندوبلازمية دورًا محوريًا في تخليق البروتينات وتوزيعها في الخلايا حقيقية النواة. وهي عبارة عن شبكة واسعة من الأغشية تُعالَج فيها البروتينات وتُفرَز إلى وجهات مختلفة، بما في ذلك الشبكة الإندوبلازمية نفسها، وسطح الخلية، وعضيات أخرى مثل جهاز جولجي، والإندوسومات، والليزوزومات. [ 16 ] وعلى عكس البروتينات الأخرى التي تستهدف عضيات معينة، فإن البروتينات المتجهة إلى الشبكة الإندوبلازمية تبدأ بالانتقال عبر غشائها أثناء عملية تصنيعها. [ 20 ] [ 16 ]

تخليق البروتين وفرزه

يوجد نوعان من البروتينات التي تنتقل إلى الشبكة الإندوبلازمية: البروتينات الذائبة في الماء، التي تعبر بالكامل إلى تجويف الشبكة الإندوبلازمية، والبروتينات الغشائية، التي تعبر جزئيًا وتندمج داخل غشاء الشبكة الإندوبلازمية. [ 20 ] تجد هذه البروتينات طريقها إلى الشبكة الإندوبلازمية بمساعدة تسلسل إشارة الشبكة الإندوبلازمية، وهو عبارة عن تسلسل قصير من الأحماض الأمينية الكارهة للماء. [ 16 ]

تُصنّع البروتينات التي تدخل الشبكة الإندوبلازمية بواسطة الريبوسومات. يوجد نوعان من الريبوسومات في الخلية: تلك المرتبطة بالشبكة الإندوبلازمية (مما يجعلها تبدو خشنة)، وتلك التي تسبح بحرية في السيتوسول. كلا النوعين متطابقان، لكنهما يختلفان في البروتينات التي يُصنّعانها في لحظة معينة. [ 16 ] [ 20 ] تلتصق الريبوسومات التي تُصنّع بروتينات تحمل تسلسل إشارة الشبكة الإندوبلازمية بغشاء الشبكة الإندوبلازمية وتبدأ عملية النقل. هذه العملية موفرة للطاقة لأن سلسلة البروتين المتنامية نفسها تدفع نفسها عبر غشاء الشبكة الإندوبلازمية أثناء استطالتها. [ 16 ]

أثناء ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) إلى بروتين، قد ترتبط به عدة ريبوسومات، مكونةً بنية تُسمى الريبوسوم المتعدد. [ 16 ] إذا كان الحمض النووي الريبوزي الرسول يُشفّر بروتينًا يحتوي على تسلسل إشارة الشبكة الإندوبلازمية، فإن الريبوسوم المتعدد يرتبط بغشاء الشبكة الإندوبلازمية، ويبدأ البروتين بالدخول إلى الشبكة الإندوبلازمية أثناء عملية تصنيعه. [ 20 ] [ 16 ]

دخول البروتينات الذائبة بشكل موجه

في عملية تخليق البروتين داخل الخلايا حقيقية النواة، تُوجَّه البروتينات الذائبة، المُوجَّهة إما إلى الشبكة الإندوبلازمية أو للإفراز خارج الخلية، إلى الشبكة الإندوبلازمية عبر نظام ثنائي المراحل. أولًا، يرتبط جسيم التعرف على الإشارة (SRP) في السيتوسول بتسلسل الإشارة الخاص بالشبكة الإندوبلازمية للبروتين المُنتَج وبالريبوسوم نفسه. [ 16 ] ثانيًا، يتعرف مستقبل SRP الموجود في غشاء الشبكة الإندوبلازمية على جسيم SRP ويرتبط به. يُبطئ هذا التفاعل عملية تخليق البروتين مؤقتًا إلى أن يرتبط مُركَّب SRP والريبوسوم بمستقبل SRP على الشبكة الإندوبلازمية. [ 16 ] [ 20 ]

بمجرد حدوث هذا الارتباط، ينفصل مُركَّب التعرف على الإشارة (SRP)، وينتقل الريبوسوم إلى ناقل بروتيني في غشاء الشبكة الإندوبلازمية، مما يسمح باستمرار عملية تخليق البروتين. [ 16 ] [ 20 ] ثم يمرّ عديد الببتيد الخاص بالبروتين عبر قناة في الناقل إلى تجويف الشبكة الإندوبلازمية. ويلعب تسلسل الإشارة الخاص بالبروتين، والذي يوجد عادةً في بداية (الطرف الأميني) سلسلة عديد الببتيد، دورًا مزدوجًا. فهو لا يوجّه الريبوسوم إلى الشبكة الإندوبلازمية فحسب، بل يحفّز أيضًا فتح الناقل. [ 16 ] وأثناء مرور البروتين عبر الناقل، يبقى تسلسل الإشارة مرتبطًا به، مما يسمح لبقية البروتين بالمرور على شكل حلقة. ثم يقوم إنزيم ببتيداز الإشارة الموجود داخل الشبكة الإندوبلازمية بقطع تسلسل الإشارة، والذي يُطرح لاحقًا في الطبقة الدهنية الثنائية لغشاء الشبكة الإندوبلازمية ويتحلل. [ 16 ] [ 20 ]

وأخيرًا، بمجرد مرور الجزء الأخير من البروتين (النهاية الكربوكسيلية) عبر الناقل، يُطلق البروتين الذائب بالكامل في تجويف الشبكة الإندوبلازمية، حيث يمكنه حينها أن يطوى ويخضع لمزيد من التعديلات أو يُنقل إلى وجهته النهائية. [ 16 ] [ 20 ]

آليات تكامل البروتينات عبر الغشاء

تتميز البروتينات الغشائية، التي تندمج جزئيًا في غشاء الشبكة الإندوبلازمية بدلًا من إطلاقها في تجويفها، بعملية تجميع معقدة. [ 16 ] [ 20 ] تشبه المراحل الأولية تلك الخاصة بالبروتينات الذائبة: إذ تبدأ سلسلة إشارة عملية الإدخال في غشاء الشبكة الإندوبلازمية. إلا أن هذه العملية تتوقف عند سلسلة توقف النقل - وهي سلسلة من الأحماض الأمينية الكارهة للماء - مما يؤدي إلى توقف الناقل وإطلاق البروتين جانبيًا في الغشاء. [ 16 ] [ 20 ] ينتج عن ذلك بروتين غشائي أحادي المرور، يكون أحد طرفيه داخل تجويف الشبكة الإندوبلازمية والآخر في السيتوسول، ويبقى هذا الوضع ثابتًا. [ 16 ]

تستخدم بعض البروتينات الغشائية إشارة داخلية (تسلسل بدء النقل) بدلاً من إشارة في الطرف الأميني، وعلى عكس تسلسل الإشارة الأولي، لا يُزال تسلسل بدء النقل هذا. [ 16 ] [ 20 ] يبدأ هذا التسلسل عملية النقل، التي تستمر حتى الوصول إلى تسلسل إيقاف النقل، وعندها يثبت كلا التسلسلين في الغشاء على شكل أجزاء حلزونية ألفا. [ 16 ]

في البروتينات الأكثر تعقيدًا التي تعبر الغشاء عدة مرات، تُستخدم أزواج إضافية من تسلسلات بدء وإيقاف النقل لدمج البروتين في الغشاء بطريقة تشبه ماكينة الخياطة. يسمح كل زوج لجزء جديد بعبور الغشاء، مما يُضيف إلى بنية البروتين، ويضمن اندماجه بشكل صحيح مع الترتيب الصحيح للأجزاء داخل وخارج غشاء الشبكة الإندوبلازمية. [ 16 ]

البيروكسيسومات

استهداف البروتينات بشكل عام إلى مصفوفة البيروكسيسوم

تحتوي البيروكسيسومات على طبقة ثنائية من الفوسفوليبيدات تُحيط بالمصفوفة البيروكسيسومية التي تضم مجموعة واسعة من البروتينات والإنزيمات التي تُشارك في عمليات البناء والهدم. البيروكسيسومات هي عضيات خلوية متخصصة تُجري تفاعلات أكسدة محددة باستخدام الأكسجين الجزيئي. وظيفتها الأساسية هي إزالة ذرات الهيدروجين من الجزيئات العضوية، وهي عملية ينتج عنها بيروكسيد الهيدروجين ( H₂O₂ ) . [ 37 ] [ 20 ] داخل البيروكسيسومات، يلعب إنزيم يُسمى الكاتالاز دورًا حاسمًا. فهو يستخدم بيروكسيد الهيدروجين الناتج في التفاعل السابق لأكسدة مواد أخرى متنوعة، بما في ذلك الفينولات وحمض الفورميك والفورمالديهايد والكحول . [ 37 ] [ 20 ] يُعرف هذا التفاعل باسم تفاعل "الأكسدة". [ 20 ]

تُعدّ البيروكسيسومات ذات أهمية خاصة في خلايا الكبد والكلى لإزالة سمية المواد الضارة التي تدخل مجرى الدم. فعلى سبيل المثال، هي مسؤولة عن أكسدة حوالي 25% من الإيثانول الذي نستهلكه إلى أسيتالدهيد . [ 37 ] بالإضافة إلى ذلك، يمكن لإنزيم الكاتالاز الموجود داخل البيروكسيسومات أن يُحلل بيروكسيد الهيدروجين الزائد إلى ماء وأكسجين ، وبالتالي يمنع الضرر المحتمل الناتج عن تراكم H₂O₂ . [ 37 ] [ 20 ] ولأنها لا تحتوي على حمض نووي داخلي مثل الميتوكوندريا أو البلاستيدات الخضراء، فإن جميع بروتينات البيروكسيسومات مُشفّرة بواسطة جينات نووية. [ 38 ] حتى الآن، يوجد نوعان معروفان من إشارات استهداف البيروكسيسوم (PTS):

  1. إشارة استهداف البيروكسيسوم 1 (PTS1) : عبارة عن ثلاثي ببتيد طرفي كربوكسيلي ذو تسلسل توافقي (S/A/C)-(K/R/H)-(L/A). يُعدّ سيرين - ليسين - ليوسين (SKL) أكثر أنواع PTS1 شيوعًا. [ 37 ] لاحظ البحث الأولي الذي أدى إلى اكتشاف هذا التسلسل التوافقي أنه عند التعبير عن إنزيم لوسيفيراز اليراعة في خلايا حشرية مُستزرعة، يتم استهدافه إلى البيروكسيسوم. ومن خلال اختبار مجموعة متنوعة من الطفرات في الجين المُشفّر للوسيفيراز المُعبَّر عنه ، تم تحديد التسلسل التوافقي. [ 39 ] كما وُجد أنه بإضافة هذا التسلسل الطرفي الكربوكسيلي SKL إلى بروتين سيتوبلازمي، يتم استهدافه للنقل إلى البيروكسيسوم. تمتلك غالبية بروتينات مصفوفة البيروكسيسوم إشارة من نوع PTS1.
  2. إشارة استهداف البيروكسيسوم 2 (PTS2) : ببتيد تساعي يقع بالقرب من الطرف الأميني بتسلسل توافقي (R/K)-(L/V/I)-XXXXX-(H/Q)-(L/A/F) (حيث يمكن أن يكون X أي حمض أميني). [ 37 ]

توجد أيضًا بروتينات لا تمتلك أيًا من هاتين الإشارتين. قد يعتمد نقلها على آلية تُسمى "النقل بالتطفل": حيث ترتبط هذه البروتينات ببروتينات المصفوفة الحاملة لإشارة PTS1، وتُنقل إلى مصفوفة البيروكسيسوم معها. [ 40 ]

في حالة البروتينات السيتوبلازمية التي تُنتَج باستخدام تسلسل PTS1 الطرفي الكربوكسيلي، يعتمد مسارها إلى مصفوفة البيروكسيسوم على ارتباطها ببروتين سيتوبلازمي آخر يُسمى pex5 (بيروكسين 5). [ 41 ] بمجرد الارتباط، يتفاعل pex5 مع بروتين غشائي بيروكسيسومي يُسمى pex14 لتكوين مُركَّب. عندما يتفاعل بروتين pex5 المرتبط بالبروتين المُستهدف مع بروتين pex14 الغشائي، يُحفِّز المُركَّب إطلاق البروتين المُستهدف في المصفوفة. عند إطلاق البروتين المُستهدف في المصفوفة، ينفصل pex5 عن pex14 عبر عملية اليوبيكويتين بواسطة مُركَّب غشائي يتألف من pex2 و pex12 و pex10 ، يليها إزالة تعتمد على ATP تشمل مُركَّب البروتين السيتوبلازمي pex1 و pex6 . [ 42 ] تُستعاد دورة استيراد البروتينات إلى مصفوفة البيروكسيسوم بواسطة بروتين pex5 بعد إزالة اليوبيكويتين المعتمدة على ATP ، وتصبح حرة للارتباط ببروتين آخر يحتوي على تسلسل PTS1. [ 41 ] أما البروتينات التي تحتوي على تسلسل استهداف PTS2، فتتم وساطتها بواسطة بروتين سيتوبلازمي مختلف، ولكن يُعتقد أنها تتبع آلية مشابهة لتلك التي تتبعها البروتينات التي تحتوي على تسلسل PTS1. [ 37 ]

الأمراض

يكون نقل البروتين معيباً في الأمراض الوراثية التالية:

في البكتيريا والعتائق

كما ذُكر سابقًا (انظر نقل البروتين )، فإن معظم البروتينات المرتبطة بالغشاء والبروتينات الإفرازية في بدائيات النوى تُوجَّه إلى الغشاء البلازمي إما عبر مسار الترجمة المتزامنة الذي يستخدم بروتين التعرف على الإشارة البكتيري (SRP)، أو عبر مسار ما بعد الترجمة الذي يتطلب بروتيني SecA وSecB. عند الغشاء البلازمي، ينقل هذان المساران البروتينات إلى ناقل SecYEG لنقلها. قد تمتلك البكتيريا غشاءً بلازميًا واحدًا ( البكتيريا موجبة الجرام )، أو غشاءً داخليًا وغشاءً خارجيًا يفصل بينهما الحيز المحيط بالبلازما ( البكتيريا سالبة الجرام ). بالإضافة إلى الغشاء البلازمي، تفتقر غالبية بدائيات النوى إلى العضيات المرتبطة بالغشاء كما هو الحال في حقيقيات النوى، ولكنها قد تُجمِّع البروتينات على أنواع مختلفة من الحويصلات الغازية وحبيبات التخزين.

البكتيريا سالبة الجرام

في البكتيريا سالبة الغرام، قد تُدمج البروتينات في الغشاء البلازمي، أو الغشاء الخارجي، أو الحيز المحيط بالخلية، أو تُفرز في البيئة المحيطة. قد تكون أنظمة إفراز البروتينات عبر الغشاء الخارجي للبكتيريا معقدة للغاية، وتلعب أدوارًا رئيسية في إمراضية البكتيريا. ويمكن تصنيف هذه الأنظمة إلى إفراز من النوع الأول، وإفراز من النوع الثاني، وما إلى ذلك.

البكتيريا موجبة الجرام

في معظم البكتيريا موجبة الجرام، تُستهدف بروتينات معينة للتصدير عبر الغشاء البلازمي والارتباط التساهمي اللاحق بجدار الخلية البكتيرية. يقوم إنزيم متخصص، يُسمى السورتاز ، بفصل البروتين المستهدف عند موقع تعرف مميز بالقرب من النهاية الكربوكسيلية للبروتين، مثل وحدة LPXTG (حيث X يمكن أن يكون أي حمض أميني)، ثم ينقل البروتين إلى جدار الخلية. توجد عدة أنظمة مماثلة تتميز أيضًا بوحدة مميزة على السطح الخارجي للسيتوبلازم، ونطاق غشائي طرفي كربوكسيلي، ومجموعة من البقايا القاعدية على السطح الداخلي للسيتوبلازم عند النهاية الكربوكسيلية للبروتين. يبدو أن نظام PEP-CTERM/ exosortase ، الموجود في العديد من البكتيريا سالبة الجرام، مرتبط بإنتاج المواد البوليمرية خارج الخلوية . أما نظام PGF-CTERM/archaeosortase A في العتائق، فهو مرتبط بإنتاج الطبقة السطحية (S-layer) . يبدو أن نظام GlyGly-CTERM/rhombosortase، الموجود في Shewanella و Vibrio وعدد قليل من الأجناس الأخرى، يشارك في إطلاق البروتيازات والنيوكليازات والإنزيمات الأخرى.

أدوات المعلوماتية الحيوية

ملحوظات

  1. ↑ تتناول هذه المقالة استهداف البروتينات في حقيقيات النوى ما لم يُذكر خلاف ذلك

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 نيلسون، د. ل. (يناير 2017). مبادئ لينينجر في الكيمياء الحيوية . كوكس، مايكل م.، لينينجر، ألبرت ل. (  الطبعة السابعة). نيويورك، نيويورك. ISBN 978-1-4641-2611-6. OCLC 986827885 . {{cite book}}: CS1 maint: موقع الناشر مفقود ( رابط )
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 لوديش، بيرك، كايزر، كريجر، بريتشر، بلوغ، مارتن، يافي، آمون (2021). بيولوجيا الخلية الجزيئية ( الطبعة التاسعة ). نيويورك، نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. ISBN  978-1-319-20852-3.{{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  3. 1 2 بلوبل، جي، ودوبيرشتاين، بي (ديسمبر 1975). "انتقال البروتينات عبر الأغشية. 1. وجود سلاسل خفيفة من الغلوبولين المناعي حديثة التكوين، معالجة وغير معالجة، على الريبوسومات المرتبطة بالغشاء في ورم النخاع الفأري" . مجلة بيولوجيا الخلية . 67 (3): 835-851 . doi : 10.1083/jcb.67.3.835 . PMC 2111658. PMID 811671 .  
  4. 1 2 شميدت ف، ويلناو ت. إي. (فبراير 2016). "خلل في فرز البروتينات - مستقبلات نطاق VPS10P في أمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض الأيضية" . تصلب الشرايين . 245 : 194-199 . doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2015.11.027 . PMID 26724530 . 
  5. ↑ غو ي، سيركيس د.و، شيكمان ر (11 أكتوبر 2014). "فرز البروتينات في شبكة غولجي العابرة". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 30 (1): 169-206 . doi : 10.1146/annurev-cellbio-100913-013012 . PMID 25150009 . 
  6. 1 2 ليزلي م (أغسطس 2005). " ضائع في الترجمة: فرضية الإشارة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 170 (3): 338. doi : 10.1083/jcb1703fta1 . PMC 2254867. PMID 16167405 .  
  7. ↑ "جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1999" . NobelPrize.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 سبتمبر 2020 .
  8. ↑ واندرز ، آر. جيه. (مايو 2004). "الأساس الأيضي والجزيئي لاضطرابات البيروكسيسوم: مراجعة". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 126أ (4): 355-375 . doi : 10.1002/ajmg.a.20661 . PMID 15098234. S2CID 24025032 .  
  9. ↑ موريرا آي إس، فرنانديز بي إيه، راموس إم جيه (سبتمبر 2007). "النقاط الساخنة - مراجعة لبقايا الأحماض الأمينية المحددة لتفاعل البروتين-البروتين" . البروتينات . 68 ( 4): 803-812 . doi : 10.1002/prot.21396 . PMID 17546660. S2CID 18578313 .  
  10. ↑ سوزان ر. فايفر ؛ جيمس إي. روثمان (1 يناير 1987). "نقل وفرز البروتينات المصنعة حيويًا بواسطة الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 56 : 829-852 . doi : 10.1146/ANNUREV.BI.56.070187.004145 . ISSN 0066-4154 . PMID 3304148. Wikidata Q39664981 .   
  11. ↑ سومر إم إس، شليف إي (أغسطس 2014). "استهداف البروتين ونقله كنتيجة حتمية لزيادة تعقيد الخلية" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 6 ( 8) a016055. doi : 10.1101/cshperspect.a016055 . PMC 4107987. PMID 25085907 .  
  12. ↑ والتر ب، إبراهيمي إ، بلوبل ج (نوفمبر 1981). "انتقال البروتينات عبر الشبكة الإندوبلازمية. 1. يرتبط بروتين التعرف على الإشارة (SRP) بالجسيمات المتعددة المُجمَّعة في المختبر والتي تُصنِّع البروتين الإفرازي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 91 (2 الجزء 1): 545-550 . doi : 10.1083/jcb.91.2.545 . PMC 2111968. PMID 7309795 .  
  13. ↑ فوريس آر إم، هيغدي آر إس (أغسطس 2016). "نحو فهم بنيوي لانتقال البروتين أثناء الترجمة". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 41 : 91-99 . doi : 10.1016/j.ceb.2016.04.009 . PMID 27155805 . 
  14. ↑ نياثي واي، ويلكنسون بي إم، بول إم آر (نوفمبر 2013). "الاستهداف المتزامن للترجمة وانتقال البروتينات إلى الشبكة الإندوبلازمية" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1833 (11): 2392-402 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2013.02.021 . PMID 23481039 . 
  15. ↑ ماندون إي سي، ترويمان إس إف، جيلمور آر (أغسطس 2009). "انتقال البروتينات عبر قنوات Sec61 وSecYEG" . الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 21 (4): 501-507 . doi : 10.1016/j.ceb.2009.04.010 . PMC 2916700. PMID 19450960 .  
  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 ألبرتس (نوفمبر 2018). علم الأحياء الخلوي الأساسي ( الطبعة الخامسة). نيويورك. ISBN  978-0-393-67953-3. OCLC 1048014962 . {{cite book}}: CS1 maint: موقع الناشر مفقود ( رابط )
  17. ↑ كانر، إي إم؛ فريدلاندر، إم؛ سيمون، إس إم (2003). "الاستهداف المتزامن للترجمة وانتقال الطرف الأميني للأوبسين عبر الغشاء الإندوبلازمي يتطلبان GTP وليس ATP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (10): 7920-7926 . doi : 10.1074/jbc.M207462200 . PMID 12486130 . 
  18. ↑ كانر، إي إم؛ كلاين، آي كيه؛ وآخرون (2002). "ينتقل الطرف الأميني للأوبسين "بعد الترجمة" بنفس كفاءة انتقاله أثناء الترجمة". الكيمياء الحيوية . 41 (24): 7707-7715 . doi : 10.1021/bi0256882 . PMID 12056902 .  
  19. ↑ رابوبورت، ت. أ. (نوفمبر 2007). "انتقال البروتين عبر الشبكة الإندوبلازمية حقيقية النواة والأغشية البلازمية البكتيرية". مجلة نيتشر . 450 (7170): 663-669 . Bibcode : 2007Natur.450..663R . doi : 10.1038/nature06384 . PMID: 18046402. S2CID : 2497138 .  
  20. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 لوديش هـ، بيرك أ، كايزر س، كريجر م، بريتشر أ، بلوغ هـ، آمون أ، مارتن ك (2008). بيولوجيا الخلية الجزيئية (الطبعة الثامنة ). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 591-592 . ISBN   978-1-4641-8339-3.
  21. ↑ لانج أ، ميلز ر.إ، لانج س.ج، ستيوارت م، ديفاين س.إ، كوربيت أ.هـ (فبراير 2007). " إشارات التموضع النووي الكلاسيكية: تعريفها ووظيفتها وتفاعلها مع إمبورتين ألفا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (8): 5101-5105 . doi : 10.1074/jbc.R600026200 . PMC 4502416. PMID 17170104 .  
  22. ↑ كوكس م، دودنا ج، أودونيل م (2015). مبادئ وممارسات البيولوجيا الجزيئية ( الطبعة الثانية). نيويورك، نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. ISBN  978-1-319-15413-4.{{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  23. 1 2 3 4 أرايسو واي، إندو تي (2022). " نظرة عامة هيكلية على ناقل معقد الغشاء الخارجي للميتوكوندريا" . بيوفيز فيزيكوبيول . 19 e190022. doi : 10.2142/biophysico.bppb-v19.0022 . PMC 9260164. PMID 35859989 .  
  24. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 إيجلزفيلد ر، توكاتليديس ك (2021). "استهداف وإدخال بروتينات الغشاء في الميتوكوندريا" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 9 803205. doi : 10.3389/fcell.2021.803205 . PMC 8740019. PMID 35004695 – عبر فرونتيرز.  
  25. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ويدمان ن، بفانر ن (2017). "آليات الميتوكوندريا لاستيراد البروتين وتجميعه" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 86 : 685-714 . doi : 10.1146/annurev-biochem-060815-014352 . PMID 28301740 – عبر Ann Rev Biochem Online. 
  26. 1 2 3 تروسكوت ك، بفانر ن، فوس و (2001). "نقل البروتينات إلى الميتوكوندريا". مراجعات في علم وظائف الأعضاء والكيمياء الحيوية وعلم الأدوية . 143 : 81-136 . doi : 10.1007/BFb0115593 . ISBN 978-3-540-41474-2PMID 11428265​​ {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  27. ↑ كانغ واي، فيلدن إل، ستويانوفسكي دي (2018). "نقل البروتين الميتوكوندري في الصحة والمرض". ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 76 : 142-153 . doi : 10.1016/j.semcdb.2017.07.028 . PMID 28765093 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  28. 1 2 لوديش، هارفي؛ بيرك، أرنولد؛ كايزر، كريس أ؛ كريجر، مونتي؛ بريتشر، أنتوني؛ بلوغ، هيد؛ آمون، أنجليكا؛ سكوت، ماثيو ب (2016). بيولوجيا الخلية الجزيئية ( الطبعة الثامنة). نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 609-610 . ISBN   978-1-4641-8339-3.
  29. 1 2 3 بفانر ن ، جيسلر أ (2001). "تعدد استخدامات آلية استيراد البروتين في الميتوكوندريا" . مراجعات الطبيعة في بيولوجيا الخلية الجزيئية . 2 (5): 339-349 . doi : 10.1038/35073006 . PMID 11331908. S2CID 21011113 – عبر Nature.  
  30. 1 2 باور م، هوفمان س، نيوبيرت و، برونر م (2000). "انتقال البروتين إلى الميتوكوندريا: دور مركبات TIM". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 10 (1): 25-31 . doi : 10.1016/S0962-8924(99)01684-0 . PMID 10603473 – عبر Elsevier Science Direct. {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  31. ↑ نيلسون د، كوكس م (2017). مبادئ الكيمياء الحيوية ( الطبعة السابعة). نيويورك، نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. ISBN  978-1-4641-2611-6.
  32. ↑ شوارتز إي، سيتر تي، غيارد بي، نيوبيرت دبليو (1993). "استهداف السيتوكروم b2 في الحيز بين الغشائين للميتوكوندريا: التعرف المحدد على إشارة الفرز" . مجلة EMBO . 12 (6): 2295-302 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05883.x . PMC 413459. PMID 8508764 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  33. ↑ كورتز م، مارتن هـ، راسوف ج، بفانر ن، رايان م (2017). "التكوين الحيوي لبروتينات Tim في مسار استيراد الناقل الميتوكوندري: آليات استهداف تفاضلية وتداخل مع مسار الاستيراد الرئيسي" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 10 (7): 2461-2474 . doi : 10.1091/mbc.10.7.2461 . PMC 25469. PMID 10397776 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  34. 1 2 Soll J, Schleiff E (2004). "استيراد البروتين إلى البلاستيدات الخضراء" . Nature Reviews Molecular Cell Biology . 5 (3): 198–208 . doi : 10.1038/nrm1333 . PMID 14991000. S2CID 32453554 – عبر Nature.  
  35. ↑ غوتنسون م، فان إي، فريلينغسدورف س، هانر ب، هو ب، هوست ب، كلوسغن ر (2005). "توك، تيك، تات وآخرون: بنية ووظيفة آليات نقل البروتين في البلاستيدات الخضراء". مجلة فسيولوجيا النبات . 163 (3): 333-347 . doi : 10.1016/j.jplph.2005.11.009 . PMID 16386331 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  36. ↑ شارما م، بينويتز ب، كلوسجن ر.ب. (ديسمبر 2018). "هل القاعدة أم الاستثناء؟ كيف نقيّم أهمية استهداف البروتين المزدوج للميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء؟". أبحاث التمثيل الضوئي . 138 (3): 335-343 . Bibcode : 2018PhoRe.138..335S . doi : 10.1007/s11120-018-0543-7 . PMID 29946965. S2CID 49427254 .  
  37. 1 2 3 4 5 6 7 8 ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج (2002). البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة الرابعة). نيويورك، نيويورك: جارلاند ساينس. {{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  38. ↑ موسوعة الكيمياء الحيوية . لينارز، ويليام جيه، لين، إم. دانيال ( الطبعة الثانية). لندن. 8 يناير 2013. ISBN  978-0-12-378631-9. OCLC 828743403 . {{cite book}}: صيانة CS1: موقع الناشر مفقود ( رابط ) صيانة CS1: أخرى ( رابط )
  39. ↑ كيلر، جي.، غولد، إس.، ديلوكا، إم.، سوبراماني، إس. (1987). "يستهدف إنزيم لوسيفيراز اليراع البيروكسيسومات في خلايا الثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 84 (10): 3264-3268 . Bibcode : 1987PNAS...84.3264K . doi : 10.1073/pnas.84.10.3264 . PMC 304849. PMID 3554235 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  40. ↑ ساري، ن. أ.، هاتشينسون، ج. د.، الحجاج، م. ي.، سيديلنيكوفا، س.، بيكر، ب.، هيتيما، إ. هـ. (فبراير 2017). " يعتمد استيراد Pnc1 إلى البيروكسيسومات على تماثل Gpd1" . التقارير العلمية . 7 (1) 42579. Bibcode : 2017NatSR...742579S . doi : 10.1038/srep42579 . PMC 5314374. PMID 28209961 .  
  41. 1 2 بيكر أ، هوغ ت، وارينر س (2016). " استيراد بروتين البيروكسيسوم: رحلة معقدة" . معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 44 (3): 783-789 . doi : 10.1042/BST20160036 . PMC 4900764. PMID 27284042 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  42. ↑ غولد إس، كولينز سي (2002). " استيراد البروتين من البيروكسيسوم: هل هو معقد إلى هذا الحد؟" . مجلة نيتشر ريفيو للبيولوجيا الجزيئية والخلوية . 3 (5): 382-389 . doi : 10.1038/nrm807 . PMID 11988772. S2CID 2522184 .  
  43. ↑ ماكلويد، د. أ.، رين، هـ.، كواهارا، ت.، زولين، أ.، دي باولو، ج.، مكابي، ب. د.، وآخرون . (فبراير 2013). "يتفاعل RAB7L1 مع LRRK2 لتعديل فرز البروتينات داخل الخلايا العصبية وخطر الإصابة بمرض باركنسون" . مجلة Neuron . 77 (3): 425-439 . doi : 10.1016/j.neuron.2012.11.033 . PMC 3646583. PMID 23395371 .